Способ получения производных сложных эфиров цефалоспорина или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей с кислотами

 

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности антибиотиков цефалоспоринового ряда (ЦС) общей формулы C-CU2-C(01-Nll-CV j-CH-S-CH, NN H,N-C-S-CH 0 -С-N-CM-C-CH,-S-C-NK-N где МC(0)-CH(R,)-(-C(0)-OR,; КСН1-СНг-К(СНз)7; RT Н, низший алкил; Rj- С -С ц-алициклоапкил, свободньй или МОНО-, диили тризамещенный С -С -алкилом; Сз-С -алициклоалкил - С ,-Сг алкил, или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей с кислотами, которые, как обладающие антибактериальным действием, быть использованы в медицине. Для выявления лучшей активности у соединений указанного ряда разработан способ синтеза,ЦС. Получение ЦС ведут из соответствующего цефалоспорина в виде свободной кислоты и соединения X-CH(R,)-0-C(0)-0-R-2, где X - галоид, и выделяют свободный ЦС или его адди тивную соль с кислотой. Испытания ЦС показьшают, что они обладают более высокой биологической допустимостью , чем известным антибиотики. 4 табл. g СО со со ел о 1чЭ

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

®

Q u.

3 ®вил, .

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н flATEHTV

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И OTHPblTHA (21) 3749300/23-04 (22) 01.06.84 (31) 99212/83 (32) 02.06.83 (33) 1Р (46) 23.04.88. Бюл. У 15 (71) Такеда Кемикал Индастриз, Лтд (1Р) (72) Татсуо Нисимура, Есинобу Есимура и Митсуо Нумата (JP) (53) 547.869.1.07(088.8) (56) Патент США У 4080498, кл. 544/27, опублнк. 1978.

Патент США Ф 4189479, кл. 424/246, опублик. 1980. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ ЦЕФАЛОСПОРИНА ИЛИ ИХ

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ АДДИТИВНЫХ

СОЛЕЙ С КИСЛОТАМИ (57) Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности антибиотиков цефалоспоринового ряда (ЦС) общей формулы

„„SU„„1391502 АЗ (51)4 С 07 D 501/36 //А 61 К 31/545 — с — сн -c(o1-ì1-сн — Гн — s — cH н,>-с-s-ci о- с — ь -сн-с-сн -s- с-нк-у где M - -С(О)-CH(R g)-О-С(0)-ORg, СН1 СН т N (CH 3) 7 1 R,— H9 алкил; R - С -С,у-алициклоалкил, свободный или моно-, ди- или тризамещенный С,-С з-алкилом, С ь-С -алициклоалкил - С,-С -алкил, или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей с кислотами, которые, как обладающие антибактериальным действием, ь огут быть использованы в медицине. Для вьг" явления лучшей активности у соединений указанного ряда разработан способ синтеза.ЦС. Получение ЦС ведут из соответствующего цефалоспорина в виде свободной кислоты и соединения

Х-СН(К,)-О-С(0)-О-R, где Х - галоид, и выделяют свободный ЦС или его адди" тивную соль с кислотой. Испытания

ЦС показывают, что они обладают более высокой биологической допустимостью, чем известным антибиотики.

4 табл.

1 391 502

Изобретение относится к способу получения новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, а именно производ- ных сложных эфиров цефалоспорина или их фармацевтически приемлемых адднтивных солей с кислотами, которые могут найти применение в качестве лекарственных веществ в медицине.

Целью изобретения является получение новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, обладающих более высокой биологической допустимостью.

Сокращения, используемые в примерах; с — сннглет; б - широкий, д - 15 дублет; дд — двойной дублет; т — триплет; кв — квартет; АВ-кв - АВ-квартет; м — мультиплет; квин — квинтет;

TMS — тетраметилсилан.

Спектр ЯМР (ядерного магнитного 20 резонанса) измеряют с помощью спектрометра Varian Х-IOOA (100 МГц, Varian Associates, США).

Пример 1-1. а. Получение йодометилциклогексиякарбоната. 25

Раствор 0,78 г хлорметилциклогексилкарбоната и 1,0 r йодистого натрия в 15 мл ацетона перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч и затем концентрируют в вакууме. Ос- 30 таточный продукт экстрагируют простым эфиром и растворитель отгоняют в вакууме, в результате чего получают целевое соединение в виде бледно-желтого масла.

Спектр ЯМР (CDC1 ), А 0,7-2,3 О (lOH. м, 4,70 (IН, м );

5,95 (2Н, с, JCH О), б. Получение дигидрохлорида циклогексилоксикарбонилоксиметил-7-Р- (2-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо 1-3†(Цl-(2-диметиламиноэтил)-1Н-тетраsол-5-ил )тио заметил)цеф-3-ем-4-карбок45 силата.

Раствор йодметилциклогексилкарбоната, полученного как описано выше, в 5 мл диметилформамида вводят при охлаждении льдом и при одновременном перемешивании в виде одной порции

50 в раствор 1,8 r калий-7в-(2-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо1-3-Ц(1-(2-диметиламиноэтил)-IH-тетразол-5-нлjтио)метил )цеф-3-ем-4-карбоксилата в

15 мл диметнлформамида. Смесь далее перемешивают в течение 5 мин и вливают в смесь 150 мл этилацетата и

150 мл охлажденного льдом 207.-ного водного раствора хлорида натрия. Органический слой отделяют, промывают

150 мл водного раствора хлорида натрия и экстрагируют 40 мл I н.соляной кислоты. Экстракт подвергают разделению в хроматографической колонке, наполненной MCI Gel CHP20P (75—

Ф

150 мкм, Mi tsub i shi Chemical Industries, LtD, Япония), элюирование осуществляют 0,01, н.соляной кислотой или смесью 20Х.-ным ацетонитрилом—

0,01 н.соляной кислотой. Фракции, содержащие желаемый продукт, извлекают, концентрируют в вакууме и лиофилизируют, в результате чего получают 0,70 г желаемого соединения в виде бесцветного порошка.

ИК (KBr), см : 1770; 1680; 1630;

1560; 1530.

Спектр ЯМР (DMSO-d ), сР: 1,02,0 (IOH, м ); 2,84 (6Н, с, N(CH ) ; 3,64 (2Н, с, CH

3,92 (2Н, АВ-кв, j 18 Гц, 2-Н );

4,26 и 4,50 (2Н, АВ-кв, j = 13 Гц, 3-СН g); 4, 4 -4,8 (I Н, м

4, 79 (2Н, т, j = 6 Гц, С-CHgN) 5, 15 (IН, д,. j = 5 Гц, 6-Н); 5,71 (IН, дд, j 5 и 8 Гц, 7-H); 5,76 и 5,90 (2Н, АВ-кв, j = 6 Гц, OCH 0) 6,65 (IН, с, тиазол 5-Н) 9,24 (IH, д, 8 Гц, CONH); 9,3 (б) 11,4 (б).

Рассчитано, 7.: С 39,05; Н 5,29;

N 15,76.

С Н N O, S 2НС1 - 2,5HgO

Найдено, 7.: С 39,02; Н 5,06;

N 16,00.

Соединения, полученные согласно примеру 1-1, представлены в табл. 1 вместе с их физико-химическими константами.

Пример 2-1.

Способ А.

Получение I-йодэтилциклогексилкарбоната.

Раствор 1,65 г 1-хлорэтилциклогексилкарбоната и 5,0 г йодистого натрия в 50 мл ацетонитрила перемешивают при 70 С в течение 45 мин и затем концентрируют в вакууме ° Остаточный продукт концентрирования экстрагируют простым эфиром. Экстракты соединяют и выпаривают в вакууме с

I 391 502 целью удаления растворителя, в результате чего получают желаемое соединение в виде бледно-желтого масла.

Спектр ЯМР (CDsCN)» TMS (внешний эталон), >: Q»7-2,3 (IОН, м, );

2 18 (ЗН, д, j = 6 Гц, -СН ); 4,1, о

>,9 (IН, м, ); 6,67 (IН, кв, Н вЂ” б

6 Гц, JCHO).

Получение дигидрохлорида 1-(циклогексилоксикарбонилокси)этил-7h-(2-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо)-3-f.(И-(2-диметиламиноэтил-1Н-тетразол-5-ил )тио 3метил 1цеф-3-ем-4-карбоксилата.

В 30 мл диметилформамида растворяют 3,6 г калий-71ь-l2-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо-3- f((1-(2-диметиламиноэтил)-.IН-тетразол-5-ил )тио)-метил)-цеф-3-ем-4-карбоксилата, и в этот раствор вводят при охлаждении льдом и с одновременным перемешиванием в виде одной порции раствор Iйодэтйлциклогексилкарбоната» полученного как указано вьппе, в 5 мл диме- . тилформамида. Смесь дополнительно перемешивают в течение пяти минут и затем вливают в смесь 150 мл охлажденного льдом 207-ного водного раствора хлористого натрия и 150 мл этилацетата. Органический слой отделяют, промывают двумя порциями по

150 мл насьпценного водного раствора хлористого натрия и экстрагируют

40 мл 1 н.соляной кислоты. Экстракт подвергают разделению в хроматографичес ой колонке, наполненной Diaion

MCI Gel CHP 2ОР (75-150 мкм, Mitsubishi Chemical Industries, Ltd» Япония), элюирование осуществляют последовательно 0,01 н.соляной кислотой и 207-ным ацетонитрилом — 0,01 н.соляной кислотой. Фракции, содержащие желаемый продукт, извлекают., концентрируют в вакууме и лиофилизируют, в результате чего получают 0,96 г желаемого соединения в виде бесцветного порошка.

ИК (KBr)» см : 1780; 1750; 1680;

1620; 1540.

Спектр ЯМР (DMSO-d <)» d : 1,0-2,2 (IOH, м, ); 1,52; 1,55 (ЗН, д, j = 6 Гц) О-СНО-); 2,86 (6Н, с, >

СН3

11(СН ); 3»66 (2Н, с, СН СО); 3,66 (2Н, т, J = 6 Гц, С-СН N); 3,73 и

3,96 (2Н, АВ-кв, j = 18 Гц, 2-H;);

4 29 и 4 56, 4 34 (2Н, АВкв» б, с, l 3 Гц, 3-СН ); 4, 2-4,9 (I H, м, о„, < ); 4,82 (2Н, т, ) = 6 Гц, 0

С-CH N); 5, 14, 5, 18 (1Н, каждый д, 5 Гц, 6-Н); 5, 70; 5, 75 (I Н, каждый дд, j = 5,8 Гц, 7-H); 6,68 (IН, с, тиазол 5-H) 6,81; 6,89 (IН, каждый кв, j = 6 Гц, ОСНО); 9,27; 9,31

15 (IН, каждый д, j = 8 Гц, CONH); 9,4 (б); 11,6 (б) .

Рассчитано, : С 40,30; H 5,39;

N 15,66.

С „Н з К еО,S,. 2НС1 2Н гО

?0 Найдено, 7,: С 40,31; Н 5,32;

N 15,82.

