Способ получения цефалоспоринов

 

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (5g 4 С 07 D 501/46//A bl К 31/545

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР пО делАм изОБРе Гений и ОткРытий

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Й AATEHTV

8 9

091=С вЂ” N Ñ(ÑÎÎ ) =С-CH2 — N — (CH)1 — С вЂ” Х вЂ” СВ2

I I I IcoI

N=c(@H>)-s-сн=с-c(0>-ън-сн-сн s — сн, (сн)„— сн — N (21) 3798?39/23-04 (22) 12.10.84 (31) 542619 (32) 17 ° 10.83 .(33) US (46) 15.12.87, Бюл. У 46 (71) Эли Лилли энд Компани (US) (72) Аллен Самуэль Катнер (US) в форме син-изомеров, где В „ — С,-Салкил, возможно замещенный -C00H;

R2 — Н, NH g, С„-С -алкил, С Н, 2тиенил," Х-ОС, S-, NR>C, в которой

R — Н, С1-С -алкил; ш и и каждый целое число, равное О, 1, 2 или 3, причем m+n-3, которые, как обладающие антибактериальным действием, могут быть использованы в медицине.

Для выявления лучшей активности и стабильности действия у соединений указанного ряда был разработан спо„„SU „„1360587 А 3 (53) 547.869.1.07(088.8) (56) Патент СП1А Р 1169542, кл. С 07 D 501/46, 1982. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЦЕФАЛОСПОРИНОВ ,(57) Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности ан.тибиотиков цефалоспоринового ряда (ЦС) общей формулы: соб синтеза ЦС. Получение ЦС ведут из соответствующих 3-йодметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты и 1Í-имидазоло (4,5-с)пиридина в среде инертного органического растворителя (СН С1 ) в присутствии N-метил-N-триметилсилилтрифторацетамида при комнатной температуре. Испытания ЦС показывают что они, в сравнении с цефтазидимом, обладают более высоким стабильным антибиотическим действием при отсутствии побочных эффектов. 1 табл.

1360587

Изобретение относится к способу получения новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, которые могут найти применение в качестве лекарственных средСтв в медицине. .11елью изобретения является создание новых цефалоспоринов., обладавщих стабильным антибиотическим действием против широкого спектра видоизмененных штаммов организмов при отсутствии побочных эффектов.

В приведенных ниже примерах использувт следующие сокращения: ТМСИ обозначает триметилсилилйодид; ТГФ обозначает татрагидрофуран; ВЭИХ обозначает высокоэффективную жидкостную хроматографив; ЯМР— спектр ядерного магнитного резонанса; ДМСО-йВ означает дейтерированный диметилсульфоксид; а символы, описывающие сигналы ЯМР, обозначают следующее: с — синглет, д вЂ, дублет: кв — квартет; м — мчльтиплет", т — гриплет; оч. — очень; шир. — широкий. ЯМР-спектры были получены на приборе ZOELFX-90.

Пример 1. Син-7-Г2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(2-карбоксипроп-2-ил)оксииминоацетамидо1-3-(1Н-имидазоло (4,5-с.1пиридиний-5-илметил)-3-цефеМ-4-карбоксилат.

К суспензии 1,34 r (2,5 ммоль) син-7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(третбуктоксикарбонилпроп-2-ил)оксииминоацетамидо)-31-ацетоксиметил-3-цефем4-карбоновой кислоты в 15 мл дихлорметана доб-.âëÿþò в виде одной порции

1,42 мл (8 ммоль) К-метил-М-триметилсилилтрифтороацетамида. Реакционную смесь перемешивают в течение 5 мин при 25 С в атмосфере азота. К перемешиваемому раствору добавляют пипет" кой 0,88 мл (6,2 ммоль) триметилйодо" силана и реакционную смесь затем пео ремешивают при 25 С в течение 30 мин, Растворитель удаляют выпариванием под пониженным давлением и получают масло. Масло растворяют в 6 мл ацето нитрила и 0,84 мл (10,3 ммаль) тетра гидрофурана и раствор перемешивают в течение 5 мин, после чего добавлявт в вице одной порции раствор

325 мг (2,7 ммоль) 1Н-имидазоло(4,5с)пиридина в ? мл ацетонитрила, содержащего 1 мл И-метил-N-триметилсилилтрифтороацетамида. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при

25 С, а затем добавляют к смеси

60 мл диэтипового эфира, 35 мл ацетона и 5 мл метанола. Осажденное твердое вещество собирают фильтрованием, получая 630 мг (выход 23Х) продукта в виде твердого вещества.

