Способ получения гетацефалексина или его солей

 

Союз Советскик

Социалистических

Республик :: : Т Б

< ф Ф ;; )(" ц1- ) ) ц (6!) Дополнительный к патенту

2 (Я) Л, Кл.

С 07 D 501/60

С 07 D 501/10//

А 61 К 31/545 (22) Заявлено 161073 (21) 1783307/

/1963857/23-04 (23) ПРиоРитЕт 100572 (32) 11 05. 71

Государственный комитет

СССР ио делам изобретений и открытий (3)) 143683 (33) CtttA (53) УДК547. 816.. 07 (088. 8) . ОпубЛИКОВаНО 050579. БЮЛЛЕтЕНь № 17

Дата опубликования описания 050579 (72) Авторы изобретения

Иностранцы джозеф Рубинфельд (Сщ ), Раймонд ЮЖел Лемикс (Канада) и Ринтье Раап (Нидерланды) Иностранная фирма Бристоль Майерс Компани (CtdA) (73) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЕТАЦЕФАЛЕКСИНА

ИЛИ ЕГО СОЛЕЙ

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения гет- ацефалексина или его солей, обладающих биологической активностью.

8 патентной и технической литературе описаны различные способы полу5 чения производных цефалоспорановой кислоты, в том числе перегруппировкой сульфоксида пенициллина при нагревании (1) .

Наиболее .близким по технической сущности к изобретению является спо соб получения гетацефалексина, заключающийся в окислении пенициллина до сульфоксида, защите карбоксильной

15 группы, перегруппировке полученного сульфоксида в присутствии кислого катализатора, галогенировании образовавше ося соединения до .иминогалогенида, алкоголиэе иминогалогенида, гидролиэе полученного эфира, N-ацилировании полученного соединения с последующим снятием защитной группы j2J.

Недостатком этого способа является необходимость защиты карбоксильной группы перед перегруппировкой для предотвращения декарбоксилирования.

Целью изобретения является устранение этого недостатка и упрощение процесса.

Указанная цель достигается тем, что сульфоксид пенициллина подверга-, ют перегруппировке в виде свободной кислоты в присутствии слабоосновного растворителя и катализатора, представляющего собой сильную кислоту или ее смесь с азотистым основанием, имеющим рКв не менее 4, защиту карбоксильной группы проводят взаимодействием силильного соединения с полученным производным цефалоспорановой кислоты, N-ацилирование проводят взаимодействием силильного производного с солянокислым фенилглицилхлоридом в инертном органическом растворителе в присутствии избытка ацетона.

Предпочтительно в качестве катаЛизатора перегруппировки .используют катализатор, который включает комплекс, образованный из фосфорной кислоты или Р20 и азотистого основа5 ния, например пиридина или хинолина.

Обычно сульфоксид пенициллина нагревают в среде диоксана, тетрагидрофурана (ТГФ), метилэтилкетона, н-бутилацетата, диэтилкарбоиата или диэтиленгликольдиметилового эфира в интервале температур от 50оC до температуры кипения растворителя, ггри

6620 мольном соотношении между катализатором и сульфоксидом пенициллина

0,025-0,5.

В качестве силильного соединения при силилировании 7-аминодезацетоксицефалоспорансвой кислоты (7-АДЦК) исйользуют предпочтительно диметил- 5 дихлорсилан, триметилхлорсилан или гексаметилсилазан, а ацилирование йолученнсго силильного производного

7-АДЦК проводят в безводном метиленхлориде в присутствии третичного 10 амина, защитную силильную группу предпочтительно снимают метанолом или смесью воды и метанола, целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли. 15

If p и м е р 1. Пиридин (7,9 r, 0,10 моль) добавляют порциями при перемешивании в охлажденный льдом раствор 853-ной ортофосфорной кислоты (23,0 г, 0,20 моль) в 100 мл ТГФ.,О

Белый твердый осадок отфильтровывают, промывают ТГФ и эфиром, сушат в вакууме над Р О 5 и получают пиридин-ди (фосфорнокислый) комплекс (ПДФК) (25,4 г 92%/;

