Способ получения цефемовых соединений или их приемлемых с физиологической или фармацевтической точки зрения солей
ИЗОБРЕТЕНИЕ ОТНОСИТСЯ К ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИМ СОЕДИНЕНИЯМ, ,В ЧАСТНОСТИ, К ПОЛУЧЕНИЮ ЦЕФЕМОВЫХ СОЕДИНЕНИЙ ФОРМУЛЫ R<SB POS="POST">2</SB>-C(N)OR<SB POS="POST">1</SB>-C(O)-NHM , где M-группа формулы @ , в которой R<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">1-4</SB>-алкил, аллил, C<SB POS="POST">1-4</SB>-алкокси-C<SB POS="POST">1-4</SB>-алкил, фтор-C<SB POS="POST">1-4</SB> алкил или карбокси -C<SB POS="POST">1-4</SB>-алкил, R<SB POS="POST">2</SB>-2-аминотиазол-4-ил, 2-амино-5-хлор-тиазол-4-ин или 5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил, R<SB POS="POST">3</SB>-водород, C<SB POS="POST">1-4</SB>-алкил или гидроксил, R<SB POS="POST">3</SB>-водород, C<SB POS="POST">1-4</SB>-алкил, карбоксил в 7-положении или ди-C<SB POS="POST">1-4</SB>-алкил в 6-и 8 положениях, или их приемлемых с физиологической или фармацевтической точки зрения солей, которые обладают антибактериальным действием. Цель изобретения - разработка способа получения новых соединений , обладающих улучшенным действием. Синтез ведут из соединения формулы NH<SB POS="POST">2</SB>-M,M- указано выше, в которой R<SB POS="POST">3</SB> и R<SB POS="POST">4</SB> имеют указанные выше значения при условии, что карбоксильная группа радикала R<SB POS="POST">4</SB> может быть замещена или его соли с карбоновой кислотой формулы R<SB POS="POST">2</SB>-C(N)OR<SB POS="POST">1</SB>-COOH, в которой R<SB POS="POST">1</SB> и R<SB POS="POST">2</SB> имеют указанные выше значения при условии, что амино или карбоксильная группа может быть замещена, или с химически активным производным, таким, как галоидангидрит в его карбоксильной группе, и, если это необходимо, удаляют защищающие группы с тем, чтобы получить целевой продукт либо в свободной форме, либо в форме приемлемой с фармацевтической или физиологической точки зрения соли. 1 табл.
СОЮЗ СОВЕТСНИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ
РЕСПУБЛИК
6ИЬП321;й
ЫЫИ: !Lяп., а .1у
Б1ЬЛИО:!;..., ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
И ПАТЕНТ У
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ
ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ
ПРИ ГКНТ СССР (21) 4027576/23-04 (62) 391/401/04 (22) 04 ° 06.86 (23) 06.06.85 (31) РСТ/JP 84/00295 (3?) 07.06.84 (33) Л (46) 23.05,89. Бюл. 1п 19 (71) Такеда Кемикал Индастриз
Лтд (JP) (72) Акио Мияке, Масахиро Кондо и Масахико Фудзино (1Р) (53) 547.789.61.07 (088.8) . . (56) Катрицкий А.,Лаговская Дж. Химия гетероциклических соединений. — М.:
Инглит., 1963, с. 220. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЦЕФЕМОВЬ!Х СОЕДИНЕНИЙ ИЛИ ИХ ПРИЕМЛЕМЫХ С ФИЗИОЛОГИЧЕСКОЙ ИЛИ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ ТОЧКИ
ЗРЕНИЯ СОЛЕЙ (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению цефемовых соединений формулы К -С(М)ОК -C(О)-NHN, где Y.— группа формулы
S R3 R
1, ° .О "Y ът Г Сн 1 )
СОО ® в которой R4 — С i -алкил, аллил, С4-4 -алкокси-С4. 4 -алкил, фтор-С4-4—,SU„„1482532 A 5 (59 4 С 07 D 501/46//А 61 К 31/545
-алкил или карбокси-С 4 -алкил, КП—
2-аминотиазол-4-ил, 2-амино-5-хлортиаэол-4-ин или 5-амино-1,2,4-тиадиаэол-3-ил, Rg — водород, Ci 4 -алкил или гидроксил, R — водород, С4 4 -алкил, карбоксил в 7 положении или ди-С -алкил в 6 и 8 положениях, или их прнемлемьж с физиологической или фармацевтической точки зрения солей, которые обладают антибактери-. альным действием. Цель — разработка способа получения новых соединений, обладающих улучшенным действием. Синтез ведут из соединения формулы:
ИНп-M, M — указано выше, в которой
R> и R4 имеет укаэанные вьппе значения при условии, что карбоксильная группа радикала К4 может быть замещена или его соли с карбоновой кислотой формулы R -C(N)ORi СООН, в которой Rg и Е имеют указанные вьппе значения при условии, что амино или карбоксильная группа может быть защищена, или с химически активным производным, таким, как галоидангидрид в его карбоксильной группе, и, если это необходимо, удаляют защищающие группы с тем, чтобы получить целевой продукт либо в свободной форме, либо в форме, приемлемой с фармацевтической или фи- Ю зиологической точки зренйя соли.
1 табл.