Способ В. Раствор 12,5 r 1-хлорэтилциклогексилкарбоната и 36 г йодистого натрия в 150 мл ацетонитрила перемешивают при 60 С в течение

70 мин и в этот раствор вводят при одновременном охлаждении льдом

200 мл простого эфира и 200 мл насыщенного водного раствора хлористое

ЗО го натрия. Эфирный слой удаляют, промывают 200 мл насыщенного водного раствора хлористого натрия, 50 мл

57-ного тиосульфата натрия и 200 мл насыщенного водного раствора хлорйстого натрия в указанном порядке и высушивают над безводным сульфатом магния. Затем растворитель отгоняют в вакууме, в результате чего получают 1-йодэтилциклогексилкарбонат в виде бесцветного масла. В этот продукт вводят 30 мл диметилацетамида для получения раствора.

Одновременно с этой процедурой

15 г калий-7 -(2-(2-аминотиазол-44б -ил)ацетамидо >-3- ((EI (2-диметиламиноэтил)-1Н-тетрasол-5-ил)тио.>метил)цеф-3-ем-4-карбоксилата растворяют в 150 мл диметилацетамида и при охлаждении льдом (внутренняя темпео ратура 5 С) в этот раствор вводят в виде одной порции приготовленный как указано вьппе раствор 1-йодэтилциклогексилкарбоната в диметилацетамиде.с последующим тщательным перемешиванием в течение 5 мин. Затем быстро вводят 100 мл 2 н.раствора хлористый водород — простой эфир и смесь перемешивают в течение пяти минут, после чего вводят 300 мл

139) 502 простого эфира, в результате чего получают клейкое вещество. Верхний слой декантируют и в это клейкое вещество вводят 300 мп простого эфира с последующим перемешиванием, 5 после чего верхний слой удаляют путем декантации (повторяют дважды).

Клейкое вещество растворяют в 200 мл

1 н.соляной кислоты и промывают 2 ра-)O

sa этилацетатом порциями по 200 мл.

Водный слой пропускают через хроматографическую колонку, наполненную

Diai0n MCI® Gel СНР2ОР (70-150 мкм, М1еацЬ18) 1 Chemical ?П)иаег1еа Ltd. 15

Япония), элюирование осуществляют

57-ным ацетонитрилом — 0,01 н.соляной кислотой и 307-ным ацетонитри лом - 0,01 н.соляной кислотой в укаэанном порядке. Фракции, содержащие желаемый продукт, соединяют, концентрируют в вакууме и лиофилизируют, в результате чего получают 8,0 r дигидрохлорида 1-(циклогексилоксикарбонилокси)этил-7) -(2-(2-аминотиазол- 25

-4-ил)ацетамидо)-3-(((1-(2тдиметиламиноэтил-IН-тетразол-5-ил)тио)метил)цеф-3-ем-4-карбоксилата в виде бесцветного порошка.

Рассчитано, Х: С 38,57; H 5,63; 30

N 14,99

С <>Н 3 Мзд Б з 2НС1 "4НгО

Найдено, 7.: С 38 35; Н 5,33;

N 14,95.

ИК (KBr), см : 1780; 1750; 1680;

1620; )540, . 35

Спектр ЯМР (Varian ЕМ-390 (90 МГц), DMSO-d g), Ф: ),0-2,2 (I ОН, м, ), ),52; 1,55 (ЗН, каждый д, 4г

З - 6 Гц), -О- Н-О, 2,SS (Ьн, 3

N(CH з) )), 3 66 (2Н, с, СН)СО); 3 66 (2Н, т, j 6 Гц, С CH N); 371 и 45

3,94 (2Н, каждый АВ-кв, j 18 Гц, 2-Н); 4,26 и 4,56; 4,34 (2Н, каждый

АВ кв, б с, 3 СНg) 4 2 4 9 ()Н, О м, ), 4 82 (2Н, т, j 6 Гц 50

С-СН ))); 5,13; 5,18 ()Н, каждый д, j 5 Гц, 6-Н); 5,70; 5,75 (IН, каждый дд, j 5,8 Гц, 7-Н); 6,68 (IН, с, тиазол 5-Н); 6,81; 6,89 (IH, 55 каждый кв, ) = 6 Гц, «О .НО); 9,27;

9,30 (IН, д, j Гц, CONH); 9,0-10,0 (б); 10,5-12,0 (б).

Пример ы 2-2 — 2-20. Соединения, полученные таким же образом как и в способе примера 2-1, приведены в табл. 2 вместе с их фнзикохимическими константами.

П P и м е р 3«1. Дигидрохлорид дигидрад 1-(цнклогексилоксикарбонилокси)этил-7 »(2-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо)-3- (((1-(2-диметиламиноэтил) IH-тетразол-5-ил)тио)метил)цеф-3-ем-4-карбоксилата (0,5 r) полученный как описано в примере 2-1, подвергают разделению в хроматографической колонке, наполненной Diaion

MCI Gel CHP 20P (75-150 мкм Nitsu®

bishi Chemical Industries> Ltd, Япония) . Элюирование колонки осуществляют 20Х-ным ацетонитрилом0,0) н.соляной кислотой. Фракции элюата (780-900 мл) собирают и лио филизируют, в результате чего получают 190 мг бесцветного порошка.

Этот продукт является одним из диастереоизомеров относительно асиммет» ричного атома углерода в эфирном звене этого соединения, полученного как описано в примере 2-1.

Г d) z + 36,7 (с = 0,215, Н)О)

ИК (KBr), см . 1790; 1760; 1695;

1680; 1630; 1540.

Спектр ЯМР (DMSO-d <), А 0,9-2, 1 ()ОН, м, ); 1, 55 (ЗН, 6 Гц, СН q) 2,83 (6Н, с, N(CH з) );

3,62 (2Н, с, CH BACON); 3,64 (2Н, т, j 6 Гц, С-CH

О

5,0 (IН, м, ); 4,78 (2Н, т, = 6 Гц, С-CH N); 5,12 (IН, д, j

= 5 Гц, Ь-Н); 5,71 (IН, дд, j 5 и

8 ) ц i 7 Н); 6,65 (IН, с, тиазол 5-Н);

6,90 (IН, кв, j = 6 Гц,.ОС НО); 9,29 (IН, д, j = 8 Гц, CONH); 9,3 (б);

11,5 (б).

Рассчитано, 7: С 39,4); Н 5,51;

N 15,32

Су.,Н q,N з01S g- 2НС1 ЗН!рО

Найдено, Х: С 3 ),49; Н 5,60;

N 15,23

Пример ы 3-2. 10001160 мл фракций элюата, полученной в хроматографической колонке в при«мере 3-1, лиофилизируют, в результате чего получают 70 мг бесцветного! 39! 502 порошка. Этот продукт является диастереоизомерным двойником продукта примера З-I. (d ) в Ф 62,9 (с 0,24 Н!О).

ИК (KBr), см : 1780; 1760; 1680;

16251 1540 °

Спектр ЯМР (DMSO-d g), !! : 0,9-2, I (1 ОН, м,-О ) 1 1,51 (ЗН, д, ) !

О

6 Гц, CH «); 2 82 (6Н, с, N(CH «) z)

363 (2Н, с, СН!СО); 364 (2Н, т, j = 6 Гц, С-СН N); 3,72 и 3,92 (2Н, АВ-кв, j 18 Гц, 2-Н >), 4, 30 (2Н, б, с, ЗСН д); 4250 (IН, м, — P ! н

4,78 (2Н, т, j 6 Гц, С-СН 1!1); 5, 16 (1Н, д, j 5 Гц, 6-Н); 5,76 (IН, дд, 1 = 5 и 8 Гц, 7-Н); 6,66 (IH, с, 20 тиазол 5-Н); 6,80 - (IН, кв, j = б Гц, -О"ЧН-О); 9,22 (IН, д, j = 8 Гц, CONH); 9 3 (б); 11 5 (б).

Рассчитано, 7: С 39,41;.H 5,51;

N 15,32 25

С! Н «„МgO S . 2НС1 ЗН О

Найдено, 7: С 39,42; H 5,60;

N 15,09.

Пример .4-1 ° Получение 1-йодэтил-3 3,5-триметилциклоrексил- 30 карбоната.

Ацетонитрил (250 мл) нагревают до 50 С. Вводят в него 38 г йодистого натрия и растворяют, после чего вводят 14 r 1-хлорэтил-3,3,5-триметилциклогексилкарбоната. Смесь перемешивают в течение двух часов, вли-. вают в 250 мл смеси лед — вода и экстрагируют двумя порциями по

200 мл этилацетата. Экстракты соеди- "4п няют, промывают 150 мл 5%-ного водного раствора тиосульфата натрия, 300 мл воды и 300 мл насыщенного водного раствора хлористого натрия (двукратно) в указанном порядке и 45 высушивают над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняют в вакууме, в результате чего получают желаемое соединение в виде масла.

Спектр ЯМР (CDClq), J : 2,25 (ÇH, д, j 6 Гц, I-СН-О). !

СН

Получение 1-(3,3,5-триметилциклогексилоксикарбонилокси)этил-7р-(2-(2-аминотиазотг4-кл)ацетамидо)-3- 55

-(((1-(2-диметиламиноэтил)-IН-тетразол-5-ил)тио1метил )цеф-3-ем-4-карбоксилата.

В 80 мл диметилацетамида растворяют 5,6 г калий-7р-(2-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо)-3-(((1-(2-диметиламиноэтил)-IН-тетразол-5-ил тио)метил)цеф-3-ем-4-карбоксилата и раствор охлаждают до -5 С.

В этот раствор вводят в виде одной порции с одновременным перемешиванием I-йодэтил 3,3,5-триметилциклогексилкарбонат. Смесь перемешивают в течение 5 мин и вливают в смесь

300 мл этилацетата и 200 мл смеси лед — вода. Органический слой извлекают и водный слой дополнительно экстрагируют 200 мл этилацетата. Органические слои объединяют, промывают трехкратно порциями по !50 мл смесью лед — вода и трехкратно порциями по

150 мл насыщенным водным раствором хлористого натрия в указанном порядке и высушивают над безводным сульфа1 том магния. Затем растворитель отго няют в вакууме и в остаточный продукт вводят изопропиловый эфир. Полученный таким образом белый порошок извлекают путем фильтрации, промывают изопропиловым эфиром и высушивают, в результате чего получают желаемое соединение.

ИК (KBr), см : 1780; 1760; 1680;

1620; 1525; 1460; 1380.

Спектр ЯИР (Varian EN 390 (90 МГц), CDC1 «): 0,55-2,3 (16H, м);

1 56; 1,60 (ÇH, каждый д, j = 6 Гц);

2,26 (6Н, с); 2,76 (2H, т, j = 6Н);

3 5 (2Н, с); 3,70 (2Н, м); 4,13-4,53 (ЗН, м); 4,94; 4,96 (1Н, каждый д, ) = 4,5 Гц); 5,33 (2Н, б с); 5,86 (1Н, м); 6,26 (IН, с); 6,95 (IH, м);

7 98 8 05 (IН, каждый д, j - 9 1ц).