Смесь сульфоксида пенициллина ,(18,3 г, 0,050 моль), ПДФК (1,38 г, д,005 моль) и безводного диоксана (300 мл) нагревают 8 ч с обратным холодильником. Растворитель удаляют в вакууме и остаток обрабатывают сме- .сью этилацетата (200 мл) и воды (50 мл) . Этилацетатный слой экстрагируют 1 н.раствором бикарбоната натрия (60 мл). Экстракт охлаждают и подкисляют разбавленной соляной 35 кислотой, осадок экстрагируют этилацетатом (125 мл),сушат экстракт над сульфатом- магния,упаривают досуха и получают желтую твердую пену (14,0 г) .

К холодному раствору пены в метаноле 40

25 мл) добавляют дибензиламин

7,9 r 0,040 моль), охлаждают 12 ч при -15 С, собирают тв-ердое вещество, о прсй ывают холодными метанолом и эфи- . ром и получают белое мелкокристаллическое вещество (7,5 г, 28%), т.пл, 135-136 С (разл.) .

Дибензиламинную соль слегка встряхивают с этилацетатом (75 мл) и 1 н, .соляной кислотой (30 мл), солянокислый дибензиламин отфильтровывают и сушат (2,5 r, 78Ъ). Этилацетатный спой сушат над сульфатом магния, упаривают до 20 мп. Белый твердый про" дукт, который быстро закристаллизо вывается, после охлаждения отфильтро-55 вывают. Получают 7-(феноксиацетами до)-дезацетоксицефалосйорановую кислоту (4,1 г, 24Ъ), т.пл. 173-175 С (разл. ) .

If р и м е р 2. Смесь. сульфоксида 60 пенициллина (18,3 г, 0,05 моль)" и-Р О (2,84 г, 0,02 моль) перемешивают с диоксаном (300 мл) и нагревают и на масляной бане с обратным холодильником в течение 8 ч, фильтруют про)3 4 мывают осадок диоксаном, объединенные фильтраты унаривают, остаток экстрагируют этилацетатом (100 мл) и промывают водой (2 х 50 мл}. После . сушки над сульфатом магния раствори- тель удаляют и получают 15,3 r желтовато-коричневой пены. Пену (14,8 г) растворяют в метаною е (35 мл) и добавляют дибензиЛамин (7,9 г, 0,04 моль). После охлаждения в течение ночи- при -10 С осадок отдеа ляют, промываот небольшим количеством охлажденного метанола и сушат. Получают дибензиламинную соль " (ôåíoÊсиацетамидо)-дезацетоксицефалоспорановой кислоты (5,8 r 22%), т.пл.

135-1 36 С (разл,) .

H p и м е р 3. Смесь сульфоксида пенициллина (18,3 г, 0,05 моль), ПДФК (1, 38 г, О, 005 моль) и бис-(2-метоксиэтилового эфира) (диглим5

300 мл) перемешивают при 110-115 С в течение 2 ч. Реакционную смесь обрабатывают, как в примере 2,и получают дибензиламинную соль (4,75 г, 17%), т.пл. 130-134 (разл.), из которой выделяют 7-(феноксиацетамидо)-дезацетоксицефалоспорановую кислоту (1,75 r, 10Ъ), т.пл. 168-170 С (разл.).

Пример 4. Смесь сульфоксида пенициллина (18,3 r, 0,050 моль), хинолина (0,65 r, 0,0050 моль), 85Ъ-ной ортофосфорной кислоты (0,98 г, 0,0085 моль) и диоксана (300 мл) кипятят с обратным холодильником в . течение 8 ч. Реакционную смесь обрабатывают, как в примере 2, и получают дибензиламинную соль (6,3 г, 233), т.пл. 135-136 С (разл.), из которой выделяют 7-(феноксиацетамидо)-дез-. ацетоксицефалоспорановую кислоту (3,5 г, 20%), т.пл. 174-175 С (разл,).