1482532
Изобретение относится к способу получения новых цефемовых соединений общей формулы
Rç
СНг — М вЂ” Я
Q+) . °
СОО (Т)
В KQTopoA R 4 С»- 4 алкилу аллилф
С, д -алкокси-Сд 4 -алкил, фтор-С 4 -алкил. или карбокси — С,.4 -алкил; 15
Ry — 2-ами н отиаэ ол-4-ил, 2-амина-5-хлортиаэ ол-4-ил или 5-амино— 1,2,4-тиадиазол-З-ил, водород, С,.„ -aJIKHJI или гидроксил, R4 — водород, С „. „-алкил, карбоксил в 7 положении или ди-С -g -алкил в 6 и 8 положениях, 25 или их приемлемых с физиологической или фармацевтической точки зрения солей, обладающим антибактериальным действием, которые могут быть использованы для профилактики и терапии 30 различных заболеваний людей и животных, вызванных патогенными бактериями, например инфекций дыхательного тракта или мочеполовых путей.
Целью изобретения является создание способа получения соединений, обладающих улучшенным антибактериальным действием.
Элюирование в хроматографии на ко- 40 лонке в примерах 1-17 проводят под наблюдением с помощью тонкослойной хроматографии., где используют в качестве пластинок тонкослойной хроматографии пластинки BOFq 4, в качестве проявительного раствора— растворитель для элюирования в хроматографии на колонке, а в качестве детектирующих средств — УФ-детектор.
В качестве силикагеля для KQJIQHKH Hc 50 пользуют "Кизельголь 60" (230-400 меш. по шкале СИ), который представляет собой продукт фирмы Фармация кемикалз". Смола ХАД-2 представляет собой продукт фирмы КоЬтп С, HaasCo.
Спектр ЯИР определяют с помощью спектрометра 100А (100 мГц), ЕУ390 (90 мГц)р ЕМЗ60 (60 мГц) или Tg (60 мГц) -типа, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего или внешнего стандарта.
Пример 1. 7В-(2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2-(Z)-метоксииминоацетамидо -3-(пираэоло- 1,5-a)-пиридиний-3-илметил)-3-цефем-4-карбоксилат
S Д. саин
ОСБИ
S г м спмвЂ
СМЕ
7 -Форм амидо-3- (3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновую кислоту (2,0 r), пираэоло- 1,5-aJ-пиридин (1,64 r) и йодид калия (1,64 г) добавляют к 36 мл 501-ного водного ацетонитрила, смесь перемешивают при 60-70 С 2 ч. После охлаждения смесь подвергают хроматографированию на колонке с силикагелем с применением ацетона и водного ацетона для вымывания иэ адсорбента. Фракции, содержащие целевое соединение, объединяют и концентрируют при пониженном давлении. Остаточный водный раствор хроматографируют на колонке с ИС1 гелем СНР20Р (150-300 меш., Mitsubishi Chemical Inrlustries, Т,И, Japan) применяя водный этанол в качестве элюента. Фракции, содержащие целевое соединение, объединяют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток лиофилиэуют, что дает 150 мг 7 -формамидо-3(пиразоло- (1,5-а 1-пиридиний-3-ил)метил-3-цефем-4-карбоксилата.
Найдено, %: С 39,50, Н 5,46;
N 11,61.
Сдф Н44 N404S 7Hg0
Вычислено, Ж: С 39,64; Н 5,83;
N 11,56.
ИК-спектр „„ (КВг),см", 1760,1670, 1600, 1500.
ЯИР-спектр (с1у-диметилсульфоксид — ЛАСО) 8, ч. на млн.: 3,39 (2 Н 1/2, АВ кв. ° 1/2, Т. = 18 Гц);
5,01 (1Н, I = 4,5 Гц); 5,44 — 5,99 (ЗН); 659 (1Н, I= 2Гц); 6 74—
6, 98 (1 Н); 7, 08-7, 40 (1Н); 7, 56-7, 76 (1Н), 7,97 (1Н, т = 2 Гц), 8,Я0-8,22 (2Н), 8,64 (1Н, I = 7 Гц), 8,86 (1Н, .т = 8 Гц}.
В 10 мл метанола суспендируют
1,0 r 7 -формамидо-3-(пираэоло— j1 5-а -пиридиний-3-илметил-31482532 я . 3
55
CH gCHp
-цефем-4-)карбоксилата, суспензию охлаждают ниже 5 С. К суспензии добавляют каплями 1,0 мл концентрированной хлористоводородной кислоты, смесь перемешивают при той же температуре 10 мин ипри комнатной температуре 3 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и к составу добавляют 10 мл воды. Полученный раствор подвергают хроматографированию на колонке MCIGEL СНР20Р (150-300 меш., Mitsubishi Chemical
Industries, Ltd). Фракции отмывают из адсорбента водным этанолом и концентрируют при пониженном давлении.
Остаток лиофилизуют, что дает 0,25 г
7-амино-3-(пираэоло-f1 5-а)-пиридиний-3-илметил)3-цейем-4-карбоксилата в виде порошка.
Найдено, У.: С 45,?3; Н 4,21;
N 13,17.