Твердое вещество очищают высокоэффективной жидкостной хроматографией на силикагеле с обращенной фазой С при использовании в качестве элю1В ейта смеси ацетонитрила — уксусной

)О кислоты — воды (10-2-88Х по объему).

Удаление растворителей из соответствующих фракций дает 120 мг син-7(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-карбоксипроп-2-ил)оксииминоацетамидо)-3-(lHимидазоло(4,5- с1пиридиний-5-илметил)3-цефем-4-карбоксилата.

ИК-спектр (KBr): 1?76 см p,-лактам;

УФ-спектр (К ОН) 3 „ 220, E 37000

М Теория 586; найдено 586;

ЯМР-спектр (ДМСО-й ):. сигналы при

9,75 (с, 1Н) d 9,5 (д, 1Н); 8,1 (д, 1Н); 8,7 (д, 1Н); 7,1 (шир. с, 2Н);

6,7 (с, 1Н); 5,7 (м, 1Н); 5,15 (д, 25 1Н); 1,4 (с, 6Н).

Пример 2. Син-7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамиро)-.3-(1Н-имидазоло(4,5-с)пиридиний5-илметил)-3-цефем-4-карбоксилат.

30,1

Суспензив 910 мг (2 ммоль) син7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо3-3-ацетоксиметил-3- цефем-4-карбоновой кислоты в 5 мл дихлорметана, содержащего 1,24 мл (7 ммоль) N-метил-N-триметилсилилтрифтороацетамида, нагревают до 40 С

В и обрабатывают ультразвуком в течение 5 мин. Реакционную смесь охлаждают до 25 С и перемешивают при од40 новременном добавлении 0,77 мл (5,4 ммоль) триметилйодосилана, а затем перемешивание продолжавт при

25 С в течение 30 мин. Растворитель удаляют выпариванием под пониженным

45 давлением и масло растворяют в 3 мл ацетонитрила и 0,77 мл (9 ммоль) . тетрагидрофурана. К этой реакционной смеси добавляют раствор 297 мг (2,5 ммоль) 1Н-имидазоло(4,5-с) пи50 ридина в 12.мл ацетонитрила, содержащего 1,5 мл И-метил-N-триметилсилилтрифтороацетамида. Реакционную смесь перемешивают при 25 С в течение 3 ч, а затем добавляют к 50 мп

55 95Х-ного ацетона-метанола (объем/объем). Осажденное твердое вещество собирают фильтрованием (выход 1,09 г) и очищают высокоэффективной жидкост.ной хроматографией с обращенной фаз

13605 эой С,, на силикагеле, используя ацетонитрилуксусную кислоту — воду (4-2-94 процента по объему). Получают 390 мг сии-7-(?-(2-аминотиазол4-ил)-2-метоксииминоацетамидо)-3-(1Н5 имидазолît4,5-с1пиридиний-5-ил-метил)-3-цефем-4-карбоксилата.

ИК-спектр (КВг): 1772 см - .p -лактам; 10

УФ-спектр (FtOH)3 „„ 212,E 34000;

И Теория 515; найдено 515;

ЯИР-спектр (ДМСО-d ): сигналы при

Ф9,85 (с, 1Н); 9,55 (д, 1Н); 8,9 (д, 1Н); 8,8 (с, 1H); 8,15 (д, 1Н);

7,2 (шир. с, ?H); 6;7 (с, 1Н); 5,7 (м, 1Н); 5,15 (д, 1Н); 3,8 (с, ÇH).

Пример 3. Син-7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо) -3-(З-метил-ЗН-имидазоло(4,5-с3пи20 ридиний-5-илметил)-3-цефем-4-карбок-. силат получают аналогично примеру 2 путем реакции 910 мг (2 ммоль) син7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо3-3-ацетоксиметил-4карбоновой кислоты с 1,24 мл (7,0 ммоль, И-метил-N-триметилсилилтрифторацет- ) амида и 0,77 мл (5,4 ммоль) триметилйодосилана, чтобы получить соответствующий 3-йодометилцефалоспорин и контактируют последнее соединение на месте с З-метил-ЗН-имидазоло(4,5с)пиридином. Получают продукт в виде .