ПРимеР 5. Р О (123 О г, 0,866 моль) вводят в сухой диоксан (5 л), приливают деионизированную воду (47,0 мл, 2,6 моль) и пиридин (27,4 мл), перемешивают и нагревают с обратным холодильником, добавляя непрерывно с постоянной скоростью раствор моногидрата сульфоксида пенициллина (1000 r, 2,6 моль) в диоксане (10 л в течение 8 ч. Охлаждают до 30-50 С, фильтруют и промывают диоксаном. Фильтрат и промывки объединяют, упаривают под вакуумом для удаления большей части диоксана. К оставшемуся маслу добавляют метилЕнхлорид (10 л), перемешквают, приливают деионизированную воду (15 л) и перемешивают. Подкисляют до РН l,á соляной кислотой, водную фазу удаляют, органическую фазу перемешивают с деионизированной водой (15 л), до,бавляют бикарбонат натрия (460 г, 5,5 моль), подщелачивают до РН 8,38 4 10%-ным едким натром и перемешиI о вают 15-20 мин при 20 С. Метиленхлоридную фазу удаляют, к водной фазе

662013

10 !

20

30 добавляют метиленхлорид и 6 н,соляную кислоту до рН 1,8, перемешивают

15 мин, метиленхлоридную фазу отделяют и сохраняют. Вторую экстракцию водной фазы, осуществляют с помощью метиленхлорида (5 л). Объединенные обезвоженные метиленхлоридные Фазы

J сушат, отпаривают метиленхлорид с помощью вакуумной перегонки в стакан. Получают соединение (400 г), которое по данным ИК- и ЯИР-спектроскопии и иодометрии представляет собой чистую 7-(феноксиацетамидо)-дезацетоксицефалоспорановую кислоту.

Пример б. Раствор триметилхлорсилана (7,65 г, 6,0 ммоль) в ме тиленхлориде (5 мл) при комнатной температуре прикапывают за 3,5 мин при перемешивании к смеси 7-(феноксиацетамидо)-дезацетоксицефалоСпорановой кислоты (1,74 г, 5,0 ммоль), или 7-амино-3-метилцеф-3-ем-4-карбонорой кислоты, триэтиламина (0,50 г

5,0 ммоль), N,N-диметиланилина (1,2 г, 10,0 ммоль) и метиленхлорида (30 мл), перемешивают 30 мин, охлаждают до -55 C, добавляют пятихлористый фосфор -(1,15 г 5,5 ммоль) и пе- 25 ремешивают 2 ч при -10 С. Охлаждают до -60 С, эа 3 мин добавляют метанол (15 мл) и диметиланилин (0,3 г), наблюдая повышение температуры до о

-50 С. Перемешивают 2 ч при -40+4 С и выливают в охлажденную льдом смесь воды -(25 мл) и метанола (12 мл) при ,перемешивании. рН смеси доводят до

3,5 (у исходной рН 1) с помощью карбоната аммония, охлаждают, осадок 35 отфильтровывают, промывают (2 х 15 мл) ледяной водой, метанолом и эфиром, сушат в вакууме над Р О и получают белые кристаллы 7-АДЦК (0,83 г, 73Ъ), или 3-метилцеф-3-ем-4-карбоновой ,40 кислоты.

Пример 7. Триметилхлорсилан (2, 4 г, 0,022 моль) в сухом метийенхлориде (5 мл) добавляют при перемешивании к охлажденной льдом смеси

7-АДЦК (2,14 г, 0,01 моль), и три 45 этиламина (2,22 r, 0,022 моль) в сухом метиленхлориде (25 мл), поддерживая температуру ниже 10 С, перемео шивают 2 ч при 5-10 С, упаривают в вакууме, добавляют к остатку н-гексан 50 (30 мл), перемешивают и фильтруют.

Фильтрат упаривают в вакууме, и получают затвердевающее масло (3,1 r, 88Ъ). После;перекристаллизации ди-

-(триметилсилил)-7-АДЦК из гексана т.пл. 64-80 С.