C)g EE Вычислено, X: С 44,72, H 4,75;; N 13,91. ИК-спектр „, „,(КВг), см : 1779 (БЬ), 1760, 1630 (Sh), 1610, 1505 ° ЯИР-спектр (окись дейтерия) о, ч. на млн.: 3,13 и 3,51 (2Н, АВ кв., I = 17 Гц); 5,02 (1H, Л = 4,5 Гц); 5,19 (1Н, J = 4,5 Гц), 5,67 (2Н), 7,21 (1Н, J = 3 Гц); 7,52-8,30 (ЗН), 8,49 (1Н, J = 3 Гц); 9 17 (1Н, J = 7 Гц) . 2-(2-Хлорацетомидотиазол-4-ил)-2-(Z)-метоксииминоацетамидоуксусную кислоту (1,90 r) суспендируют в 20 мл дихлорметана. К полученной суспенэии добавляют при охлаждении льдом 1,8 г пятихлористого фосфора, смесь перемешивают при охлаждении с льдом 15 мин. Затем к реакционной смеси добавляют 40 мл гексана, осадок собирают фильтрованием и промывают дихлорметаном: гексаном = 1:3, что дает 2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2-(ь)-метоксииминоацетил хлорид. 7Р-Амико-3-пиразоло-(1,5-а1-пиридиний-3-илметил-3-цефен-4-карбоксилат гидрохлорид (2,5 г) растворяют при охлаждении льдом в смеси 20 мл воды и 20 мл тетрагидрофурана. К смеси добавляют бикарбонат натрия (3,6 r) и полученную смесь перемешивают 1 мин. К этой смеси добавляют все количество 2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2-(Z)-метоксиминоацетил хлорида, приготовленного, как указано, смесь перемешивают усиленно 20 мин при охлаждении льдом, К реакционной смеси добавляют 20 мл этилацетата, 1,6 тиокарбамида и смесь 5 перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Затем водный слой отделяют. доводят до рН 32 н, хлористоводородной кислотой и хроматографируют на колонке XAD-2 с применением 20Х-ного 10 водного этанола для вымывания из адсорбента. Фракции, содержащие целое соединение, собирают и концентрируют при пониженном давлении, затем лиофилизуют, что дает 0,67 мг указанного 15 соединения. Выход 17,51. Найдено, 7: С 41,23; Н 4,25; N 16,38. Cq< Н N Og S q 11/2llqO Вычислено ь : С 41, 17; Н 4 94; 20 N 16,00. ИК-спектр мокс (КВг), см : 1775, 1675, 1620, 1530. ЯИР-спектр о, ч. на млн.: 3 80 (ЗН), 505 (1Н, I=45Гц), 507и 5,35 (2Н, АВ, Т = 13 Гц); 5,68 (1Н, д.д., 1 = 4,5 и 8 Гц), 6,67 (1Н), 7, 14 (2Н), 7,5-8,2 (ЗН), 8,128,34 (1Н); 8,58-8,71 (1H), 8, 77-8,95, 9,47 (1Н, .Т = 8 Гц). 7 )-Амино-3-пиразоло- 11, 5-a)-пиридиний-3-илметил-3-цефемкарбоксилаты, приготовленные из 7Р-формамидо-3-(3-оксибутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоксилата и замещенного пира35 эоло- (1,5-aj-пиридина, подвергают реакции с 2-хлорацетамидотиазол-4-ил-2-(Z) ìåòîêñè- или 2-(Z) ýòîêñè уксусной кислотой или 5-хлор-2-хлорацетамидотиазол-4-ил-2-(Z)-метокси40 -или 2-(Z) ýòîêñèóêñóñíîé кислотой, что дает соединения, которые имеют следующую общую формулу: 0+ N CH2A СОО Пример 2. 7 — f2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2- (Z) -этоксииминоацетамидо1-3-(пиразоло- (1,5-а)-пиридиний-3-илметил -3-цеф ем-4-к ар бо кс илат (выход 20, OX) . 1482532, Найдено, %: С 43, 21; Н 5, 26; N.16,O9. Cqq Нд Nqoghg 9/2нрО Вычислено, %: С 43,42; Н 4,97; N 16,11 ° ПК-спектр макс (KBr), см : 1765, 1670, 1615, 1525,. ЯМУ-спектр (rl< — DMCO) о, ч. на . млн.:. 1:24 (ЗН, т., J 7 Гц); 4,11 .(2Н, кв э. 1 = 7 Гц), 5,05. (1Н, *д,, I = 4,5 Гц), 4,90 и 5, 12 (2Н, . AB кв., I = 13 Гц); 5,52-5,76 (1Н,,, м.), 6,77 (1Н, с.); 7,14 (2Н, шир.с., 7,58-8,00 (ÇH, м.), 8, 12-8,30 (1H,, м,),,8,54-8,73 (1H, м.); 8,8-8,98 (1H, м.); 9,40 (1Н, д., I = 8 Гц) . Пример 3. 7 -| 2-(2-Амино, тиазол-4-ил)-2-(Z) ìåòîêñèèìèío: ацетамидо-3-) (7-метилпиразоло- (1,5-sJ -пиридиний-3-илметил -3-цефем-41 -карбоксилат (выход 15%). O+ (- Hg А= — Я R(CHES о сн, А= l R„ -СН СН е Найдено, %: С 44,54, Н 4,83, N 15,52. C2>!! ð- 0 58р ° 9 /2Н <р Вычислено, %: С 44 37, Н 5,18; N 15,75..