Рассчитано, 7: С 48,83; Н 5,87;

N 17,08

С,Н МО,$

Найдено, 7: С 48,71; Н 5,85;

N 17,05

Пример 5-1. Получение I-йодпропилциклопентилкарбоната °

Раствор З,ll r I-хлорпропилциклопентилкарбоната и 6 r йодистого натрия в 40 мл ацетонитрила перемешивают в течение 60 мин и затем концентрируют в вакууме. Остаточный продукт концентрирования распределяют в 100 мл простого эфира и 100 мл воды. Эфирный слой отделяют, промывают последовательно 50 мл 57-ного тиосульфата

1 391 50 натрия и 100 мл насыщенного водного раствора хлористого натрия и высушивают над безводным сульфатом натрия.

Растворитель отгоняют в вакууме, в

5 результате чего получают желаемое . соединение в виде маслянистого продукта.

Получение дигидрохлорида 1-(цик- лопентилоксикарбонилокси)пропил-7р-(2-(2-аминатиазол-4-ил)ацетамидо7-3-1(()-(2-диметиламиноэтил)- 1Н-тетразол-5-ил )тиа)метил)цеф-3-ем-4-карбоксилата.

Раствор ) одпр - n лциклапентилкаР 15 боната в 10 мл диметилформамида вводят при охлаждении льдом и перемешивании в виде одной порции в раствор

1,2 r калий-7а-)2-(?-àìèíîòèàçîë-4-кл)ацетамидо1-3-Ц (1-(2-диметиламиноэтип)-IН-тетразол-5-ил1тио)метил) цеф-3-ем-4-карбоксилата в 8 мл диметилформамида. Смесь интенсивно перемешивают в течение 5 мин, Затем в смесь вводят 20 мл н.раствора хлористого водорода в простом эфире.

После перемешивания в течение пяти минут в смесь вводят 150 мл простого эфира и верхний слой удаляют путем декантации (эта процедура осуществляется дважды).

После растворения полученного вязкого материала в 20 мл 0,1 н.соляной кислоты раствор подвергают хроматографическому разделению в колонке, наполненной 0)акоп МСТ Gel CHP

N 35

20P () 50-300 мкм, Nitsubishi Chemiса1 Industries, Ltd}, элюирование осуществляют последовательно 10%-ным акрилонитрилом (0,0) н.соляной кис40 латой и 407.-ным акрилонитрилом)

0,0) н.соляной кислотой. Фракции, содержащие желаемый продукт, извлекают, концентрируют в вакууме и лиофилизируют в результате чего получают

Ф

0,2 r желаемого соединения в виде бесцветного порошка.

ИК (ЕВг), см : 1780; 1760; 1680;

l62O; 15ЗОр 1380; 1320.

Спектр-ЯМР (INSO-d ), д : О, 94 (3H, т, j = 7 Гц); ),1-2,1 ()OH, м, 2,84 50 (6H, с); 3,65 (2Н, с); 3,65 (2Н, т, 6 Гц); 3,73 и 3,92 (2Н, АВ-кв, j= 18)ц);426и452;433(2H, АВ-кн, и б с, j = 13 Гц); 4,80 (2Н, т, j = 6 Гц), 5,02 (1Н, б); 5,)4 55

5,17 ()Н, каждый д, j 5 Гц); 5,71;

5 76 (1Н, каждый дд, j 5 -и 8 Гц);

6,66 ()Н, с); 6,69 6,67 (IH, каждый

2 )о т, j = 5 Гц); 9 24; 9 28 (1Н, каждый, д, j - 8 Гц).

Рассчитано, 7.: С 39,85; Н 5,45;

N 15,49.

С тН ggNgO@S я 2НС1 2,5Н О

Найдено, 7: С 39,68; H ">,35;

N 15,55.

Пример ы 5-2 — 5-14. Соединения, полученные соглагно способу, описанному в примере 5-1, перечислены в табл. 3 в месте с их физико-химическими константами.

Пример 6. Получение дигидРохлорида 1-(циклагексилоксикарбонилокси)этил-7а-(2-(2-аминотиазал-4-ил)ацетамидо)-3- СГ )-(2-диметиламиноэтил)- I Í- тетр аэ ол-5-ил1тиа 1ме тил) цеф-3-ем-4-карбоксилата.

7Р-12-(2-аминатиазал-4-нл)ацетамида)-3- ((!-(2-диметиламииоэтил)-1Н-т тразол-5-ил )тиа)метил, цеф-3-ем-4-карбоксилат калия (15 г) растворяют в 150 мл диметилацетамида и при охлаждении льдом (внутренняя температуо ра 5 С) к нему в виде одной порции добавляют раствор 1-хларэтилциклогексилкарбоната (20 г} в диметилацетамиде (10 мл) с последующим энергичным перемешиванием при 20 С в течение

2 ч. Затем быстра добавляют 100 мл

2 н.раствора хлористого водорода в эфире и смесь перемешивают в течение

5 мин. Последующее добавление 300 мл эфира дает клейкое вещества. Верхний слой декантируют и к клейкому веществу добавляют 300 мл эфира с последующим перемешиванием и дальнейшим удалением верхнего слоя с помощью декантации (повторяется дважды).

Клейкое вещество растворяют в 100 мл ! н.соляной кислоты и промывают двумя 200 мл порциями этилацетата.

Водный слой подвергают хроматографии на колонке на Диайон MCI ГЕЛЬ СНР20Р (70-150 мк, Мицубиси Кемикал Индастриз, Лтд, Япония), причем элюиравание осуществляют с помощью смеси

57-ный ацетонитрил - 0,01 н.соляная кислота и 307.-ный ацетанитрил—

0,01 н.соляная кислота в укаэанном порядке. Фракции, содержащие требуемый продукт, объединяют, концентрируют при пониженном давлении и лиофнлизируют. Получают 1,0 г дигидрохларида 1-(цик:(агексилаксикарбоиил0KcH}этил-7р-).2-(2-аминотиазол-4-ич} ацетамида(-3- Г()1.-("-;;имети".ëìèíî1391 50 этил)- I Н-тетр аз ол-5-ил)-тио )метил 1 цеф-3-ем-4-карбоксилата в виде бесцветного порошка.

Рассчитано, 1 С 38,57; Н 5,63;

N 14,99.

С27Н з Хз0 8 3 2НС1 4Н О

Найдено, 7.: С 38,55; Н 5,33;

N 14,95.

ИК (KBr), см : 1780; 1750; 1680;

)620; 1540.

ЯМР (Вариан EM-390 (90 МГц), ЦМСО-d ), : 1,0-2, 2 (I OH, м, ); 1,52; 1,55 (3H, каждый д, 6 Гц); -О-СН-О) 2, 85 (6Н, 1

СН з

N(CH ) ); 3,66 (2Н, с СН СО); 3,66 (2Н, т, j = 6 Гц, С-CH N) 3,71 и

3,94 (2Н, АК-кв, j = 18 )ц, 2-H )

4,26 и 4,56, 4,34 (2Н, каждый АВ-кв, шс. 3-СН ); 4,2-4,9 (IН, м, О

); 4,82 (2Н, т, j 6 Гц, Н

С-CH@N) 5, 13, 5, 18 (IH, каждый д, = 5 Гц, 6-Н); 5,70; 5,75 ()H, каждый дд, j = 5,8 Гц, 7-Н); 6,68 (IН, с, тиаэол 5-Н); 6,81; 6,89 (IН, каждый кв, j = 6 Гц, -ОСНО); 9,27; !

9,30 (IН, д, j = 8 Гц, CONH); 9,010,0 (ш), 10,5-12,0 (ш) .

20

30

Пример 7. Получение дигидрохлорида 1-(циклогексилоксикарбонилокси)этил-7) -(2-(2-аминотиазол-4-ил) ацетамид)-3-).(()-(2-диметиламиноэтил

-)Н-тетразол-5-ил )тио)метил)цеф-3-вм-4-карбоксилата.

7) -(2-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо)-3-(((1-(2-диметиламиноэтил)-IН40

-тетр аз ол-5-ил ) тио )метил )цефЗ-ем-4-карбоксилат калия (15 r) растворяют в 150 мл диметилацетамида и при охлаждении льдом (внутренняя температура 5 С) в один прием к нему добавляют раствор 1-бромэтилциклогексилкарбоната (20 г) с последующим энергичным перемешиванием в течение 1 ч.

Затем быстро добавляют 100 мл 2 н.раствора хлористого водорода в эфире и смесь перемешивают в течение 5 мин с последующим добавлением 300 мл эфира, получая клейкое вещество. Верхний слой декантируют и к клейкому веществу добавляют 300 мп эфира с последующим перемешиванием и дальнейшим удалением верхнего слоя с помощью декантации (повторяют дважды). Клей2 ) 2 кое вещество растворяют в )00 мп

1 н.соляной кислоты н промывают дву- . мя 200 мл порциями этилацетата. Водный слой подвергают хроматографии на колонке из Диайон HCI ГЕЛЬ

СН020Р (70- 150 мк, Мицубиси Кемикал

Индастриз, Лтд, Япония), при этом элюирование осуществляют с использованием смеси 57. — ный ацетонитрил—

0,01 н.соляная кислота и ЗОБ-ный ацетонитрил — 0,01 н.соляная кислота в указанном порядке. Фракции, содержащие требуемый продукт, объединяют, концентрируют при пониженном давлении и лиофилизируют, получая 3,0 r дигидрохлорида 1-(циклогексилоксикарбонилокси)этил-7) -(2-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо )-3- (((1-(2-диме тиламиноэ тил)- IН-тетр аз ол-5-ил )тио f метил)цеф-3-ем-4-карбоксилата в виде бесцветного порошка.

ИК- и ЯМР-спектры продукта такие, же, что и в примере 6.

Пример 8. Получение 1-(циклогексилоксикарбонилокси)этил-7(Ь"(2-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо )-3-((()-(2-диметиламиноэтил)-IН-тетразол-5-ил)тио)метил)цеф-3-ем-4-карбоксилата °

В 80 мл диметилацетамида растворяют 5,6 г 7) -(2-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо)-3-(().)-(2-диметилами но этил)- I Н-т етр аз ол-5-ил атис )метил ) цеф-3-ем-4-карбоксилата калия и расто вор охлаждают до -5 С.

При перемешивании к раствору за один прием добавляют 1-йодэтилциклогекснлкарбонат, полученный в примере 2-1(а). Смесь перемешивают в течение 5 мин и выливают в смесь 300мл этилацетата и 200 мп смеси льда и воды. Органический слой отбирают и водный слой дополнительно экстрагируют 200 мл этилацетата. Эти органические слои объединяют, промывают тремя 150 мл порциями ледяной воды и тремя 150 мл порциями насыщенного водного хлористого натрия в указанном порядке и сушат над безводным суль» фатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и к остатку добавляют изопропиловый эфир. Полученный таким образом белый порошок собирают фильтрованием, промывают изопропиловым эфиром и сушат, получая целевое соединение (1,8 r).