920 мг белого твердого вещества. Очистка посредством высокоэффективной жидкостной хроматографии с обращенной Ç5 фазой С, дает 340 мг названного соединения. (ИК-спектр (KBr): 1772 см

УФ-спектр (FtOH)jl „ ?10, 4 36500;

M Теория 529; найдено 529;

ЯИР-спектр (ДМСО-d <): сигналы при

Ч 9,5 (д, 1Н); 9,4 (д, 1Н);,9,05 (с, 1Н); 8,35 (д, 1H); 7,2 (шир. с, 2Н);

6,73 (с, 1H); 5,75 (м, 1Н); 5,15 (д, 1Н); 4,15 (с, ÇH); 3,83 (с, ÇH). 45

Следующие 3-бициклические пиридинийметиловые цефалоспорины примеров

4-16 получают аналогично способам по примерам 1-3 путем реакции бициклического пиридина с 3-йодометилцефа- 50 лоспорином, полученным иэ соответствующего 3-ацетоксиметилцефалоспоринового производного.

Пример 8. Син-7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо3-3-(2-(2-тиенил)-1Н-имидазоло, t4 5-с)пиридиний-5-метил)-3-цефем4-карбоксилат. Выход 18,7Х.

ИК-спектр (KBr): 1774. см р -лак" тамэ

У@-спектр (EtOH)h „ „ 247фЕ 25500;ô

М Теория 596; найдено 597.

Пример 4. Син-7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо 3-3- (1-метил-1Н-имидаэ оло (4, 5-с )пиридиний-5-илметил )-3-цефем-4-карбок силат. Выход 86Х.

87, 4

ИК-спектр (KBr): 1773 см- p -пактам;

М Теория 529; найдено 529.

ЯИР-спектр (ДМСО-с ): сигналы при

d 10,1 (с, 1Н); 9,45 (д, 1Н); 9,1 (д, 1Н); 8,8 (с, 1Н); 8,3 (д, 1Н);

7,15 (шир. с, 2Н)1 6,65-(с, 1Н);

5,65 (м, 1Н); 5,05 (м, 1Н); 4,0 (с, 3H); 3,75 (с, ÇH).

Пример 5. Син-7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамиpol-З-(2-метил-1Н-имидазоло(4,5-cJ пиридиний-5-илметил)-3-цефем-4-карбоксилат. Выход 967..

ЯМР (ДМСО-d <): сигналы при Р9,9 (с, 1Н); 9,5 (д, 1H); 8,85 (и, 1H);

8,05 (д, 1Н); 7,1 (шир. с, 2Н); 6,66 (с, 1Н); 5,7 (м, 1Н); 5,1 (д, 1Н);

3,75 (с, ÇH); 2,7 (с, ЗН).

Пример 6. Син-7-(2-(2-аминотиаэол-4-ил)-2-метоксииминоацетамиpod-3-(1,2-диметил-1Н-имидазола(4,5с) пиридиний-5-илметил)-3-цефем-4карбоксилат. Выход SOX.

ИК-спектр (KBr): 1774 см р -лактам;

УФ-спектр (FtOH))I„„,„ 218, Е 48500.

ЯМР-спектр (ДМСО-d ): сигналы при 9,8 (с, 1Н); 9,5 (д, 1Н); 9,1 (д, 1Н); 8,2 (д, 1Н); 7,15 (шир. с, 2Н);

6,65 (с, 1Н); 5,6 (м, 1H); 5,05 (м, )Н); 3,9 (с, ÇH.); 3,75 (с, ÇH); 2,7 (с, ЗН).

Пример 7. Син-7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо)-3-(2,3-диметил-ÇH-имидазоло(4,5с3пиридиний-5-илметил)-3-цефем-4- . карбоксилат. Выход 53Х.

HK-спектр (KBr): 1775 см p --лактам;

УФ-спектр (EtOH)7 „ 206, f 38000;

И Теория 543; найдено 543.

ЯМР-спектр (ДМСО-й<): сигналы при d 9,9 (с, 1Н); 9,5 (д, 1Н); 9,3 (д, 1Н); 8,1 (д, 1Н); 7,15 (шир. с, 2Н); 6,7 (с, 1H); 5,7 (м, 1Н);

5,1 (д, 1Н); 3,95 (с, ÇH); 3,8 (с, 3H); 2,8 (с, ÇH).