Найдено, %: С 45,10; Н 3,93; N 16,43. См HQi Н-гО Ба ЗН О Вычислено, %: С 45,43; H 4,68; N 16,86. ИК-спектр j) a„q (KBr), см" : 1770„ 1680, 1610, 1530. ЯМР-спектр (Dg О) о, ч. на млн.: 2,52 (ЗН), 3,01 и 3,47 (2Н, АВ кв., I = 18 Гц), 3,96 (ÇH), 5,24 (1Н, д., I = 4,5 Гц) 5,62 (2Н)", 5,81 (1Н, . д., Х = 4,5 Гц), 6,81 (2Н), 6,99 -(1Н, д., 1 = 3, 5 Гц); 7, 3-7, 54 (1Н), 7,82 (1Н), 8,40 (1Н, д,, I = 3,5 Гц), 9,05 (1Н, д., 1 = 8 Гц). Пример 4. 7 12-(2-Аминоти.азол-4-ил) -2- (Е)-этоксинминоацетамидо)-3- (7-метилпиразоло- j1, 5-а) -пиридиний-3-илметил1-3-цефем-4-к арбоксилат (выход 18%) . ИК-спектр ма с (КВг), cM : 1770, 1665, 1610, 1525. ЯИР-спектр (Dqo) Р, ч, на млн.: 1,27 (ЗН, с., J = 7 Гц); 2,52 (ЗН), 3,04 и 3,48 (2Н, АВ кв., 3 = 18 Гц) 4,23 (2Н, AB кв., J = 7 Гц); 5,25 (1Н, д., I = 3,5 Гц), 5,62 (2Н), 5,82 (1Н, д., I = 4,5 Гц), 6,87 {18), 10 7,02 (1Н, д., I = 3 Гп)," 7,3-7,52 (1Н), 7,74-7,96 (1Н), 8,40 (1Н, J = =4 Гц); 904 (1Н, д., J 7 Гц). Пример 5. 7РР-2-(2-Амино) тиазол-4-ил)-2-(Z)-метоксииминоацет15 амидо) -3- j2-метилпиразоло-(1,5-а 1-пиридиний-3-илметил1-3-цефем-4-карбоксилат (выход 7,5%). е Н - -СН„А I — 8 Найдено, %: С 44, 1 1; Н 4,07; .25 И 16, 22. Cgg Н ух 0 0582. 4Н О Вычислено, %: С 44,07; Н 4,87; N 16,35. ИК-спектр „д„ (KBr), см : 1760, -t, 1660, 1610, 1635. ЯИР-спектр (B@O) О, ч. на млн.: 2,71 (ÇH), 2,87 и 3,41 (2Н, АВ кв., 18 Гц); 3,96 (ЗН), 5,20 (1Н, д I = 5 Гц); 5,55574 (2Н), 580 (1P., д., I = 5 Гц); 6,88 (1Н), 6,98 (1Н, с.), 7,40-7,66 (1Н), 7,68-8,08 (2Н), 9,19 (1Н, д., I = 7 Гц). Пример 6. 7)(7-(2-Аминотиазол-4-ил)-2-(Е)-метоксииминоацет40 ямидо 1 -3-16 8-диметилпиразолов (1,5-а1-пиридиний-З-илметил1-3-цефем-4-карбоксилат (выход 16%). ® А= - — (. е 3 R, = -СН Найдено, %: С 45,44; Н 4,16; N 16,05. Cgg HgqN@OgSg 7/2H@0 Вычислено, %: С 45,69; Н 5,00; N 16,22. ИК-спектр, ид (КВг), см 1775, 1670, 1615, 1530. ЯМР-спектр (Р О): 2,46 (ЗН ; 2,58 (ЗН)",3,06 и 3,47- (2Н, АВ кв,, I = 18 Гц), 3,98 (ÇH); 5,22 (1H, д., 1 = 4,5 Гц); 5,59 (2Н); 5,79 (1Н, д., I = 4,5 Гц), 6,87 (1Н); 7,12 (1Н, 1482532 ® г В., = СН„ зэ. Н2М С1 N Со S г 0Н 0+ А= — М вЂ” Б 45 О+ R«- =-СН 1 4 Гц), 8,36 (1Н, I = 4 Гц); 8,82 (1Н) ., Пример 7. 7Р- j2-(2-Амино-5-хлортиаэол-4-ил)-2-(Z)-этокси5 иминоацетамидо1 — 3- (пиразоло- (1, 5-а)-пиридиний-3-илметил -3-цеЛем-4-карбоксилат (выход 16Х .1 . О+ 10 R< = -СН,2СНэе Ч г А= Найдено, Х: С 43,15; Н 4,36; М 16,10. 15 С у2 Н др Н70 Б С1 ° 5/2неО Вычислено, Х: С 43,53; Н 4,15; . N 16,15. сн,ЛО pp ИК-спектр1иакс(КВг), см : 1765, 1670, 1620, 1530, 1510. ЯИР-спектр (dg — DMCO) 8, ч. на млн.: 1,28 (ЗН, т., 3 7 Гц), 3,06 и 3,47 (2Н, АВ кв., J = 18 Гц), 4,26 (2Н, кв., J 7 Гц), 5,24 (1Н, д., I = 4,5 Гц); 5,67 (2Н, шир.с.), 5,85 (1Н, д., I = 4,5 Гц); 7,18 (1Н, д., 4 Гц) 7,48-8,24 (ЗН, м), 8,49 (1Н, д., J=4 Гц), 9,18 (1Н, д., 7 Гц). Пример 8. 7 (2-аминотиазол-4-ил-2-(Z)-метоксиминоацетамидо=3-(1-оксипираэоло-(1,5-aj-пиридиний 3-илметил)-3-цефем-4-карбоксилат 40 (выход 23X) . Найдено, Х: С 38,24; Н 5,37, N 14,34. Cyg H NqOg Sq- 15/2ньО Вычислено, Х: С 37,95, Н 5, 16, N 14,75. ИК-спектр )иа„ (КВг), см : 1760, 1660 (плечо), 1610, 1520. ЯИР-спектр (dz — DMCÎ) Я, ч. на млн.: 3,12 и 3,38 (2Н, АР кв., I = 18 Гц); 3,68 (ЗН); 5,01 (1H, д., I = 4,5 Гц), 5,2-5,8 (ЗН); б,бб (1Н), 7,25-7,6 (3H), 7,94-8,18 (2Н); 9,43 (1Н, д,, I = 8 Гц), 10,12 (1Н, д., I = --6 Гц). Пример 9. 