ИК (KBr) см . 1780; 1750; 1675;

1615; 1515; 1450; )380 °

1391 50

ЯМР (ГАСО-d (,), г: 1,0-2, 2 (1ОН, м, — 0 !); 1, 52; 1, 56 (ЗН, каждый д, j - 6 Гц), 2,18 (6H, с, N(CH ) );

2,68 (2Н, т, j 6 Гц, СН СН );

3,39 (2Н, с, СПАСО); 3,60 и 3,84 (2Н, AB-кв, j 18 Гц, 2-H ); 4, 16 и

4,50; 4,19 и 4,50 (2Н, каждый АВ-кв, 14 Гц); 3-СН ); 4,37 (2Н, т, 1О

6 Гц, СН СН ); 5,07 и 5, 12 (1Н, каждый д, j = 5 Гц, 6-Н); 5,6-5,9 (1Н, м, 7-Н); 6,24 (1Н, с, тиазол

5-Н); 6, 78 (2Н шс, NH g; 6,6-7,0 (1Н, м, 0CHO); 8,77 и 8,86 (1H, каждый д, j = 8 Гц, C0NH).

Пример 9, Получение дигидрохлорида 1-(циклогексилоксикарбонилокси)этил-7р-(2-(2-аминотиазол-4-ил) ацетамидо)-3-(((1-(2-диметиламино- 20

-этил)-1Н-тетразол-5-ил)тио)метил) цеф-3-ем-4-карбоксилата.

l5 г дигидрохлорида 7 а-(2-(2-аминотиаэол-4-ил)ацетамидо)-3-(((1-(2-диметиламиноэ ил)- Н-тетразол-5-ил) тио)метил)цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты растворяют в смеси триэтиламина (10 r) и диметилацетамида (150 мп) и при охлаждении льдом (внутренняя температура 5 С), к ней 30 в один прием добавляют раствор 1хлорэтилциклогексилкарбоната (20 г) в диметилацетамиде (10 мл), с последующим энергичным перемешиванием при 20 С в течение 2 ч,.Затем быстро добавляют 100 мп 2 н.раствора

35 хлористого водорода в эфире и смесь перемешивают в течение 5 мин. При последующем добавлении 300 мл эфира получают клейкое вещество. Верхний 40 слой декантируют и к клейкому веществу добавляют 300 мл эфира с последующим перемешиванием и дальнейшим увеличением верхнего слоя с помощью декантации (повторяют дважды), Клейкое вещество растворяют в 200 мп

1 н.соляной кислоты и промывают двумя 200 мп порциями этилацетата. Водный слой подвергают колоночной хроматографии на Диайон МСТ (ГЕЛЬ

СНР20Р (70-150 м, Мицубиси Кемикал

Индастриз, Лтд, Япония ), причем элюирование осуществляют смесью 5%-ный ацетонитрил — 0,01 н.соляная кислота и 30%-ный ацетонитрил - 0,01 н.соляная кислота в указанном порядке.

15 фракции, содержащие требуемый продукт, объединяют, концентрируют при пониженном давлении и лиофилизуют, 2 14 получая 5,0 r дигидрохлорида 1-(циклогексилоксикарбонилокси)этил-7 -(2-(2-аминотизол-4-ил)ацетамидо)-3-(((1-(2-диметиламиноэтил)-1Н-тетразол-5-ил)тио )метил )цеф-3-ем-4-карбоксилата в виде бесцветного порошка.

Данный продукт показывает те же самые спектры ЯМР и ИК, что и спектры продукта, полученного в примере 6.

Л р и и е р 10 Получение дицитрата 1 (циклогексилоксикарбонилокси)этил-7р-(2-(2-аминотиазол-4-"ил)ацетамидо)-3-(((1-(.-диметиламиноэтил)-1Н-тетразол-5*-ил)тио)метил 1 цеф-3-еи-4-карбоксилата.

К раствору лимонной кислоты (500 мг) в 50 мп этилацетата добавляют раствор 1-(циклогексилоксикарбонилокси)этил-7р-1 2-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо)-3--((t.1-(2-диметиламиноэтнп)-1Н-тетразол-5-ил)тио) метил)-цеф-3-ем-4-карбоксилата (700 мг} в 3 мл метиленхлорица при перемешивании и при охлаждении льдом. Полученный белый порошок собирают фильтрованием, промывают этилацетатом и сушат, получая целевое соединение (0,9 г).

Рассчитано, %: С 43,37; Н 4,96;

IJ l 1, 69.

Найдено, %: С 43.3!; Н 4,77;

;il 11,49„

П р и и е р 1 (приготовпения рецептуры). Дигидрохлорид 1-(цикпогексилоксикарбонилокси)этил-7p-(-(2-аминотиазол-4-ил)-ацетамидо)-3— ("(1-(2-диметиламиноэтил)-1Н-тетразол--5-ил1тио3метил)цеф-3-ем-4-карбоксилата (382,8 г; 250 r из расчета неэфирного соединения, т.е. соединения II), полученный в примере 2-1, равномерно перемешивают с 70,5 r оксипропилцеллюлозы и 70,5 г карбоксиметилцеллюлозы и смесь распределяют порциями по 261,9 мг (125 мг из расчета неэфирного соединения) в капсулах.

Л р и м е р 2 (приготовление рецептуры). Дигидрохлорид 1-(циклогексипоксикарбонилокси)этил-7р-(2-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамида1-3-((1.1-(2-диметиламиноэIHJI) -1Н-тетраол-5-ил)тио)метил)цеф-3 ем-4-карбоксилата (382,8 г; 250 r из расчета неэфнрного соединения, та есть соединения (II)), полученный в, примере 2-1. равномерно перемешивают с 70 г крахмала и б г оксипропилцеллюлозы и смесь

15

l 391 502 таблетируют, в результате чего получают 229,4 мг таблеток (125 мг из расчета неэфирного соединения).

Экспериментальный пример.

Соединения примеров 1-1, 1-5, l,б, 5

2-1, 2-10, 2-11, 2-12, 2-13, 5-2, 5-7 и в качестве контрольного соединения 1-(этоксикарбонилокси) этиловый сложный эфир соединения (П), т.е.

1-(этоксикарбонилокси)этил-7р (2-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо1-3- (((1-(2-диметиламиноэтил)-1Н-тетраэол-5-ил )тио)метил)цеф-3-ем-4-карбоксилат (далее соединение А) вводят орально мышам (каждое соединение на одну мышь) в дозе 100 м "/кг из расчета его неэфирной формы, т.е. соединения (II).

Биологическая АИС (ввод через рот) 100 х допустимость АИС подкожный ввод

Способ получения производных сложных эфиров цефалоспорина общей формулы

30 ни

Yi N — М

N СН СОЫН вЂ” 1 о у ж.- сн;з

Ж ф1

1 с-о-сн-о-с-OR сн, ll 1 ll CH2CH2Ni

О В1 О сНЗ или их фармацевтически приемпемых л

40 аддитивных солей с кислотами, о тл и ч а ю шийся тем, что,соединение формулы

Б

Н2N я — х — 1 сн,сохн — г — СН2-S Л сн сны си

3 нпи его соль подвергают взаимодействию с соединением общей формулы х-сц-î-с-о-R

R, (ф) 55

Таким образом, как видно из проведенных предварительных биологических испытаний, новые производные сложных эфиров цефалоспорина, получаемые в соответствии с предлагаемым способом, обладают более высокой биологической допустимостью, чем иэгде A< — водород или низший алкил;

R y — С g C алициклоалкилу сВО» бодный или моно», ди- или тризамещенный С1-С -алкилом или С «С алициклоал кил- С „-С -алкил, По прошествии 0,25 ч, 0,5 ч, 1,0 ч и

2,0 ч после ввода концентрацию соединения (II) в кровяной плазме мышей измеряют "чашечным методом с использованием Proteus Mirabilis в качестве испытуемого организма. Рассчитывают площадь, находящуюся под кривой концентрации плазмы - время от 0 до

2 ч (АИС).

Контрольное испытание.

Осуществляют подкожный ввод соединения (II) и рассчитывают АИС таким же образом, как описано выше, В табл. 4 приведена биологическая допустимость, определяемая в процен» тах по формуле вестные производные сложных эфиров цейалоспорииа.

Формула изобретения где R „H R> имеют указанные значечия;

X - -галоген; и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде его фармацевтически приемлемой аддитивной соли с кислотой.

1391502

Д и,с

12 (цмквогмктмл) (ггвкйогаатмл) (цкклоокткл) 15 (цкклододецил) (3-8Юккв) 1-8 Лдамактгщ ф снз сиъ

/ (ф- ментик) Ъ (А) Элеиектквй акалкэ (A) Й!((Kbr), сн (B) (Л) Рассчитано, Хг С 38,22! Н 5 ° !3! и 16,04

С „Н3г ИеО В, 2НС1 . 2, 5Иг 0

Найдено, Хг С 38, 19! Н 5 ° 26! М !6,31 !

760! 1680! 1620! !530! 1370 (Л) Рассчитано, Хг С 39,85! Н 5,45! Н 15,49

СттН ъЬ г0 8 2НС1 2,5НгО

Найдено, Х; С 37,81; И 5,66! М 15,66 (В) 1780; 1760; 1680; !620; 1540; !460;

l42O; 1370,(A) Рассчитано, Х: С 40,63! Н 5,60! М 15,23

Сг Н,Мф,Я g 2HC1 2,5HgO

Найдено, Х: С 40,61; Н 5,6ll М 15 ° 22 (В) 1760; 1680; 1620; !530» 1450! 1380 (А) Рассчитано, Хг С 43,04! Н 6,21! В 14,12

СутН гНт0ъ8 з 2HC 3Нф

Найдено, Х: С 43,06; Н 6,14; М 14,26 (В) 1760! 1690! 1625! 1540; 1470; 1450; 1380 (Л) Рассчитано, Хг С 42,10; H 5,89; N 14,78

Се Н esN eO Sa 2НС1 . 2,5Нт0

Найдено, Х.: С 42,02; Н 6,04; Я 14.71 (В) !780; 1760; 1680; )630; !560; 1460;

1420; 1375 (A) Рассчитано, Х: С 42,20! Н 5,.67! Я 14,6l

С® H <,КтОгЯ 2НС1 2,5НтО

Найдено, Х: С 42,00; Н 5,42; Н 14,83 (В) 1780; 16801 1630; 1540; 1460; 1420;

1380; 1310 (А) Рассчитано, Х: С 42,75! H 5 ° 38г И !4,96 и|HþýN NO Sз 2HCCl 2 го

Найдено, Х,: С 42,47; Н 5 38; Я 15,00 (В) 1770; 1680; 1630; 1540; 1455; 1420; !

370; 1345

1391502 I Та Ь лиц а 3

Сйвктр 33331 DMB0 d, В велнчкив

1 8-2,1 (ЬН, м)3 2,86 (6Н, с); 366 (2Н, с); 3,67 (2Н, т j 6 Гц)! 3 ° 74 н 3 ° 94 (2Н, АВ-кв j 18 ?Ъс); 4,28н 4,52 (2Н, АВкв ) 13 Гц); 4,8) (2Н, т j 6 ГЪ)!