УФ-спектр: 3»„z 258 нм,,E 20563 °

ИК-спектр (KBr): 1774 см (p-лактам).

М+: по теории 546, найдено 546 °

3-Бициклические пиридинийметильные цефапоспорины согласно предлагаемому изобретению являются полезными антибиотическими веществами.Соединения проявляют высокую антибакте5 13605

ЯМР-спек:тр (ДМСО-й ): сигналы npu8 9,5 (д, IH); 9,3 (с, IН); 8,5 (д, 3H); 7,8 (м, 2Н); 7,2 (широкий с, 2Н); 6 7 (с, IН); 5 7 (м, IН); 5 1 (д, .IН) 3,8 (с, ЗН)., Пример 9. Син-7-(2-(2-аминотиаэол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо

-3-(2-фенил-lН-имидазоло(4,5-clnupuдиний-5-илметил)-.з-цефем-4-карбоксилат. Выход 620 мг.

ИК-спектр (KBr): 1772 см- р -лактам;

УФ-спектр (FtOH)3 „ 242, Е 39500;

М теория 591; найдено 591.

ЯМР-спектр (ДМСО-й<): сигналы при

d 9,5-7,5 (м, ЯН); 7,1 (с, 2Н); 6,7 (с, IН); 5,7 (M, IH); 5,15 (д, IН);

3,8 (с, ÇH).

Пример 10. Син-7-(2-(2-ами20 нотиазол-4-ил)-2- метоксииминоацет амидо -3-(2.-аминооксазоло 4, 5-a) пиридиний-4-илметил)-3-цефем-4-карбоксилат. Выход 100%.

ИК-спектр (KBr): 1772, 1695, 1656 см р-пактам;

УФ-спектр (EtOH)Я „ 305, 235, 315, E 22746 „

ЯМР-спектр (ДМСО-й ): сигналы при

" 9,5 (д, IH); 9,05 (д, IH); 8,1 (д, IН); 7,33 (д, IН); 7,1 (шир. с, 2Н);

6,7 (с, IН); 5,6 (м, IН); 5,0 (д, IН); 3,8 (с, ÇH).

Пример 11. Син-7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо)-3-(2-метилоксазоло(4,5-с1пиридиний-5-илметил)-3-цефем-4-карбоксилат. Выход 74%,.

ИК-спектр (KBr): 1776 см р -лак-. там;

УФ-спектр (EtOH)71 „„ 203,Å 41500;

М+ теория 530; найдено 530.

ЯМР-спектр (ДМСО-й ): сигналы при с 10,2 (с, IН): 9,5 (м, 2Н); 8,5 (д, IН); 5,6 (м, IН); 5,0 (д, IН);

3,8 (с, ЗН); 2,8 (с, ЗН).

Пример 12. Син-7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо3-3-(тиазоло(4,5-с)пиридиний-5-илметил)-3-цефем-4-карбоксилат. Выход

95%.

ИК-спектр (KBr): 1773 см " p-лактам;

ЯМР-спектр (ДМСО-d g): сигналы при р" 10,4 и 9,9 (д, 4Н); 7,7 (с, IH);

6,1 (д, IH) 3,8 (с, ÇH).

Пример 13. Син-7- (2-(2-аминотиазол-4--ил)-2-метоксииминоацетамидо)-3-(2-метилтиаэоло(4,5-c)пириди

87

6 ний-5-илметил)-3-цефем-4-карбоксилат. Выход 48%.

ИК-спектр (КВг): 1777, 1674, 1623 1623 см р -лактам; Ыр (EtOH)3 2279 2609

E 21975;

ЯМР-спектр (ДМСО-dg): сигналы при d 10,15 (с, IН); 9,5 (д, IН);

9,25 (д, IН); 8,75 (д, IН); 5,6 (м, IН); 5,0 (д, IН); 3,8 (с, ÇH); 2,95 (с, ЗН).

Пример 14. Син-7-(2-(2-аминотиаэол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо)-3-(2-этилтиаэоло(4,5-с3пиридиний-5-илметил)-3-цефем-4-карбоксилат.

ИК-спектр (KBr): 1772 см р-лактам;

УФ--спектр (EtOH): )„„„„ 230, f 46500;

М теория 559; найдено 560.