7/(2-(2-Амино-5-хлортиазол-4-ил)-2-(Z)-метоксииминоацетамидо1 -3-(пиразоло- f1,5-aj-пиридиний-3-илметил1-3-цефем-4-карбоксилат (выход 13Х). Найдено, Х: С 41,45, Н 3,31; N 16,79. С Äz Н,g N 0gSy С1 ЗН О Вычислено, Х: С 41,90; Н 4,02, N 16,29. ИК-спектр 9 иа (КВг), см : 3390, 1763, 1665, 1610, 1530i 15103 1017. ЯИР-спектр (DqO) Р, ч. на млн.: 3 23 и 3,64 (2Н, АВ кв., I 18 Гц), 4,12 (ЗН); 5,37 (1Н, д., I = 4,5 Гц), 5,81 (2Н), 6,00 (1Н, ш., J 4,5 Гц), 7,34 (1Н, д., I 3 Гц), 7,63-8,39 (3H); 8,63 (1Н, д,, I 3 Гц), 9,31 (1Н, д., 1 = 7 Гц). Пример 10. 7 (2-(2-Аминотиазол-4-ил) -2-(Е) -метоксиминоацетамидо1-3-(7-карбоксипиразоло-)1,5-8j-пиридиний-3-илметил1-3-цефем-4-карбоксилат мононатриевая соль (выход 15Х) . COONa. А= К = СН, — N— Найдено, Х: С 40,88; H 4,43, N 14,67. Cgq H g N>S Na 4ндО Вычислено, Х: С 40,55, Н 4,02, N 15,05. ИК-спектр иан (КВг), см : 1760, 1610, 1530. ЯИР-спектр (В 01 8, ч. на млн.: 3,60 (2Н), 4,01 (ЗЕ), 5,26 (1H д,, ? = 4,5 Гц), 5,6-5,9 (2Н), 6,94-7,05 (!Н), 7,48-7,68 (1Н); 7,85-8,00 (1H); 8,50 (1H, J = 6 Гц); 9 ° 16 (1Н, J = 8 Гц). Пример 11. 7 С2-(2-Аминотиазол-4-ил) -2- (Z) -аллилоксиминоацетамидо3 -3-(ниразоло- 1,5 а «пиридиний-3-илметил l-3-цефем-4-карбоксилат 1482532 t0 е К 20 мл дихлорметана добавляют 2. -(2-аминотиазол-4-ил)-2-(Z)-аллилоксиминоуксусную кислоту (227 мг), М"оксибензтриазол (135 мг) и дицикло5 гексилкарбодиимид (206 мг) и получен" кую суспензию перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Нерастворимое вещество отфильтровывают и фильтрат добавляют к раствору 399 мг 7-амино- 10 3-(пиразоло-(1,5-а1-пиридиний-3илметил1-3-цефем-4-карбоксилата гидрохлорида и 0,5 мл триэтиламина в 8 мл диметилацетамида и смесь перемешивают 14 ч при комнатной температуре. К ре-15 аукционной смеси добавляют диэтиловый эфир (30 мл) и органический слой удаляют декантацией. Остаток разбавляют водой и хромотографируют на ко- лонке ХА?)-2, Колонку промывают водой, 20 После чего целевое соединение вымывают из адсорбента водным этанолом. Фракции, содержащие целевое соединение, объединяют, концентрируют и остаток лиофилизуют, что приводит к 25 полученному соединению (выход 35%), Найдено, %: С 42,29, Н 5,24; N 14,51. С Н qi NyOgSq 13/2 HrrO Вычислено, %. С 42,06; Н 5,?2, 30 И 14,93. ИК-спектр 1и акс(КВг) у см: 1770, 1670, 1630, 1615, 1525, t 020. ЯИР-спектр (d6 — ЭМСО) 8, ч. на млн.: 4,46-4,68 (2H); 5,02 (1Н, д., =4,5 Гц}, 5,24 (2Н), 5,38 (2Н) ", 5,63 (1Н,д.д., I= 4,8Гц), 5,76-6,20 (1Н), 6,84 (1Н), 7,14 (1Н); 7,5-8,0 (ЗК}," 8,0-8, 28 (1Н), 8, 58-8,70 (1Н), 8,88 9 (1Н), 9 48 (1Н, д,, Т = 8 Гц), 40 Пример 12. По примеру 11 7-амино-3- пиразоло- j1, 5-à 1-пиридиний-3-илметил1-3-цеАем-4-карбоксилат гидрохлорида подвергают реакции с 2- (2-аминотиазол-4-ил) 2- (Z) — (2- 45 -фторэтоксиимино)-уксусной кислотой, что дает 7)-(2-(2-аминотиазол-4-ил}-2-(Z) †(2-фторэтоксиимино}ацетамидо - -3-(пиразоло-(1,5-а1-пиридиний 3-илметил -3-цефем-4-карбоксилат (вы- 50 ход 39%) . $ со я ж " сн,-я-и O O+ ОСНгСН,Г СОО Найдено, %: С 42,5; Н 4,66, N 15,73. С„Н„Н,О,В,Р 4Н,О Вычислено, %: С 42,78; Н 4,57, N 15,87. ИК-спектр 1} макс {KBr}, см: 1760, 1665, 1610, t530, 1360, ЯИР-спектр (da — DMCO) 8, ч. на млн.: 4,0-4,23 (1H), 4,25-4,53 (2H), 4,80-5,00 (1Н), 5,03 (1H, д., I = 4 5 Гц), 5 65 (д.д., 1 = 4 5 и 8 Гц)," 6,70 (1Н), 7,14-7,40 (2Н), 7э50 8э0 (ЗН}, 8в1 8э30 (1H), 8э50 9,00 (2Н), 9,50 (1Н, д., I 8 Гц) . Пример 13. 