5,06 (IН, Ь)1 5, 16 ()Н, д, ) 5 Гц), 5,71 (!Н, дд j

5 и 8 Гц); 5,74 и 5,90 (2Н, АВ-кв ) 6 Гц); 6,48 (IН, с); 9 ° 28 (1Н, д, ) Э Гц)! 1 1,6 {Ь) ф 9 ° 5 (Ь)

3,Î-2 ° 2 (12Н, м); 2,85 (бН, с); 3,66 (2Н, с); 366 (2Н, e, j 6 Гц); 3 73 и 3,96 (2Н, АВ-кв, j 18 Гц);

4,28 и 4,52 (2Н, АВ кв, j 13 Гц); 4,5 5,0 (lH, м)ф

4,81 (2Н, т j 6 Pu)g 5,36 (IH,.ä, j 5 Гц); 5,72 (IН, дд, j 5 и 8 Гц); 5;77 и 5, 90 (2H И3-кв, 5

6 Гц), 6,68 ()H, с); 9, 28 (1Н, д, ) 8 Гц); 9,3 (б)ф !

1,6 (Ь), l-.2,) (l4H, м); 2,84 (6H» 3, 64 (2Н, с); 3,64 (2Н, т, j 6 Гц); 3,72 и 3,93 (2Н, AB a, j 18 Гц);

4,27 и 4,51 (2Н, АВ-кв, j 13 Гц); 4,80 (2Н, т, ° ° б Гц); 4,5-5,0 (IН, м)1 5,15 (IН, д, j 5 Гц)1,71 ()Н, дд, j 5 и 8 Гц); 5,76 и 5,91 (2И, АВхв, ) 6 Гц); 9,22 (IH, д, ) 8 Гц)3 9,3 (Ь); 11,5 (Ь)

0,8 2,0 (22Н, м); 2,84 (6Н, с); 3,65 (2Н, с); 3,66 (2Н, т, j б Гц); 3,73 и 3,92 (20, АВ кв, j 18 Гц)!

$,28 и 4,51 (2Н, АВ-кв,.j 13 Гц); 4,80 {2П, т, j 6 Гц); 5,7) ()Н, дд, j 5 и 8 Гц); 5,16 (38, ) 6 Гц, 4,5 5,0 ()Н, и); 5,76 и 5,90 (2Н, АВ кв, j 6 Гц); 6,84 (1Н, с); 9,25 (IH д, j " 8 Гц);

9,30 (Ь)ф 1) ° 5 (a)

0,75 (ЗН, д, j 6 Гц); 0,87 (6Н, д, ) 6 Гц); 0,6-2,2 (8H, и); 2,84 (6Н, с); 3,64 (2Н, с)3 3,65 (2Н, т, 6 Гц) Эв73 и Зв94 (2Н, АВ-квэ ) 18 Гц)э 4в0-5,0 (1Н, и); 4 ° 27 и 4 ° 51 (2Н, АВ кв, ) )3 Гц)ф 4,80 (2Н, т, j б )ц) 5,16 ()Н, д,lj 5 Гц)д 5,73 (38, дд, j 5 х 8 Pa)1 5,78 и 5 ° 91 (2Н, АВ)св, ) 6 Гц);

6,64 (IН, с)3 9,24 (IН, д, ) 8 Гц); 9,3 (Ь); 11 ° 5 (Ь)

0,83; 0,86; 0,88 (9Н, калды)3 с)3 0,6-2,6 (7Н, м)1

2,84 (6H, с); 3,65 (2Н, с); 3,66 (2Н, 2Н, т, j " 6 Гц)S

3,74 и 3,95 (2H, АВ-кв, j 38 Гц); 4,29 и 4,52 (2Н, АВ-кв, j 13 Гц); 4,4 5,0 (IH, м)ф 4,80 (2И, т, j

6 Гц); 5 ° 16 (1Н, д, ) 5 Гц); 5,72 (IН, дд, j 5 и

6 Гц)1 5,78 н 5,92 (2Н, ЛВ кв, j 6 Гц); 6,66 (IН, e);ó

9,26 ()И, д3 ) Ь Гц); 9 ° 3 (б); ll ° 5 (Ь)

I ° 1 2,6 (!4Н, м)3 2,84 (6Н, с); 3 ° 64 (2Н, с); 3,64 (2Н, т, j б Гц)l 3,71 и 3,93 (2Н, АВ-кв, j 18 Гц)р

4, 27 и 4, 50 (2Н, АВ-кв, j 13 Гц); 4,79 (2Н, т, 6 Гц); 5,15 (IН, д, j .5 Гц); 4,4-5,0 (1И, м); 5,64 (1H, дд, j 5 и 8 Гц); 5,77 и 5,91 (2Н, АВ-кв, j

6 Гц); 6,66 (1Н, с); 9,24 ()Н, д, ) 8 Гц); 9 ° 3 (6)

3 1,5 (Ь) 21

1 391 502 ф М

ЕЧ Сса

« вл ке

К ъе

I

l О з*) еО

« еч

I еЧ х

ОО л еО юъ а еО В

3 .1! к

1 Р

1 и

1 ! ь

4 к

* х » «О е4 е

К) ОЪ в О ° « еТ

° в ЕЧ

Г

М

I ъ

I ф

I к !

C3 I

l И 1 è

l а х ееЪ

\ Ф °

an

Ъ О

° 3 х О

° в нЪ ео а еч,3 Е3е (Ю г

ID. Ia.y

)++ vo

НЪВ И Оа Юа

К) в а в е е

Е Ъ 3 ЫНЪ " . Ъ

1 Ее

1о

1 еО

1 I

1 (°

В НЪ о

НЪ ъО

1» е

НЪ

Щ ее еЧ О

«НЪ

Х 3ЕЪ

° ее

g e

3ЕЪ О е еФеф

НЪ «Э НЪ

an а

p an лхх

ОеЧ Е

Е ее«в

НЪ еф Сса еее ихoR

ЕЧ еФ IC3

° е ° ° к «и.

«Щ ее еЧ О ф е

Н", ° В хо

an

СЧ беЪ

НЪ ОЪ

Х О

° В

Еее Я сО сО и

° В

° ° о о

К ОД о-° Е е« еО»е

Ф х

° е an

С3а ЕЧ

О НЪ () «« ее an х

НЪ ХНЪ

Ле еЧ О еО» е е и хаоо еч еЪ CO

КЭ

«и

ЕЕ3 ее л ° о

О3«О а «3» х оЮ

" O3 еа ф\ еЧ е

НЪ о

« х

НЪ НЪ о

«N

С3а

ЕеЪ «3 и их еч

° ° н

«ЕО о

С3а

Ю о е НЪ х

НЪ Х

« еЧ

Ch е.е» . и

Х ОС3

cV е Ъ х

1 t4 еч

00 е Ъ

° «

Г с

3 2! к ц! 3!

13-; х р

3 Е1 Э

1 3 3С

1 ееЪ Х

1

1 оо

С3а С3а ) ееЪ!

Ф у и

СС3 г" м о

° в ее оо

О НЪ л т л

CV а еФ В

О еоО о л нЪ фф ои

3.ечд О еЪ

0 « цхих

go х 3«о

uõ— е gQ33 а их-л л

I33 е» с г» с ле л

СС3 е

»х

i

31 е

0 в е ф ЕеЪ к

««

3О -НЪ Р

° Ф в IC3 ее ф

p4 Ra. еЪК К сса 1 еЪ С «ЪХ

К ЕЧНЪ

Я

Я ге«

»е In О 4

\ в в н

Е 2 вiО Х In

I:an ««

««w Я

Х б нЪл К в в о ъ

33 «ее!

3,е3

1 О М 1

1к -т

« д"

Fl »е CO

CV еф « О О е.

an

° е»Ъ « в 3

° вг 1» о

Н3 «ЕО

« е4 33 в е ф

Е О ф

«Ю ее\ 3С

-" 1

- Д Л

22

«

° е °

° Ф л 3«

? ККЛее В НЪ е

1Ч ° »е ф

Ю еЧ еО Ф е ЪМЪ бе ° а Е е нЪ л ® мъ нЪ л

Ф, ф ЕЧ И 1» л ° cv

° ° 1еФ «»еб ° V В In ЕО

° «1 О . O ц щ «ОО

» «ОЪ ° в ее ее е«а еО In а ееЪ в е ее

С» ° В Е Ъ

|ф л ее е и 3 v нъ К -3КОь Днь О в е О 3 1 ° «Е х

wan Хv à с«3 а(.Ф

Фf" ЕЧ,«в »г в «Ф

« О . ХЪ КО, Х

О Оъ и еЧ «л - еО Х

ЕЧ в е «»х Оа О " Х 3О

° «,е. ф е.» ,ОеЪ нЪ g Ы НЪ в

«33 3 в К

Зтc3 ж ЕЪ К О НЪ й» в «е е ,О ЕЕ3 1» нЪ а .гС g О

° «КЮ л pan л

2 х

-nahum Ъ Е К О1Е,О

»Ф а К а

33 33-НЪ ° ХК л

«л к ° ф ЕТе еф» «1

° -- .. ИБ р » к р «+ к л

van 3 у сс3 е а В В В бв« еч

НЪ ! еч

1 391 502

С 1 Ф»1

Ф) с41 а а

Фб\ бе

lL «е

Д л

Ct1 м

Ф .„Х

° -1 гЕ ж

Е с)

Ц 4« а !»

Е» Г»4

a a хи г4

4/ 4 ° о

Ол

0О

«И

tf1 еа

° а б

» Ф

1 .1 а — х

) ) Г4»

«й

)Д б

° 4) 4«б

Н М ч

СН 4) х а

Щ

»»

«/

0Ct Cf1

° 4

° I

Е

Н Cl

В И

« а

Д ч»

la

° ф у

С) ll »» tf1 а «а

С 1

И

О

Т

О 1

О

° а

) I

tf)

f t

Х Г \ .О л и1

-O О

СО )@

- O с 1

° ° е

О О

С» ):) О

«Г о-4

))) e ea

° «

° а

)0

tf о

Д

О

1 о

Ей\

00

«

@ I х х

С.) ГО

Q ° х ю с4 "т

«1 Г ) Cft

° ° о м

Ф а

Я О СГ) гам

4«

)f1

t г х с!

t )

О

С) « х с) -»

{7) е Г41

СО

)С) 4 ° о

О 1

° а «Н

)О

° а о

» аИ

44,) Р) Г

lD

« с4»;. х сч И

О

С )

« о сс

Citt

О

»Ф

О О

СГ)

° °

М

« о

f )p )Ю

ОИ

° Ct »» ф

Р» !IC»

» сЧ О

Х

ФЪ ф

Cttt Е4 С)

О )с « б ф

С)б И х

4 efl .Э»»

° ° а о

i» g

V u1 оРб lC

"u

th

О М

9 а р: о с X

0)

Ф сЕ

44) Я ох

t4l С

Cft

Г

ОН

))

et» О О

Ф» ))

4« 0) б.

«

О:)

)а Й

3 Я м

« ° а

И С С

lCс ) сс: i

Г И) У44О

te

Г Х Ж

Г)

Ь ?