ЯМР-спектр (ДМСО-d ): сигналы г1ри 10,15 (с, IН); 9,35 (д, IН);

8,8 (д, IН); 5,6 (м, IН); 5,0 (д, IН); 3,8 (с, ÇH); 3,3 (кв, 2Н); 1,4 (т, ЗН).

II р и м е р 15. Син-7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо3-3-(2-аминотиазоло(5,4-Ъ3пиридиний-4-илметил)-3-цефем-4-карбоксилат. Выход 100%.

УФ-спектр (ЕВОН) 1 д „250, E ? 5633.

Аиз рассчитан и д я С,Н,ИВОР3. готе 5

В % е

Теория: С 43,95; Н 3,32; N 20,50;

S 17,60.

Найдено: С 42,07; Н 3,80; N 17,84;

S 15,71,.

ЯМР-спектр (ДМСО-й ): сигналы при с 9,5 (д, IН); 8,75 (м, ÇH); 8,1 (д, IН); 7,73 (м, IН); 5,6 (м, IН); 5,0 (д, 1Н); З,8 (с, ЗН).

Титрование (66% диметилформамида в воде объем/объем) рКс,при 4,0;

7341 10,7.

II р и м е р 16. Син-7-(2-(2-аминотиазоло-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо)-3-(2-метилтиазоло(5,4-с)-пиридин-5-илметил)-3-цефем-4-карбоксилат.

1360587

Для удобного орального введения соединения можно смешать с любым числом разбавителей, наполнителей или носителей, используемых для оральных препаратов и отформовать в таблетки, пилили, лепешки или инкапсулировать в желатиновые капсулы. Обычно используемые типичные носители, разбавители и наполнители вклвчавт картофельный

-крахмал, кукурузный крахмал, сахароэу, декстрозу, микрокристаллическую целлюлозу, дикальцийфосфат, альгининовую кислоту, аравийскую камедь, смазочные вещества, такие, как стеарат магния, связувщие вещества — трагакант или желатин, и вещества,придающие запах, такие, как мятное масло, вишневую или земляничную отдушку или винтергреновое масло. Соединения можно также приготовить в виде сиропов или элексиров, используя обычные разбавители, такие, как жирное масло, метил- или пропил-парааминобензойные кислоты, подходящие красители и вкусовые вещества. Соединения можно также приготовить в виде ротовой пломбы, лепешки или другого подходящего устройства для продолжительного контролируемого поступления активного ингредиента в течение дли" тельного времени. риальнув активность против обширного многообразия грам-положительных и грам-отрицательных бацилл. Соединения особенно эффективны против

° 5 заболеваний, выaBanmrx Streptococci, Н. influenza, Е. coli, Klebsiella, EntегоЪас1ег, Баlшопеllа и Serrotia.

Антибактериальную активность нескольких показательных соединений по изобретению оценивали в стандартных разбавительных испытаниях на агаре

in vitro. В таблице представлены типичные минимальные ингибиторные концентрации (N10) в мкг/мл для соединений при оценке их активности против нескольких грам-положительных и грамотрицательных микроорганизмов. Для сравнения приведена активность извест

ИОГО сОединения Цефтазидима (cefta- 20

zidime).

Благодаря своей высокой .антибактериальной активности, соединения являются особенно привлекательными средствами для лечения ряда заболева- 25 ний бактериального происхождения.КОличество активного антибиотика, которое нужно ввести для лечения, будет изменяться в зависимости от конкретного выбранного соединения, тяжести заболевания, от которого лечат или от которого хотят уберечь, от индивидуального курса лечения и от родственных факторов, обычно встречающихся при лечении. Однако обычно соединения вводят в дозе примерно

0,5-50 мг/кг живого веса, а более предпочтительно при дозе примерно

1-10 мг/кг. Такие количества можно вводить раз в день или чаще, как это необходимо для лечения конкретного заболевания или конкретного больного.

Типичная ежедневная доза для среднего взрослого человека будет составлять 200-500 мг в день.

Антибиотические соединения согла- 45 сно предлагаемому изобретению являются особенно активными при парентеральном введении, но их можно при готовить для любого нужного способа введения. Препараты для введения мо- 5ц гут содержать примерно 0,1-95Х по весу активного цефалоспоринового антибиотика по изобретению в смеси с фармацевтически допустимым носителем, раэбавителем или наполнителем для него. Типичные препараты могут содержать 10-60Х по весу активного ингредиента и более предпочтительно

20-50Х.