7)$2-(5-Амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил}-2-{Z)-(-метоксииминоацетамидо1-3- (пиразоло— (1,5-а -пиридиний-3-илметил 1-3-цефем-4-карбоксилат ну. . со и О осн Пятихлористый фосфор (218 мг) растворяют в 3 мл дихлорметана и к этому раствору добавляют при охлаждении до -20 С 202 мг 2-(5-ами- " но-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-(Е)-метоксииминоуксусной кислоты, раствор перемешивают 30 мин при -20 С и 2 ч при -5 "С. Реакционную смесь концентрируют и остаток растворяют в 10 мл бензола. Отделившийся осадок собирают фильтрованием, что дает 2-(5-ами-. но-1,?,4-тиадиазол-3-ил)-2-(Z}-метоксииминоацетилхлоридгидрохлорид. 7 -Амико-3-(пиразоло- (1,5-aJ-пиридиний-3-илметил)-3-цефем-4-карбоксилатгидрохлорид (354 мг) растворяют в смеси 10 мл воды и 10 мл ацетона при охлаящении льдом. К растворму добавляют бикарбонат натрия (504 мг) и после 1 мин перемешивания добавляют все количество 2-(S-амино1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-(Z)-метокси-, иминоацетилхлоридгидрохлорида при ох" лаждении льдом. Полученную реакционную смесь энергетично перемешивают 20 мин при охлаждении льдом. К реакционной смеси добавляют этилацетат (20 мл) и после встряхивания отделяют водный слой, промывают его дважды раз по 20 мл этилацетата. Водный слой доводят до рН 1 и экстрагируют смесью 20 мл метипэтилкетона и 10 мл этилацетата, затем смесью 10 мл метилэтилкетона и 10 мл этилацетата. 1482532 10 ну И Д соин СН2 СООО ОЯ1 (+ ,Д 0+ . 40 К,- -С,Н„ 50 После этого водный слой доводят до рН 3 и хроматографируют на колонке ° XAD-2. Колонку выиывают сначала водой, затем водным этанолом. Фракции, содержащие целевое соединение, собирают, концентрируют и осадок лиофнлиэуют, что дает получаемое соединение. Выход 160 мг (35%). Найдено, %: С 41,90, Н 4,61, N 19,48. С рНц NgOgSg. 7/2Ну0 Вычислено, %: С 41,59, Н 4,36, К 19,40. ИК-спектр у монс (KBr), см : 1770, 15 1670, 1620, 1520. По примеру 13 7В-амино-3-((замещенный)-(пиразоло-(1,5-af-пиридиний-3-илметил -3-цефем-4-карбокснлат подвергают реакции с 2-(5-амино-1,2, 20 4-тиадиазол-3-ил)- 2-(Z)-метоксиимино(или этоксиимино)уксусной кислотой, дающей соединения примеров 14 и 15, которые имеют следующую общую формулу» " II p и м е р 14. 7Р-I.2-(5-Амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-(Е)-этоксииминоацетамидо -3-(пираэоло- f1,5-aj-пиридиний-3-илметнл4-3-цефем-4-карбоксилат (выход 55%), Найдено, %: С 42,36 H 4,64, И 18,20. Cg) Нш>NgО Sq 4НаО Вычислено, %: С 41,99, Н 4,70, N 18,66. ИК-спектр 9»„, (KBr), см : 1770, 1670, 1630, 1610, 1510. ЯМР-спектр (DgO) 8 ч. на млн.: 1,22 (ЗН, т., I = 7 Гц); 3,07 и 3,48 (2Н, АВ кв., I = 18 Гц), 4,31 (2Н, кв., I = 7 Гц), 5,24 (1Н, д., I 4,5 Гц), 5,65 (2Н), 5,85 (1Н, д., I = 4,5 Гц), 7,71 (1Н, д., Т. = 4 Гц), 7,48-7,72 (1H) 7,74-8эОО (1Н), 8,02-8,2 (1Н); 8,44 (1Н, д., I= 4 Гц), 9,17 (1Н, д., I = 7 Гц) ° . Пример 15. 7Р- L2-(5-Амико-1,2,4-тиадиазол-3-нл)-2-(Z)-метоксииминоацетамидо -3-(7-метилпиразоло— (1, 5-a j-пиридиний-3-илметнл -3-цефем-4-карбоксилат (выход 43%). o+ (н А= — — 1Ч О+ Найдено, %: С 38,57; Н 5,60; N 17,35. Сvi Н,Н,O>Sg 7н о Вычислено, %: С 38,52,. Н 5,23, N 17,12. ИК-спектр i)ìак (KSr), см . 1765, 1760, 1670, 1610, 1520. ЯИР-спектр (DqO) Х, ч, на млн.: 2,54 (ЗН); 3,05 и 3,48 (2Н, АВ кв., I = 18 Гц), 4,06 (ЗН); 5,05 (1Н, I = 4,5 Гц), 5,60 (2Н}; 5,86 (1Н, д., I = 4,5 Гц), 6,94-7,1 (1Н); 7, 28-7, 52 (1Н); 7, 74-7, 92 (1Н); 8, 298,44 (1Н); 8,9-9, 12 (1H) . Пример 16. 7В-(2-(2-Аминотиаз ол-4-ил) -2- (Z) — (1-кар бокси-1-ме" тилэтоксиимино)ацетамидо)-3-(пиразоло- t1,5-aJ -пиридиний-3-илметил -3-цефем-4-карбоксилат мононатриевая соль 2 1 1 соин снN ю СМЕ О-С(СНЗ)2СООЯа 2- (2-Амино ти аз ол-4-ил) -? - (Z)— -(1-трет.