Способ получения натриевой соли 7-[2,2-диметил-4-(4- оксифенил)-5-оксо-1-имидазолинил]-3-[1 (z) -пропенил]-цеф-3- ем-4-карбоновой кислоты

 

Изобретение касается гетероциклических соединений ,в частности, способа получения натриевой соли 7-[2,2-диметил-4-(4-оксифенил)-5-оксо-1-имидазолинил]-3-[1-(Z)-пропенил]-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, которая******** может быть использована как полупродукт в процессе очистки для получения антибиотика ВМЦ-28100, а также как предшественник этого антибиотика, легко гидролизующийся до него в организме. Процесс ведут взаимодействием смеси антибиотика 7-[D-2-амино-2-(4-оксифенил)ацетамидо]-3-[(Z)-1-пропенил]-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты и его (Е)-изомера с натриевым солеобразующим реагентом (2-этилгексаноатом натрия) в присутствии ацетона и метанола при 35-55°С. Полученную смесь натриевых солей имидазолинового производного антибиотика (Д)- и (Е)-изомеров суспендируют в растворителе (метанол и ацетон в соотношении 1:1). В нем растворяется соль (Е)-изомера и фактически не растворяется соль (Д)-изомера, которую выделяют из суспензии. Полученная натриевая соль имидазолидинового производного антибиотика фактически не содержит (Е)-изомера. Кроме того, устойчивость удержания твердого состояния новым веществом при хранении его образцов при 37°С в течение 4 недель составляет 100%, а водный раствор теряет активность на 10% через 2 ч (против 30 мин для раствора самого антибиотика). 1 табл.

Ф

СОЮЗ СОЕ(ЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

ГОСУДАРСТВЕННМ1 НОМИЙ ЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕ1(ИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 4 8< 01< 7 (-0 (72) / /< (1 8 Ii(! 1-! л р/! В<11 . (р д; (?() (53) 5- 7.,

7-!,2 —;! :.!(7Т(! (- «, -0ЕС(1 .!. ((((. ()-5-01 С(7— 1-((??(Щ/(30г((((((!!! )-3- f 1 (Z) -пропенил )-((Е

-имидлэол!(вил 3-3 — (1 — (Z) -пропенил }-це(4-3-ем-4-клрбоново(! кислоты, кото(3EIsf (!е (((" бь!ТE/ IfcfioJIE/эОВан(1 клк полу!(родукT » процесс(очистки для поИзобретение относится к способу получеьн!я нового производного цефалоспоринового лнт;!биотика, конкретно натриевой соли — (2,2-диметил-4-(4-оксифенил)-5-оксо-1-имидазолинил )-3-(1(Z)-проне(Зля 1-цец-3-ем-4-карбоновой кислоты,,представляющей интерес в качестве полуиродук а в процессе (51)4 1 б! 1 7- лу(!L I!1(ÿ лнт!1/э!! тиь л Ii!" I-. 8 !, ii) I тлкЖ(3 К !!((1(1i !<, I iii /! I !: /, О ". i < и 1(i тика, .It гi.i гfisl(iол! уl. и:ii.. .:7 ii/ ãî в Орглнизме. ((р "(c .;:, т !3:.л;1:., дейст»ием г -IC и /Il! гиб!!(»I !<Кл 7-(!1- — —.3/п!но-2-(- — .i:7! i l 1.1),л!". г;!(и f о (- 3/ ((/ ) 1 п(7опе I/i(! 1 " i l i/i,— /- C .1- -.— .. л Об но»ОЙ кис.!От(! ii . Гi i (I, ) !!э о/1<.: !э

НЛТРИЕВЫ."! ((! i(iiii(,1 i ".- "i ii! Р ЛГ<.. iTi i" l (2 -э Tl(JII екслно; i l !! i гр!Й ) в .I 7» у гстВIИ(лц .1 он;1: (!(: T 1!!/1.!.! При 35-5

Полу (енную см(c нлтр.!(<31,(к с(лей 1! !1длзолидиноно!!ого г!роиз»< !(лого антибио-тика (!)) — и (1;) — и!3ом (I,JIJ е; с ILI-:д (ру/зт

l3 растворителе (..н тлн 3л ii лиcò 7!(B

C

ОбраЗцОВ Прп 37 С В тЕЧО !ИЕ (НЕДЕЛЬ составляет 100,, л водный раствор теряет акти»нс/сть нл 1О;:. Чс рез 2 ч (против 30 мин для р;Iе гв (рл c;1:.(îi (ант(1- СЛ биотика)..1 табл. 1/ъе/Й феей

Очистки для ПОлуч< .ния лнтибиОтикл

7-(()-2-амико-2 †(4-оксифенил)-ацетамидо)-3-((Z) — 1-пропенил f-цеф-3-ем-- 1-карбоновой кислоты (антибиотик ВЩ28100) в (2.)-конфигурации, фактически не содержащего своего (В)-изомера, а также в качестве предшественника ан. з 14931 тибиот ка ВМЦ-28100, легко гидролизуюшегосп до него в организме, Цель изобретения — получение нового производного антибиотика ВМЦ-28100

1 5 позволяющего повышать степень очистки при выделении антибиотика ВМЦ—

28100, а также пригодного в качестве пролекарства для дозированных фармацевтических составов повышенной ста- Ið бильност и.