-Н

0)4

4

4Аа б«аа

СЧ а Э ЯлаФФ

НЙ) IW Be" Н

«-И °

° Ct

e I ю г1 ) 1й

Ю Е Cl Ц а

«1КО Ий ф а Щ

Е а Щ at«»

««Ъ е Д )О

Р3 «)Ф a CV

4 "!4«

° 4« с 1 а СЧ (у) О )Н)) «cft

«ки

Ж м Я»4

«Л Г»

Г.Г «4 a e, CCt ИОЕ» -, С

«+ Ц Н а

С 00

«Г

° a ea ф»Е м 4ч ii Е-» ° ° °

)Г1 Q « ° « Itt

1-.1 О ХО

-х и к а - «н бе 4.Г СН «\ к . Х Е.Е

Х Ф д Х Й с)ъ х -«e е- .ы

СО сч tv Г«««Г.«Я

0) Г С) Иа а .» law» 0:)

В

-с) ась)О Н.

СН ХО 40O)O

O MЛ- И O

«C g li! A ох м--° а б«Я

° Ф

0C) Я Я л а) СВ

4»Н Ф «М % + ф

«44Н СН

° a C«t eel eel ° 4«а

4 «В б«РЧЯ

Р.,ЯЕ . ц

И )1 «И )Р

g Cet ea %

Ca) 0

° « ° ч °, еа х ы г1 ° .и . 3;

К «1 «4 К е «

М вЂ” С)44

) «

Х Е. СГ. С Х r м "» Т iО g C)t

)О C)e .С) а )Г1 «

" Ю ° ) а- I х н

М еа л

«

С ) ЕЕХ вЂ” И с)

ИРН

«CQ х

Х )С) °, 4 а )), )С,» д

СН 1Н

Х ° ! Ф 4-ъ Х )4с,-а

5е

«а»С г) О Е а «f» У) «)

)) ) Х Х С";= Г Х

О С.) СЧ

С 4 м

«

I асмо

И б Г

» » о а

)х е

))1 С) ГСС

И»

a+

t)

z м

«

° а

С ) 4"» «

О Ct) б.

Х. I

C)) Ce СС)

« »Н

)):) 0O л е С

О ) ) . х

С Н с с

О1

)»4 х б л

e ° С,)

И а

° ° И

-х о Ji

))) л

1 сЕ

y"

О

И,.Г

Ф

С)4 С) И

4 39 Ф. С» »5! а ° б

«Н g Д И

°, elec) °, \/ »с. )4)б

НфЯ44» Ю

° «Я «44C)

Ефъ «И

В с) 4«

° - «о, Е, %

l Î И « а 44 С4 ) еЫ И вЂ” II сч « .ео нх

ФФ1

« еа

4-1 а - O

° С1 Ц а l«a я

° аce t w 0 )О И ) а а

Г1 4«)

«г 3

° - О0) ° а

° ° К» 4«

Лсб ° IC -Е Ю

В Е

° ч С0 CO

Х -»4 -«»- С 1

01 Ф

«

° ф х — и

С 3 а «

«.«0 -) И И

° 4х Q а» «00

О ос)Х

С)И С I!

° «

& СО О) М 4-» е а «M ДГ «

g0CM « ф Ц

Ф а к

° «

0C) ff СЧ M Н а

cc)е. и Х ф

« ««

О аM ) К

« б !

fh э 3

1391502

0 Фе

° е а

3 е

I0

Ц

О а

° 44

ЮО юО е

° 4ь о

ЮО а п

3 юс3 гО

«

О1

° г

Ю

»Ю

О \ о

41 о ею

Ю/4 е и о

E с/3 ° «

ЮЮ г г

Хс сч

Ог

О

«

\с

Ю

"х

Х

ЮЮЪ

4-4 о

ХО сч Ф сч

In о ю.сс3

In Х х

«

СЧ еа

«4 Ф»

33 ° хо сч е сч юс е

М1 е Х

Х

° е

° «

«4 ф

1(3 а хо

Ч -Е юе о

С43

° ге

Д юО

° е

Оъ е ь

О\

D с 1 ч3 е о

° °

Я

ЮС3

«е

° 0

Я юО оо

3М

° ° и е о м

ЮВ

1е гО уо

CP и3

О «

aI

Ь 330

° е

« о ! уо

О Л

C3 «

Вс

0 Х

° е и е !

) 443 у сч

43 юг

С) ts

Ф

04 Ig ею И

С43

Ю °

° е и

В

)е 443

y ev

CI 43

° °

334 Ж м 4.3

Cfl ок

0 °

О в / м 43 еюь С.3

443

«. 4 °

° 4

ЯЯ оо О ф

4» 43

СЮЪ а О фОге л -ф

ВВ «« ое юО CO

С» 443

ОЮ ° ° « ° .Ф

0 ее 40

ЮС3 С3 О ф 43 с» -э

ВВ ° „и

В Р бг ВЮ с3 )4

О сю м 43 я и

ВВ CI In

° г ф Ф а В«« о х 3ф л 43 и сЧ а «а îî

40 с3 л

В ц

Q О ох л с

I м

В3 о сч

) сЧ

Ю

1 сч

° 0 ° ф л

ВЧ е аа4

° сюю ее ф

° ч In

А е

«ВВ В ° л ° ° ею

Е Д ВЮ гес г«юс» м е. а 0 еа

° ВО ) Х л л 4 «О

Я ° СЧ а ««/ Ъ/

° е е 43 44 ЮО 443

ЮО 1» М а ее а

° )ЛОС3

«XQ х ta

° е«ЮХ « ° е««Л

Ц г/ ге a CII

О Юфф

Х ООВ3 °

s «C, 4aIC3 )

4 3 с3

I С 4 3 Ю«ге.с

О «О-С-ю/3 л «ф

43т В И «Ц

О

Х «ъВ

° «СЧ /» ° 0

» ./ С:Г 4/ ъЛ а 4 Е CI

«44 3

««

ОфМС)ХМ

«

° «4/I ф»/ а

В М ф Х

О Ф МгО гО м сЧ

В О 1 ° ° «а

»/443 Х л 01

° o

»/ С.е гег

««g с/3

Ц « I» СО СЧ

«N сч «» «

Й»/Х «МС3

41 е СЧ Е/Ю

»/ / С 1»/ In

XО\ е« /с

° ««443 сгЪ В йс

ДЪ Х Ю/Ю СЮ3

«Ch ««

О Х« 43

° 0

В

Я аф ее

° ехб лgta сч )с) х

«44 с

Х юО «»/40

О\ 0 ее

43 В3 В О м «м

° I Ю «In л In

434 - ВХ

„ . ««C3

С» Х аа0 С Ъ Ю ./

O 0031 g с In С)сч л 10

° е сЧ

В лЩ а

Я »/ Ы CII с ОХ еюО а a«л

В(Inмл g

В 1

° a «OIn

° Юл Х «4» ЮО

ВС 4Ч O

«С In e

Ц г«

М О с/ю Д «сю IQ а ° «44 юО a»/

Х»/ е Pl

443 ° Ю ЮО In g

»/ ° ° б

М с3 В

О 1 л

C0 ° «« n 3:3 бх »C е«га

ОПсч /»

М I-Å ge га г/

ЮООЛЮ «В фа ОСЧ g ХС 3

О С 4-Э 1 В ф3 ВЯ б ° е Я

) «ф

° ге фюО

Х»ф ее се В

0 0СЧ In ww

Х»/ ° 3 In се ю

О Х ° ,О g« С» a V 4

4С3 С 3 ЮО сЧ О

° а е «Всюо л»4 сюда 4CI

° «43

« .In О М 443 О

g «) «е

° 0 04п ф WW люО ФХ

° е )». - ф @

XA) е 443 В) Х еее«а «МЪ Ою ,ОЮ Л - 4С3

° е CI а ° е

СЧ «Вс 44 4 В л ,еХ g «Ъ СЧ ЮО ° a-К Е

4 ф)

»е «4/ 443

-ф)о- «О е ф а Вс

,оф Мл )В

««, 2 Е юО Е се юО М е Ю

В О с 3 ° х .4В 1В а

a«IC 4 Ы е М «, сюС е е а е ВС» е ,44 И сч и3 ее»/ »/ »/ P

/ »/

° «Ъ/

IO В е СЮЪ CO юО ф СЮ3 е а б е е е о g @0»1 & In ICI Ch

Ю С3 а В СчюЧЮ/4 со»/ с» и а « Ою ЮЮЪ»/ а ф Ю

ЮО ) а «г«О»/

-т О 0

В Ха С» «4.3

«е««гО «

° ЕЮ»С /» I/\ СУ

X 4a

° -эх о с 3 сч» Е юс3 3-.

«

« Оа -«e л л

C3. В 43 В

@ЯЬ 1х ъ

ЙV Q «V a сО

%«/ 4)Ю ее

««Я «) л а Млм

«ФВ -8

1Х) Х Х

«гО е«е«ф

«Х

° 0 43 а С/ юО ю/3 сф Х Ю юС4СЧ

2 е сч е е«CII ф г« «4 4«

К С 3 СЧ

° 14/3Д««N а 0 Сс а

° 1Х М 46 юс3 Вс 434

Сс\

МЮО gg3

/ » фф ЕХ В ХВВ а а сч «

О О О .ю. ю с ВВ

Ъ/ »Ф

1 фл ч0

1391502

?8.Ь|

1 а .«() ) ю м е

СУ| и

Т

CO е

С4 N

О|

° a a г«М

Э сч ) в (СЧ М )(° А a(n

)) в С еч о а в 4C

° «Х (аг ПСЧ ф » фр

CI(|Ф L

Ф аг аг а «Ф о ° и ц .«л

Ф к а

«Х IC L» а С» (C p ъ ((1 ч» а

1 ф ч» ) ) )» ф

««« ° г« (л М а а в еч а Ы Щ О| (4 «- «Ф Ы IC

Ю м «О» сч х а

) ° а хе л

« ч

К» CO л

) М

Й

» ф

X l

«

« » г и

° а «(м °

Я a CI ««» в а я е

Ю а

С 4 («.

««Е

«а ("4

« х 1 ч» г г"1 ф (С Ф

Х N IC Х

)5 г

Ф

° а

М!4Ч»Х Х ( а .«4 ) г«» (ы . л со

М в

«Ф х сч (еъ (е в Я ч» в

° «М л

«.