бутоксикарбонил-i-метилэтоксиимино)уксусную кислоту (245 мг) N-оксибензтриазол (135 мг) и дициклогексилкарбодиимид (206 мг) смешивают в 20 мл дихлорметана, получен- ную суспенэию перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Нерастворимое вещество отфильтровывают и фильтрат добавляют к раствору 7-амино-3-пиразоло- (1,5-а -пиридиний-1-илметил-3-цефем-4-карбоксилат гидрохлорида (270 мг) и триэтиламина (200 мг) в 8 мл днметнлформамида, полученную смесь перемешивают 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь экстрагируют 30 мл диэтилового эфира н органический слой отделяют декантированием. Остаток разбавляют водой и хроматографируют на силикагеле, применяя для отмывки из адсорбента ацетон, затем водный ацетон. Фракции, отмытые ацетоном — водой (80:20 до 70:30), объединяют и концентрируют 1482532 Н 5,00, Найдено, %: С 44,12, N 15,16. СЦИ25N706sа 9/2нikO Вычислено, %: С 44,1 N 15i02. ИК-спектр Я ц „, (KB1) 1670, 1620, 1530. 7; Н 5,25, см ": 1770, до 10 мл при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на колонке HCI С EI (CHP 20P, 150-300 меш., Nitsubishi.Chemical Industries, Ltd), используя для отмывки иэ адсорбента последовательно воду и водный этлнол. Фракции, отмытые водным этанолом (40:60), объединяют, концентрируют при пониженном давлении и лиофилиэуют. Получающийся порошок растворяют в 1 мл трифторуксусной кислоты и пе.ремешивают при комнатной температуре :2 ч. Растворитель выпаривают при 15 пониженном давлении, к остатку добавляют воду. К смеси добавляют карбо" нат натрия и получающийся раствор хроматографируют на MCI G EI колонке, используя для о1мывки иэ адсорбента последовательно воду и водный этанол. Фракции, содержащие целевое соединение, объединяют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток лиофилизуют, что дает О, 12 r 25 определенного соединения. Найдено, %: С 40,42, Н 4,81, N 13,46 ° Cpg Hgp И,О„Я Иа ° 6H О Вычислено, %: С 40,?8; H 4,79", 30 N 13,70. ИК-спектр Q дк, (KBr) см : 1775, 1665 (плечо), 1610, 1540. ЯИР-спектр (Ррn) 8, ч на млн.: 1,47 (бН); 3,06 и 3,52 (2Н, AB кв., I = 18 Гц), 5,25 (1Н, д., I = 4,5 Гц) 5, бб (2Н); 5,84 (1Н, д., I = 4,5 Гц), 7, 16-7, 28 (1Н); 7, 54-7, 76 (1Н), 7, 80-8, 20 (2Н) j 8, 4-8, 68 (1Н), 9, 089, 26 (1Н) .,ц) Пример 17. По той же схеме, что в примере 16, получают соединение 7-Г2-(2-аминотиазол-4-ил)-2 †(Е) †(2-метоксиэтоксииминоацетамидо1-3-(7.-метилпиразоло-(1,5-а 1-пиридиний-3-илметил)-3-цефем-4-карбоксилат. 0 СН5 А В з CH CH 0CH 1 1 1 ® 50 ЯИР-спектр (D e): 2, 54 (3H, с. ), 2,99 и 3,46 (2Н, АВ кв., J = 18 Гц), 3,31 (ЗН, с.); 3,65-3,83 (2Н, м.); 4,24-4,46 (2Н, м.), 5,24 (1Н, д., J = 5 Гц); 5,54-5,74 (2Н, м.), 5,81 (1Н, д., J = 5 Гц); 6,89 (1Н, с.); 7,01 (1Н, д., Л = 5 Гц), 7 31 7,5 (1H, м); 783 (1Н, ширс), 839 (1Н, д., J =; 9,06 (1Н, д., J-- 7 Гц). Соединения общей формулы (I) обладают исключительно сильными антибиотическими свойствами против С. diphteride Tront, которые рассматриваются весьма важными бактериями с точки зрения клинической медицины, по сравнению с аналогичными свойствами, которыми обладает известный и который имеет химическую структурную формулу, аналогичную химической структуре целевых продуктов. Сравнительные данные относительно минимальной ингибиторной активности концентрации (г/мл) приведены в таблице. Испытываемое сое- С.diphtheriae динение по примеру Tront 3,13 Соединение (I) можно вводить орально или неорально путем инъекций, капсул, таблеток или гранул аналогично известным препаратам