Пример 1. Производные имидазолидинона из ацетона °

Твердый состав, состоящ с из 83% кристаллического моногидра- а антибио- 15 тика В11Ц-28100 и 17% его (Е) — изомера, (антибиотик ВМЦ-28167) весом 102 г перемешивают с 2 л «нотона и полученную пастообразную смссь затем нагревают при перемешивании до 40 С. При непрерывном перемешивании вводят

83,1 г (0,5 М) 2-этилгексаноата натрия в виде порошка с прибавлением

1,2 л метанола. В течение 5 мин нео прерывного перемешивания при 40 С 25 получают прозрачный раствор. Через

15 мин натриевую соль ацетонимидаэолидинового производного указанного антибиотика, а именно 7-(2,3-диметил-4-(4-оксифенил)-5-оксо-1-имидазо- 30 линил 1-3-Г1(Z)-пропенил)цеф-3-ем-4-карбоксилат натрия подвергают кристаллизации, Спустя 1 ч укаэанная смесь загустевает и для облегчения смешивания в нее прибавляют 1 л сме35 си из метанола и ацетона в соотношении 1:1 об/об. После перемешивания еще в течение 1 ч при 40 С смесь о охлаждают до 15-20 С при перемешивании, а нерастворимый продукт затем 4п извлекают фильтрацией в вакуумфильтрах, Влажный осадок на фильтрах суспендируют в смеси, состоящей из

2 л ацетона и 0,5 л метанола, затем о перемешивают в течение 1 ч при 20 С. 45

Полученный продукт собирают путем фильтрации, промывают на фильтре смесью из 0,2 л метанола и ацетона в соотношении 2:8 об/об, а затем ацетоном, помещают в вакуумный эксикатор и вы сушивают.

Вторую порцию получают путем концентрации, ресуспендируют в 1 л смеси из метанола и ацетона в соотношении 1:5 об/об, затем собирают и высушивают с выходом еще 22,1 r продукта, который аналогичен по качеству первому сбору, Общий выход продукта составпяет 86,1 г (93%).

Структурная формула продукта

С 3

СН3

N H kl S H

Н1

N

СО2Ха

С, HggN O SNa . Н О, мол.масса

451,49) .

Продукт получают в виде кристаллогидрата.

Элементный анализ:

Вычислено,%: С 55,85; II 4,91, N 9,31; S 7,10; КГ(Н О) †; зольность 5,09.

Найдено, %: С 55,50, Н 5,00;

N 8,89; S 6,83; КГ(Н О) 4,58; зольность (как Иа) 4,77.

УФ спектр,Л„„ „ = 222 нм (E

14423).

Данные ЯМР:химическое смещение (относительно триметилсилилпропана сульфокислоты 0 ч, на млн. в В О с водным э.иминированием): 7,35 дублет

2Н S (ароматический) Н1, 6,95 дублет

2Н S (ароматический) Н <; 6,0 дублет

1Н (виниловый) Н; 5, 75 мультиплет

1Н (виниловый) Н ; 5, 25 синглет

12 (сиглета) ) Н, Н, Н; 4, 78 синглет

ЗН S 3,47 двойно" 2H S CH

1,65 дублет 3Н S СН ; 1,50 синглет

6Н S 2(СН ), 3

Пример 2. Гидролиэ имидазолидинонового производного в антибиотик, 30 г имидазолидинонового производного, полученного в примере 1, прибавляют в виде сухого порошка к

175 мл воды, которая предварительно нагрета до 40 С, и помещают в реак-, о ционный сосуд, оснащенный мешалкой, термометром, капельной воронкой и рН-электродом. рН реакционной смеси повышается по мере растворения ацетонпроизводного и удерживается в интервале 5,8-6,0 посредством прибавления по каплям 1 н. соляной кислоты, Через

15 мин добавляют вторую порцию 30 г имидазолидинонового производного,поддерживая рН в интервале 5,8-6,0, Аналогичным образом примерно через

15 мин после введения второй порции добавляют последнюю порцию 26 r имидазолидинонового производного, рН измеряют в течение 4,5 ч, при этом

17 мин ацетонид

ВМУ-28167 19 мин

ВМУ-28167 19 мин 5О

Пример 3 ° Превращение натриевой соли имидазолидинонового производного антибиотика с использованием бисульфита натрия.

125 мг продукта, полученного в примере 1, растворяют в 1 мл воды при 45-50 С. По мере перемешивания указанного раствора в течение

20 мин прибавляют 62,5 мг (примерSS

5 1493 поддерживают значение рН в интервале

5,8-6,0 путем прибавления 1 н.соляной кислоты в течение укаэанного периода ° Затем смесь охлаждают примеро 5 но до 0 С и устанавливают значение рН 4,1 при прибавлении 1 н, соляной кислоты. Через 20 мин продукт собирают путем фильтрации, осадок на фильтре промывают 100 мл ледяной воды и высушивают в вакууме, Выход продукта

62,4 г (83,6 ).