CI д а х

О |0 в

« М

lC O а ° а

Ы aå1Õ сч

C М

° а c C» QQ y и о ( а Фе а

Ф IC

CV% Ф а е а. (ег |0 с

CQ е е |»

«

-Э a u((»

L еч а «« г«аЛ Х СГ

С )

° а

М С-

|(» С 4 а а

C(» 1

Ю г г

«

° а гХ

«Х М

|О

a g

Х аа меч лсо иал а а е

Ф » «еч ("1 л а ««a a о. х ы

° aL» Г ь люх о

a (»\ о ) « °

° с 4 е 4

I» .Ф

) «е ю(х а

С((|Г

ЬФ е)

» а

Х -4 сч » е

«И х 5

«а

Ф « сч

Ю *ч. СС

CO C

«(»l ом ) а ° « вг

CV CI а

Ф х

« 0 о о

С0

0| а а О л.Ф я

° a Ю (4 че

Ф (г(а г(Ъ

° а хя в | л а «а

NÑ

W С»| О о в в М а о м 1--|- хс (° М а

С«

«» «a

«о а та .а

И

° в

° е

° »

0» (с

Х О (л

° а Х «а о ихо

Ф в (1

aN «С (Ч . С 4

О л

vu o

ja л

С"1 а (л

Ф и(° а (Л

С Ъ (4 4 м о (ч(е| х (/ъ х в а ( г4 Ф

v хо

С 4 и хо

° х

О л а а еч сч

»г (.> » х (4 и а 4« г 1 а о 41 хх

° а о (Ъ

|Я

° в л в (i

Ф е « а

О

«4 (Ч «а

° ь г-4 С 1

V a х «

N Q а ь и

|(» М оо

С(\ ч» м х тО|

N Ч» гС л

«но () с (И 0

|а Х

Р )г

um Ы(С|

LI аф е) л@ с. р с»х

° «

° ) а

) М 4t

С4 Е

» ф

Р4 Ж и

Cl3

Я Э)

)0 О г- в л ф л (,» (4»

Я, м о г х ф

М а

P х ф С ф сч ию

CI— ()

Р(И

° (Л оег

3» х т о z

С4 ф

si u а (ч О 0

«Е ох ф ев

СУ CO ф л х

М

М а а « а (е(ге» с0 (с( с ж —— л м

Ф сч

° ° a «а во о

-ФИ л

X

«Я A ll

I сч

0 1.ъ ° в Щ а (е(.м Г» ч» с» ((»

С» а Ч»

Х 4 Ы меч Z- й) л

CO

« а

)I (е(з-сч Ic

0|д ы

- с1 ф X

Ех в ч» |. Х м с lC a

) в «г 0 м 34

° е (л ю х

° в а I л га аг,Д (fl «МАЙ

«Е» е о х ° a Cy CO

М|0 CV эа

М га(«|0 )

) в «(в ю Ф Г(е( а-» 0| а -ay -a(в г в «4

t (е ° Я |С»

= д-.- -3

v ф

° С» ° a »«а асЧ » в

X w х а Ы (е ев ее CO Ч, » Г

О, с 4 и Ы О4.

«Р а (.» еч

° в а и со . o м ы сч ° a дм)г- о

|0 Х 00 сч

° ч» о

° а

I) 01 (С е ф М

«с о

«(A х (ч а л. 2 ие(а «0

) и г-1 ч» (Ч а е ф

° ф а х

° a СЧ

4ь

Щ а.Ф

) Я

|(» «в лхр (С(. маэЕ е а,(» (0 ю

° а

"Я. е

ы

° е е(Е ю

° gI Ъ

) еч( ч» Ф

Ф.. ° () вл-л й(й (еъ (Э IC г

° 0 )(Н

М

° а в ° а

Х 4)О м (1ве а а(в

2 33

С» а )4 ° в сч г« С»|

«/ Я | ль оеч ифли асч а а в е

4» Е ) (4» 0| : ) З0

1391502

В

М%

° ее ев Ф л еg ъю

"Ъ ф Э Л»- Э ее

° е аЪ

% 63 еч °

)» а «aug хл(ч о в хР

@ а

ВМ ю

° аф

hl a е <ч а

° е« л

° в л

gf в

4е Х

° ô1 ««

° ч а

° ВЪ 64

-А о х сЮ юо

О ° i.э МФЕ

Р«

Ch а

«а (еЪ

«Ф

° еа еа аЯ

«а а .с еа МЪ ле

an an а аею

an хе сч м юО

° Эю

° а ю

° о

° eg а фс о

fR л л

5 а

Ол

11 ь1 д"

aal

О !

Ch

a«i

Ю

1 сч a аю ° 41 В ° и ъэ

° а К . «a»«

Г

an u э ф

ЯЭЛА«а ьаю ° юеъ а ба Ье е«w

° е ф о е

-З Ф -з

° °

МаюЪ ЕЮ Еа Э ВВ ЕЧ л а л а ф ев еХ еа «ВЪ ЬО Эю луч ф а цwф ° Э ее

Х « К л ф а ею «Э й(юю«ЪД ХОе Э

О «ВЮ сч a«a w фф меаеч . э ф ° а юО «(Ч .е М L ь Ъ

Вюч Ь«

0 . « ° ю и а ве

° «Г ю 4Ч Х C(Фч л If M ф

Ою(л аою

Р«юО ЪО юО »» а 1«ю л ъ» 4 а а«

° О . ЕОК

ОЮ ее ф

° hl «Л е« «а

=--)=---:-:-: 1

° а В «

О « «.Ъ Э Щ «ЕЪЮО Ъе о

Ф ОО

» ФеЪ а ° »

2 3

» Я сь эб юо ° а

В е«О

МЪ

° е« an

N ьеХЯ в ч «юО е» ф»

«О в4 ею аа ис>-о

Д ею О1 к -u е

В а еа аа о .м

3О л х оР Е ф еа

« ° а е«

ЯВ э ° @ ° а

° в

° ю«Ъ «Ъ ю е» ВЪ s»

-«ev л

)= :-,)- .г. а афл ВЭ Эл

C% «»а ююе юю«Ъ ае«Ъ ф

° a ° ъюе юае ))»

° В P«I еа Х Х ° л еаею ф Л»

С-ю EJ й

:-«.=-):-:==1

° В ю««х а« ев

M °л лF4 СЧ лл» миф ум (« о ао в «л

<Ч О Ос ЛЧХСЧ

В В В» °

В II W W I «« Ch е » <е)

В а чг

» Ою а«

ВЕ .е

° ««э

° ью

ОЪ И юО еа в v%3 фе

Щ в««ю и о

CV ° Х Я аюЧ авюО

° Ф О

М а

vo- o

@ о э»-оюа

В а ее еа

О вэчф ф Чю «a«, f«+ а ф еью

uxgg ф Вю фрею

Ра Р Х» ю л е

МЪ хо

° ею фа а а ч

О Я

«И

«а

l» 3В ф е

CJ "5 ф ае

F4 CJ

1 v лМЪ

an Е

g«В В ° ь«ь эм

Ф } В а

Х Х в Саа Ф

ЭN ° Ф е»е ы ° е

° Ч МЪ юО

I««ЕЪ an юююЪ

В a«I Ь Еа еа ееЪ «Q ФФъ а

° е ог ц

° а еа ° а

Л ЕВЛ ЮЮЪ ЮО

ЕЖЕ

° лл ойдоgv

° В ° е

Ла е ю Ъ ф ею Ъ» В

CV ° ееь «е а а б ЪюФ

Э и ° Wan юО Ф а еа а а ВЪЧ

ХлХ ЦюО а

СФ ЕМ еа а ф ОЪ ЕЧ о г сч

«а

4В

° Ф йл

° и

» а

Ф

Х

° ° и с4 а с»

ГГ

Г Ъ

° 4 и ь

Лс о0О в аи 44

° в

° В»Г

Ф Ъ с«и

° ГГС ее

° O г »

) 1

N Е

) ° в сО

° е Х

Ссс

Ф в Х

anг ГГ1

4» а и сО

° Ф

g л

° «I в и в

Г» ее м \

Ю

В

Ф м х

С4

ГО О

Ф ф и

° Ф (Л е сО Х е

Г,О с/

° ° f е х в Г4

N л

С»4 в фс

00 «с

И С4

"«Ъ х б

СГ4 В

Фф сч фЬ а сО в

° а

° е

Ф с а gf л1

Г х

Я Г 4 е 1

0С

° сО

4» а

М

Ф х Ф

М

С 4

an сО В

° Г С

Ф

° а Ц к ю сч х фс

° б м х

Г4

° ° «I х сг ф

М1 а

Г в

»» б

«и и ф Г х

° ° Ql

Г 1 сч и б с/1

° Ф и

Г в и сО сО в и о

° 0 и î е

Сб

СО ГГС е в Сс4

vu х

° ° C l

И, ", Я.

«Р ) о ° и Г4

° ° Г4

В с

Ф Г/3

Q 4 хо

Г0 Ь

1» R л б х о

ГЕ »4 ьu х

Г 4

° е сО а б о о

-Т 00 сО ии

СЧ

О б о

CO сО в ГО

° б

Ье И и

° ë оХ

04 с о

1 х о с с х вс х

° »

С4 С л

I 4 и

»

1 и

1 и!.й ф Ф с 4

0Са Х Л М б О в ом

1391 502

° «и » с 4

Ц е

О\ в

»» ГГ»4 и ch

О е ее сО г .*Е

4,1 ГГс

Ч сО

Х 6. с»

Х"-с g «1 м

° в It) и е

COЯ Ф

С»4 И сО

-a л г«й с»4

g a

° «a<

Ф а ев

° Ф 3» б»с

КГ ье a g х

N сч сО

Ф Р

° с ° е с

-м в л ссс а

Ф Х с 4

4 И сО

° е С 1

4- Сп Ос е

В »ЕМ х» vй и «men сс XcлмX в сО ° a С4

О сГ Гс 1 ф

° Ф

И О с 4 а р и

Ос с "Ъ

Ф ° Ф и эз м е и

° в Q

С4 е4Х

ГО

ФГЧ е сО

0 сО

4 Ф с.э о «

Х 44

° . ГЧ

Вс О б CA 4 ° а 14 о

Гф Ь Ф

4 х л

Г в

О

° а

О\

С» сО л е сО и

° е

° е б сЧ с4 л а в их

° a»«4

Ф сО

C cO

an cO

)» ° и

° а

Е «

-jz х ) а 4а ф» «», сО

ФС, Х О а

Гс и С

« ° в а и л -ЕИ е

L)= )

° а

gf »f a °

ФХ

Ф» (7с ечИ О в

° «ЮГО сО ф «" Г С 4 а е . е .пс» î с4 всО а в

0. Гч бсч

ao1л«»Г4 б в и Ос в .т v.

i» сО g

ФМ ФХ

M сс4 мд о сч

° 44 N 41 ф аЛ 44 в х ° .0Г

О сО М / еа

° е е«04

4»4 ItI Д".Е

N сОО О М

° Ф ф г 1 ГО

° ъ в

Ф х а

4 ее е, Ъ.» ° ф х х м сЧ ъг в»» сО

Г»4

СООсО Р

° Ф Ф о-и о

Ос

Г»1 л (7с в

Фи

Ф и.Ф х

° -о л -т л е и б хи

C l

° е сО сч и

* б — о

«Ф CO сО

С„4

О «ки о и ь-к ох -х

Ч С4 б х уо

0Г» СЗ Х

1 с 4

139! 502, о

М о сч а и л и

« и

С4 л

« и

v -о

Х «О CO О и° °

М л

CA

R х

° О

« о

° ° ° В ки

ВЛ о И

° ° ° В ки и В О х

Ф Q В

ОХ 1»О о. и ххъ

РФ

О« ъ л

9 л

7 х о

° О

° ei

6„л

JCI б

Л м л

1 и

33 л Л-1.