Для внутривенного, внутримьппечного или для подкожного введения композиции обычно содержат 0,1-20,0Х активного ингредиента. Типичные наполнители, раэбавители и носители . для парентеральных составов включают изотонический солевой раствор, разбавленную водную декстроэу (например, 5Х), многоатомные алифатические спирты или их смеси, например глицерин, пропиленгликоль или полиэтиленгликоль. Парентеральные растворы также могут содержать консерванты, такие, как фенэтиловый спирт, метил- и пропилпарааминобензойные кислоты и тимерозал. Если нужно, то можно также использовать 0,05-0,20Х по весу противоокислителя, такого, как метабисульфит натрия или бисульфит натрия. Для внутривенного исполь" эования в предпочтительных препара тах можно использовать первоначальную концентрацию 0,05-0,25 мг/мл активного ингредиента, а для внутримышечного введения предпочтительная концентрация активного ингредиента составляет 0,25-0,50 мг/мл.

40 мл

150 мг

10 мг

50 мг

Примеры типичных фармацевтических препаратов могут включать следующие препараты.

Пример 17. Препарат для внутривенного использования: . Ингредиент Количество

Соединение примера 2 1,0 г

0,9Х-ный солевой раствор 100 мл

Внутривенный раствор можно приготовить, например с единичной дозировкой антибиотика в пластиковом мешке или в аналогичном контейнере и добавить разбавитель в контейнер перед вливанием.

Пример 18. Препарат оральной суспензии:

Ингредиент Количество

Соединение примера 8 500 мг

Раствор сорбита (70Х согласно добавлению к фармакопее (СНА)

Бензоат натрия

Сахарин

Вишневая эссенция

Дистиллированная вода в количестве до 100 мл

Раствор сорбита добавляют к 40 мл дистиллированной воды и в нем суспендируют цефалоспорин. Добавляют и растворяют сахарин, бензоат натрия и эссенцию. Объем раствора доводят до

100 мл путем добавления дистиллированной воды. Каждый миллилитр сиропа содержит 5 мг цефалоспоринового антибиотика. Этот оральный препарат идеально приспособлен для педиатрического использования.

Пример 19. Получение капсу60587 10

Соединение примера 10

Лактоза

Кукурузный крахмал

250 мг

150 мг

100 мг

Формула изобретения

500 мг

Ингредиенты смешивают до однородности и заключают в желатиновые капсулы. Такие капсулы можно вводить орально при норме приема примерно одна капсула ежедневно для лечения бактериальных инфекций верхних дыхательных путей, включая фарингиты и тонзиллиты.

Пример 20. Получение парен--. терального раствора.

В растворе 700 мл пропиленгликоля и 200 мл дистиллированной воды для

-инъекций растворили 20,0 г соединения по примеру 1 в виде хлористоводородной соли. Величину рН раствора довели до 5,5 с помощью хлористо-во25 дородной кислоты, а объем довели до

1000 мл с помощью дистиллированной воды. Препарат стерилизовали, залили в 5,0 мл ампулы, каждая из которых содержала 2,0 мл (что означало 40 мг ,активного ингредиента) и запаяли в атмосфере азота.

Кроме того, предлагаемые соединения можно вводить ректально, например в соответствующим образом приготовленном суппозитории. Фармацевтически

З5 допустимые препараты суппозиториев . можно приготовить вместе с антибиотическим соединением и с композицией для суппозиториев, с такой, как мас40 ло какао, гидрогенизованные жиры. глицериды или полиэтиленгликоли.

Способ получения цефалоспоринов

Количество . общей формулы

СОО

50 Х лы весом 250 мг:

Ингредиент тип

Я1 в форме син-изомеров, где R — алкильная группа, содержащая от 1 до 4 атомов углерода, возможно замещенную карбоксильной группой;

 — водород, аминогруппа, алкильная группа, содержащая от 1 до 4 атомов углерода, фенильная или 2-тиенильная группа (сн1В х

"з

I — -О-., или -Я-, или -N- где

R — водород или алкильная группа, содержащая от 1 до

4 атомов углерода; — целое число, равное О, 1, 2 или 3, причем сумма m+n равна 3, отличающийся тем, что соединение общей формулы ТТ