пенициллина и цефалоспорина. Дозировка составляет 0 5-70 мг/день, предпочтительно 1-20 мг/день, в виде 3-4 доэ в расчете на один килограмм веса тела человека и животного, зараженных 2 4 6 8 11 12 13 14 t6 17 Известное (цефтазидин) 0,1 (0,1 <О,1 c0,1 (О 1 (0,1 (0,1 ñ0,1 <0,1 1,56 0,38 0,2 (0%1 0,1. ° с.0,1 1,56 ° (0,1 1482532 R3 сн,-м — м = сооО Е 03, Ф 50 указанными патогенными бактериями. Примерами носителей для препаратов ° для нъекций являются дистиллированная вода или физиолдгический солевой 5 раствор.. При использовании в виде капсул, порошка, гранул или таблеток, соединение (I) .смешивают с известными фармацевтически допустимыми наполнителями (например, с крахмалом, 10 с мальтовой, с сахарозой, с карбонатом кальция или фосАатом кальция), со связывающими веществами (например, с крахмалом, с аварийской камедью, с карбокснметилцеллюлозой, с окси- 15 пропилцеллюлозой или с кристаллической целлюлозой), со смазочными веществами (например, со стеаратом магния или с тальком) и с дезинтеграторами (например, с карбоксиметилкаль- 20 цием или с тальком). Фармацевтическую композицию, содержащую соединение (1) получают известным способом. Обычно композицию получают путем смешивания по меньшей 25 мере одного соединения из соединений (I) или их солей или.их сложных эфиров с указанными носителями или наполнителями. Отношение количеств соединения (I) к всей композиции 30 обычно составляет от 5 до 1007. (вес/вес), предпочтительно от 20 до 100Х (вес/вес) в твердой композиции, в такой, какую используют для капсул, таблеток и гранул, и от 5 до 303 (вес/вес) в каждой композиции, а такой, какую используют в качестве инъекции и т.д. Соединение (I) или его Аизиоло- 40 гически или фармацевтически допустимую соль или сложный эфир предпочтительно вводят в виде инъекции, например, для борьбы с инфекциями мочеполовых путей, вызванных Escherichia 45 coli В этом случае величина дозировки составляет в пределах от 1 до 20 мг/кг в виде 3-4 отдельных доз в расчете на один килограмм веса тела взрослого человека. Препарат для инъекции легко получить путем растворения или. суспендирования соединения (I), его соли или сложного эфира в физиологическом солевом растворе. .55 Таким образом, предлагаемый способ позволяет получить новые соединения общей формулы (I), обладающее сильным антибактериальным ,действием. Формула и з о б р е т е н и я Способ получения цефемовых соединений общей формулы н Я R p в,-с- н () () > (:H-N ll г OR1 СО О ) где R< — С g С-алкил, аллил, С g C-алкокси-С -q С-алкил, фтор-С, С-алкил или карбокси-С< С-апкил R g — 2-аминотиазол-4-ил, 2-амино-5-хлортиазол-4-ил или 5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил У Re водород С у- 4 С алкил или гидроксил, R4 водород, С < 4 -С-алкил, карбоксил в 7 положении или ди-С„ 4 С-алкил в 6 и 8 поло" жениях, или их приемлемьс с Аизилогической или Аармацевтической точки зрения солей, отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие соединения общей формулы Н Н2 де Rg и R имеют указанные значения при условии, что карбоксильная группа радикала R может быть защищена, или его соли с карбоновой кислотой общей формулы б С где Rr и К имеют указанные значения при условии, что амииоили карбоксильная группа может быть защищена, или с ее химически активным производным, таким, как галоидангидрид, и, если это необходимо, удаляют защищающие группы с тем, чтобы получить целевой продукт либо в свободной форме, либо в Аорме, приемлемой с Аармацевтической или АизиологичесКой точки зрения соли.