-)) А ам «х

«л «reO«« -:)) =: -=:

"Х Х--1

С4 C4 е«еО Ое

«Вл - ел Ол

""1ЪЛЕЪ "Я,О »

° «Cfl C«1 « хх хи

ФОЪ О л СОЪ Ф М Л г г Я Ф Ю Я ° ии -тсчо о фавиф ф

0 С4 Ю С1 C» W t

В

О (ОЪ

ВО к ич Ъ

° « » к

° -о О -т

l И хо и

° В Х соихо

1«1 «СЧ

ВСЧ О«ф О

-Ф

Л В ии-о

Х СО 00

° ° ФЧ О м иее

ВЯ ОО е« о «ко

ХО О е «л -к оЮ 3

«« ° «e °

;";11 . г

)-.11 =:: 1) Д

Л Ое Х е« Х

00 О С4 C«1 C«l <«1»»

C» V

° ° еГ ««3©Я

ЬД Kg«

° «л ъ ФОООЪф K«l

-2 а «3.

ОФ ООЪ %Ф Ю

Ю оъ Об °

4 е В«Л «-Ъ

° О Ъ вО УюЪ ООЪ д „ м ° м -::.:-. 1 )

Л Л ОЕ g e« g

СЪ C) %О 4 ф Оф » О

ir О, В

С4 Ю 4, е

ЮиООИ

° « ° 1 ее л <ч

«л л ОО Е Е Е

Р Х - Ы cnCfl с е и

° е е ° es e« г- х ° ф v ° аеч р ìä охлхч

- сч ° ° В» Е

О Ю Х и с сч Ю

4f Cel In eO eO CO

Л С4 ал л Оа е Ое а

О g «Cf Ю лиЪлОь

Ф О» .ф О

I «В ° «ЪЮ ° О - °

С4 Х «ф Оч «ОФ

ОЪ<Х «ЮЛХ Ч

В»C4 О «е» а

0 I Е Ю ио

Т О (7Ъ Ф«

-о

-ф и

Ф

° «

° ° и л, ° В и и> ,.О и

° « О ОВ со Х Xo

«1 И СЧ л °, сч »

° о

° О В ° I и сч О ФВ

-о

И «Ъ

» »«f

«

0 1 Х

° «о и ии хо е4 и

° «Х В

Ръи х и и ч е» е«К) ф л « ° ии-о

+ if CO

° ° сч сО к v« а Я ° °

«H0

° e «Ci

В л Ф

Ь... йэ ЕФ, Х ° ОЕ

ОФ С4 Хл -C4 е Ю

Ю о\ er Ю м ° О 1 К) Сп Сч Х В% м

1 -.. :1)

Хgлл»ХФ«х

c«1 cO eO c4 1» В» <ОЪ

««C» en er Ci, Ю

Il

«ИО И

- -ъл л

ОМ-ЯЮЕИлФ,,.

° В

Х «ф» а о ОХ вЂ” Юc Х

C4 Q « °

О Ю 1о «ъи оъ о

ОЪ о

«о

И О

»

ЮЮ

° «О

Ch ии

« ю

° В хи сч

° аф (ч» е б«

< Ъ О

W CO О оло а»

«ЪХ

uv х

° ° C4

О«

«Я о хо ф фю

l Х

g Ф х Ф

0 х о ф

О,u

1391502

35.--. i

a g + I i ВВ сч а в 0 а е юх

° В ЕР» а»е ио

° . a e Яв л в и аеаЪ

° а ,Фв .й сч

I с Ъ а еО

° В»Ф

М ал ил а

° «И л

СО»a сч

«л

 — и сч

° » 4

° ° В ъ.г ctl х к

Ев

С»Ъ . »в

О cv

«сч аО В

ОЪ аО ее

И л

« е

ОСЧ Х сч сч

° CCC «» в

° ° úî съсч с ъ

«СЪ М

f Ф

° «сч

Щ ес е в со

° е а и а РЪ а

Сф в 04 К

М ch

° Ь, В В

Х аа са»С Х

М О а Ф а 4

Х lÎ

С Ъ 00 аФ в с 4 сч

Я\ ее

«Г с о х аО CV в в а с»

О Х -00 а - ха» СЧ

О - а.» Н

О «СЧ СЧ о Хлс1

«аО в В

О < Ъ N

00 о

« и о

Ю а и о с Ъ и о ч и

О се\

Юс аО СО л съ

Ф,) а« и» О

ICИХ—

1 в в

Р (L сч

tel х и еа

1 с ъ

6

6 а

I б

Ю

I и

gl ! и

I и ей 01

eIt ° а

В Л вф С Ъ СЧ Р «ЪССЪ

ФВВ» Ю eg К еъ сч ° Ъ ел ° ° В ф ««» «Ф3 IC

g Вса Ъ И ° аС Д еа в»a«t а

O ал i» К СЪ

° -X4o лхх

Сп еОСЧСЧ

«Х a «»»» К ае еа

Ос ъ В Х

ОЪЛ «Л

° a«» »Ъ «Л Х аа л в а аО дсЧ « -0 И -Э

СЧ . -a «Ил е

iО 3 «0Î лс Ъ C u CIc ох- иВ «С 4 Q ааО а аа в и хо

° Ъ к

° «И ° -«» В

О В л О аР « 0 О

Са« а «Л аО аа «аа Q аа аО Я

° о и л а ст

0О ХХ ЧИ4 ° а «С 4 сЧ а

О Н К В сО з

r о

И 0О о

« и о-о

ВВ ИО

° В

° В с

° е

-о

И О-т о à хо

«и

° х

И ХО п С1

«а аааО

С»Ъ ° ОО ф г«а

И И с"Ъ Я

° ° СЧ аО к ил а Я ° ° о .мо

К Ю О с0 в «Л

I.Z Оф в и х и а °

И О л хо и

° «х сЪ Х

« °

СЪ . О (7а

° -1 а

И И 4 а

° С 4 к и

° а а И ° ° о -сч х с

C0 Ifl » н-к о

-х ц

vх с

О

I4ИХ

«ф е»

»Ъ л И л ° Е в

Ф

f» Ъф Ъ л

О ° II «й

cf ° 4

° и а IC» g

И О а а а л ° «Х а с с»Ъ с Ъ

I - л а а съ ил Ь е сч а а а а й; и лСса

10 и

«С 4»

«хс- х сч и

Ю ю оъ ь сна СО и СаЪ в

М аО а

«Ю

Х И О

° ф

° В с»Ъ

00 ° е

«о и и< и и хо

° C И

° а Х а

0Ъ И Х О а сч в »а О

CO aO с Ъ Ch

l ° °

И И 0О О

СаЪ 00

° ° С 4 аО к u—и а Я ° ° аа о "ьсо а Ил нк оф

Ох cIQ

С0 «0СВ л

Оа И Х

С 4 л аО

Е-щ и

И 4ВС

С(И»a в лф

Ев

И Ъ й3 Д о

° и ад»» )

ВЕ=ы а

О Иie К

° И с Ъ К

В С«4 ее е

М «« ° Х

° е ° их

«

Ф ъ "к

ВЛ Х а»t

I» СВ а Л еСЧ

4 С) -лХ в

КС a ° 0С х ои

«СЧф g a ° е сч и «ч

=- )-.

C «» C»4, 0О в

«О «1. еОл

Ц аH I К(к съ оio еа (ВИ

Х «С"Ъ «Х Х ФФО ,О л,Ф сЧ: ° .» u II аФ « В

° ° ыи

Ж

« ООл хлил вв а 1О 1 а 1 1 Йй ° о гiw и в(ц е » о

° ЕВ а иЯ

Я В

«о ссъ л д юй «» и

° ВО д .хо

1 С Ъ е« аО

Q С Ъ

° »4 В »1 ииоо

@.ел м ил

502

° ° « о д

Ch

0«, «

С 1 л

« сас о

Ф Ъ е

° а ю

« ф

° а о

sn

Сп и л а

° a a

3 с-ф

«Q ее м ф ц«ч а

° ° Я

° 0

° ф

О . ° 0 о

Я

° ф

° а оо ва л M!

ëÌ

Q ««««

9 "3 л л\ с ю лъ л

С 00

Lp

3

Р «Ф Ъе

6 и

ФЪ

1 ме

1391

4f Фа ° а а фл эф К а é л

cV 4 0 е в

И4ю ИЫ

° а ф а ле л е

М Ю М л ва3

° aCCl- ф еЧ@ Э v

g,aåâ«

Е «.а. m e ф Е

»«фе л е» файф

gf « Ñ е а еа

«4 ll и 1 сф д ж оо

«Мф .а «00 а сч — ° иъ ло

АФ 0 h8&

«А « л а Ъ ЕЮ-«и

° е а аа ° ф а

0PV « ° Е м .а. а ф Ф

° « cu 0 еч И CV ° е

« ф ° галф е ь к гiвм ° Z 0 е а а аф

Ж- -ЖФ Пю ф ем0 ig % е

° в Ц

° ф «POQ00 аф ° а а « ° о е аа цц ф «ОС Я

\Ф ф а ф

Ф(фм я еф

«еп л

Й3 M CV

1ф. ее ° л g

О ч0 м м

Оi «Л

«ф«ф о фс ъФ е

° «Ф«Щ л л

Яф Ы - м«cn

С> О е

° ю

1 а а ф «

etO 0« аК

Ж Ф34

С«С Ф"Ъ CV » «Ъ«Щ м

C) ELM 0

О с) ° ч

С \ ф О«

-a

И Э ЧЭ ф

° е о к

° а

7Я ф л ф а«а и о

О "00О

%23 М

«сЧ миф

Ch 4

° h а юв

Ю CJ О Я

° ° P4 а к о са еа«

М ° ф е«0

" В л ° Я « аЮФ О Ct

1 л ф 1

))а««е а

0Vl g Ф

Я cap м 9« (.3 лл «ел

Я «ф ll а «

° «Щ Ц °

К ° Я еем

«.«) 1ф д юнас фа м « . а Ii ° 00 %d И!

39!502 л л в л л л

Ь м м

00 Ch сч сч м о — - сч л с л л л л л л л н1 О л л м

00 Г Л Г Ch О О

С) 00 и — м м сч л л л л O л

Л Л О О О м м м с1 м г» 00 Ю О л а О О О л л л л л л л л л

o — — o ev O б Ч0 О О М Ch О 1 КР 00 О л л л л л л л ° л л

О М СЧ 00 O СЧ Vl Г СЧ

C 4

О СЧ Г а — С О О О СЧ л л л л л л л л л л л

iО О1 N N СЧ W N СЧ 00 N Ch

С 4 С 4 М М М СЧ М М М Ф

С 4 СЧ И Л СЧ М ч Л Л Л л л л л л л л A

0O W C Cn W Л 04 Сп сЧ СЧ М 1 М Vi Л 0 Л о сч м О О

1 1 I 1 1 I 1

СЧ СЧ 04 СЧ СЧ

o - - o л л л л л о с1 о о о м сч м м сч л

1 I л л л л л о

CO л

00 м сч л м о л

Ch сч

CV л

Ch О с

О н дн ai

С0 О