1360587 сосн в форме син-иэомера, где В„ имеет укаэанные значения, подвергают взаимодействию с соеди-нением общей формулы

Организм !!тамм Цефта Соединение примерам, В j: т I l 1 "1

Staph ° aurus XI.I 8 8

У41

32 32 8

16 16

12Â. 64

Х400 128

Б13Е 32

Staph. epi ЕРII 16

222 Iб

64 64

32 32, 128

32 8 4

32 .4

16 1

С203 0,! 25 0,06 (),008 <(),008 0,15 <0,008 <0,008 0,015

PARK Оэ125 0 06 . <Ою008 <Ов008 О ° 15 <О ° 008 <Оэ008

Хбб )!28 )!28 128 ) 128 ъ!28 >128 )!28 >128

9960 16

16.

Н. influ.

0,125 0,03 0,015 0,06 0,06 0,0!5 0,06 0,06

С.Ь, 0,125 0,06 0,015 0,06 0,06 0,015 .—

0,03

NlO Оэ25 Оэ5

Е. coli

ЕС!4 0,125 0,125 c(),ООЯ <(),008 >0,008 <0,008 а0,008 0,015

ТЕМ 0» 1 25 Оэ 125 (О э 008 с()э 0()8 О э 015 (О в 008 <Оэ 008 Оэ015

Klebsiella Х26 0,06 0,125 с 0,008 <(),008 0,015 c() 008 (0,008 0,015

0,5

l,0

Х68 0,125 0,125

О, 008

0,03 0,015 0,015 0,03 О ° 03

Entегоbacter

aегоgenes C32

0,25 1,0 0,03 0,06 0,03 0,03 0,03

cloacae EB5

0,125 0,25 0,06 0,06 0,03 0,06 0,03

Salmonella X5!4 0,125 0,5

n),О08 c(),ОО8 0 ° 05 (0,008 0,03

Pseudomonas Х528 2 8

Х239 2 2

1,0 I

2 2

2 4

2 4

Serrat ia

Х99 0,25 0,5 0,015 0,06 0,06 0,03 0,03

Strep. А

Strep. PN

Strep. D

12 (сн), N

Ы-. О .!., -"г где R 2 Х, m и п имеют укаэанные значения, в среде инертного органического растворителя в присутствии N-метил-N-! (триметилсилилтрифторацетамида при комнатной температуре.

0,015 0,06 0,03 0 03 0,03 0,03

14

Продолжение таблицы

1360587

Органиэм ., »

8 9 10 11

2 0 5 1 1 1

Staph. аигыэ

4 8 2 8

32 32 2 32

32

4 8 8

2 4 2 2

1 I 1

2 2

<0,008 <0»008 0,015 0,015 0,015 0,015 0,008 0 015

<0,008 <0,008 0,015 0,0!5 0,015 <0,008 <0,008 «

>128 7128 )128 )128 128 >128 )128 128

4 8

0»5 О»06 0»125 0»06 0»03 0»06 0»06

0,25

0,125 0,06 0.,06 0»03 0»015 0»06

0,125 0,06 0,03 0,03 0,03 0,03

0,06

0»25 0»125 0»06 0»03 0»015 О»015 0 » 015

0,03 0,06 0,03 . 0,03 0,03 0,015 0,015

0,03

Klebsiella

0,015 0,015 0,03 0,015 0,015 0,015 <0,008 0,03

EntегоbacСer

aегоgenes

4 4

0»5 0»06 0»06 0»03 0»03 0»03 4

0,5

Ф

0»5 0»125 0»06 0»03 0»03 0,06 0,03

0,5

О, 5 с1оасае

0 5

0»25 0»125 0»06 0»06 0»06 0»06

Яа1шопе11а

0,5 0,06 0,03 0,03 0,06 0,06 0,03

0,5.Pseudomonas

64

64 2

Serrat:La . 1,0 0,125 0 125

0,06 0,06 0,06 О 06, 0,5

Составитель З.Латыпова

Редактор И.Середа Техред М,Ходанич Корректор А.Обручар

Заказ 6166/57

Тираж .372 : Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, R-.35, Раушская наб»» д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, r, Ужгород, ул. Проектная,4

Strep. PN

Strep. D

Н ini lu, Е. coli

8 8

32 32

8 8

4 4

Соединение по примерам, !!

12 13 14 15