Пример 8. К 7-КЦЦК . (0,1 моль) в безводном метиленхлориде (300 мл) при 0-10оC добавляют три-. этиламин (28,0 мл, 0,204 моль),,ци- 60 метиланилин (15,0 мл, 0,118 моль), затем триметилхлорсилан (25,4 мл, 0,02 моль), поддерживая температуру

5-10 С. На ревают 30 мин с обратнйм холодильником при 43 С или перемео шивают 24 ч при 5-10"C. Смесь охлаждают до 0-5оС, добавляют солянокислый фенилглицинхлорид (0,1 моль) при перемешивании и перемешивают

1,5-2 ч при 0-5 С.

К безводной ацилированной смеси добавляют триэтиламин (30 мл), затем о ацетон (75 мл), охлажденный до 0-5 С, и воду (300 мл) при 0-5 С. Перемешивают 15 мин и доводят рН до 7,7-8,5 с помощью 1 н.соляной кислоты или триэтиламина, фильтруют, осадок на фильтре промывают холодной водой (75 мл) и метиленхлоридом (75 мл), промывки добавляют к фильтрату, отделяют водную фазу, приливают метиленхлорид (150 мл), перемешивают 5 мин, отделяют водную Фазу, добавляют ацетон (300 мл), доводят рН до 8,58 9 с помощью 10Ъ-ного едкого натра, I о охлаждают 16-20 ч при 0-5 С и .отделяют кристаллы 7-(2„2-диметил-5-оксо-4-фенил-1-имидазолидинил)-3-метилцеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, т. пл. натриевой соли 205о С (разл. ) .

Вычислено,Ъ: С 53,39, Н 5,19;

N 9,83.

С49 Н2О И904SNa Н20 °

Найдено,Ъ| С 53,63; Н 5,00;

N 9,76; Н О 4,30.

Формула изобретения

1. Способ получения гетацефалексина формулы

II гь-ис -

СН 5 СК3 или его солей путем окисления пенициллина до сульфоксида, перегруппировки полученного сульфоксида при нагревании в растворителе в присутствии кислого катализатора, последующей защиты карбоксильной группы в порченном соединении, галогенирования последнего до иминогалогенида, алкоголиза иминогалогеейида, гидро- лиза образовавшегося эфира, N-ацилирования полученного соединения и снятия защитной группы, о т л и ч а ю шийся тем, что, с целью упрощения процесса, перегруппИровке подвергают сульфоксид пенициллина в виде свободной кислоты в присутствиИ слабоосновного растворителя и катализатора, представляющего собой сильную кислоту или ее смесь с азотистым основанием, имеющим рКв не менее 4, карбоксильную группу защищают с помощью силильного соединения, ацилирование проводят путем взаимодействия силильного производного с солянокйс лым фенилглицилхлоридом в инертном органическом растворителе в присут ствии избытка ацетона.

6620 13

Сост ав ит ель A . .Анисимов

Редактор T.Ìàðãàíîâà Техред 3, Чужик Корректор Л. Власенко

Заказ 2786/71 Тираж 512 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Иосква, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 филиал ППП Патент, r.Óæãîðoä, ул.Проектная,4

2. Способ по п.1, о т л и ч а ю шийся тем, что катализатор перегруппировки включает комплекс, образованный из фосфорной кислоты или

Р О и азотистого основания, например пиридина или хинолина.

3. Способ по пп. 1 и 2, о т л и ч а ю щ и и с,я тем, что сульфоксид пенициллийа нагревают в среде диоксана, тетрагидрофурана, метилэтилке- .. тона, н-бутилацетата, диэтилкарбоната или диэтиленгликольдиметилового эфира, в интервале температур от

50 С до температуры кипения растворителя при мольном соотношении между катализатором и сульфоксидом 15 пенициллина, равном 0,025-0,5.

4. Способ по пп. 1-3, о т л и ч а ю шийсятем, что в качестве силильного соединения используют диметилдихлорсилан, триметилхлорсилан или гексаметилсилазан.

5. Способ по пп. 1-4, о т л и ч а ю шийся тем, что ацилирование проводят в безводном метиленхЛориде в присутствии третичного амина и защитные силильные групйы снимают метанолом или смесью воды и метанола.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент ФРГ Р 2011735, кл. С 07 D 24.09.70.

2, Chemistry of cephaIosporin

Ап11Ь|otics, j.Org.Chem., 36, Р 9, 1971.