Анализ с помощью ПМР показывает, что полученный продукт содержит

1,5 мас. (E)-изомера, а при использо-!5 вании высокоэффективной жидкостной хроматографии HPL С продукт состоит из 94,9 мас. требуемого (Z)-изомера антибиотика и 1,78 мас.% (Е)-изомера.

Для высОкОэффективнОЙ жидкостнОЙ 20 хроматографии сырьевого материала в примере 1 и продукта в примере 2 при соотношении компонентов (Z) и (E), (антибиотик ВМУ-28100) (Е)-изомер 28167 пригодна следующая система. 25

Рабочие условия: хроматографическая колонка: Lichrosorb С-18, категория Ф 218604.

Подвижная фаза: накачка А—

97,5 ч. 0,1 MNHgHgF04, рН 4,4; 2,5 ч. ацетонитрила, накачка В-ацетонитрил.

Градиент: от 100% А до соотношения 75 А/25 . В в течение 25 мин, равновесное состояние в колонне в течение 10 мин.

Раз бавитель — 25 -ная смесь из ацетонитрила и воды.

Объем нагнетания 10 р 1, Расход (скорость подачи) 1,0 мл/мин.

Детектор — УФ при 230 нм.

Образец — состав антибиотика

ВМУ-28100 при 2 мг/мл.

Время удерживания:

BMY-28100 11 мин

ВМУ-28167 13 мин ацетонид

ВМУ-28100!

О 6 но 2,5 моль-экв) бисульфита натрия

На этой сгадии целесообразно добавить, если имеются, затравочные кристаллы, однако это не обязательно, Смесь охлаждают до комнатной температуры, продолжают перемешивание еще в течение получаса, а затем продукт собирают, Выход продукта составляет примерно 60 моногилрата антибиотика ВМУ-28100, содержащего 1,8 его (Е)-изомера.

Пригодность 7-(2,2-диметил-4-(4-оксифенил)-5-оксо-1-имидазолинил)-3-((Z) 1-пропенил 1-цеф-3-ем-4-карбоксилата натрия в виде готового лекарственого раствора для парентерального введения была продемонстрирована путем приготовления водного раствора, содержащего его в количестве 250 мг/мл и определения концентра- ции антибиотика в растворе при комнатной температуре в период его хранения в течение нескольких часов.

Раствор с рН 7,2 как обнаружено, теряет свою активность на 10 примерно через 2 ч. Указанное показывает гораздо высокую стабильность относИтельно стабильности, продемонстрированной натриевой солью самого антибиотика, которая имеет рН 8,2 и теряет свою активность на 10 через

30 мин, В то время как потеря активности на 10% считается допустимой, необходим так называемый срок годности не менее. 2 ч для раствора антибиотика, приготовленного на месте, Устойчивость твердого состояния указанного вещества показана при хранении его образцов при различных температурах в течение различных периодов времени и измерении чистоты образца в различных интервалах.

Полученные результаты сведены в таблицу, Таким образом, новое имидаэолидиноновое производное антибиотика ВМЦ-, 28.100 позволяет выделять его в более чистом виде, а также обладает повышенной стабильностью как в твердом состоянии, так и в водном растворе для парентерального введения.

Ф о р м.у л а и з о б р е т е н и я

Способ получения натриевой соли

7-(2,2-диметил-4-(4-оксифенил)-5-ок1493110 со-1-имидазолинил )-3- (1 (7.) -пропенил J-

СИЗ И3

N Х

N " CH=CH

СО,Ра

НО

Время, Температура, недели С

Удержание, 7

4

1

1 день

102

98 6

94,0

37

56

100

Составитель Н.Капитанова

Техред А.Кравчук Корректор Л,Патай

Редактор М,планар

Заказ 3899/59

Тираж 352

Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r. Ужгород, ул. Гагарина, 101 отличающийся тем, что смесь антибиотика 7-1 (О-2-амина-2†(4-оксифенил)ацетамидо7-3-5(Z)-1-пропенил -цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты с его (Е)-изомером подвергают взаимодействию с натриевым со-леобраэующим реагентом, таким как

2;этилгексаноат натрия, в присутствии ацетона и метанола при 35-55 С, полученную в результате смесь натриевой соли имидазолидинонового производного антибиотика формулы и натриевой соли имидазолидинонового производного (E)-изомера суспендируют в растворителе, в котором растворяется натриевая соль имидазолидинонового производного (Е)-изомера и фактически не растворяется натриевая соль имидазолидино нового производного антибиотика при5 веденной формулы, таком как смесь метанол:ацетон }< отношении 1:1,получая тем самым суспенэию натриевой соли имидазолидинонового производного антибиотика формулы в растворе натриевой соли имидаэолидинонового производного (Е)-иэомера, и выделяют из суспенэин нерастворимую натриевую соль имидаэолидинонового производного антибиотика формулы по существу не содержащую (Е)-изомер,