Способ получения производных цефалоспорина или их аддитивных солей с галоидводородными кислотами
Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности антибиотиков цефалоспоринового ряда (ЦС) общей формулы: N С - C-C(0)-NH-CH-CH-S-CH2, HjN-C-S-N NOR -N -СК-СМ ..где К - С(0)0®; MSСН-с н-СН -Аш ; R- С,-С -алкш1, Сз-алкекил, Cj-алкинил, циклопентил; Am - свободный или замещенный карбамоилом, аминогруппой , формиламиногруппой, аминометилом, оксиметилом, карбоксиметилом или карбоксиметилтиогруппой пиридиниорадикал, N-метилпиридинио-, 2-аминотиазоло 4,5-с пиридинио-, 2-метилтиазолио-, 2,3-циклопентенпиридинио-, триметиламмонио-, или их аддитивных солей с галоидводородными кислотами, которые как обладающие антибактериальным действием могут быть использованы в медицине . Цель - создание соединений указанного класса, активных против штаммов микроорганизмов, устойчивых к другим антибиотикам. Получение ЦС ведут из соответствующей внутренней соли 7-аминоцефалоспорина в виде ее гидрогалогенида и 2-К-оксиимино-2- -(5-амино-1,2,4-тиадиазол-З-ил)-уксусной кислоты в виде ее соли с бензотриазолом или с галоидангидркдом этой кислоты в виде его гидрогапогенида в водно-органической среде при температуре от до комнатной. ЦС выделяют в свободном виде или в виде его соли с галоидводородной кислотой . ЦС обладают антибактериальной активностью против микроорганизмов, устойчивых к другим антибиотикам. ЦС обладают низкими значениями минимальных ингибирующих концентраций и защитных доз, причем они практически полностью выводятся из организма , 3 табл. О) 00 ел CN
СОЮЗ СОВЕТСКИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ
РЕСПУБЛИК
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ, l3
6 l т (21) 4018257/23-04 (62) 3878102/23-04 » (р3
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ, СССР
ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (22) 06. 02. 84 (23) 08.04.85 (31) 597941 (32) 09.04.84 (33) US (46) 15.02.88. Бюл. Ф 6 (71) Бристоль-Мейерз Компани (US) (72) Масахиса Ока, Харухиро Ямасита, Такаюкн Наито и,Юн Окумура (JP) (53) 547.869.1. 07(088.8) (56) Патент США У 4332800, кл. 424-246, опублик. 1982.
Патент США У 4390534, кл, 424-246, опублик. 1983. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ
ЦЕФАЛОСПОРИНА ИЛИ ИХ АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ С ГАЛОИДВОДОРОДНЫМИ КИСЛОТАМИ (57) Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности антибиотиков цефалоспоринового ряда (ЦС) общей формулы:
И С - С-С(О)-ЯН-СН-СН-Б-СН>, 111
Н,Я-С-S-N NOR О-С -й -СК-СМ, где К - C(0)0; М - -CH CH-CH -Аш; ф
R - С,-с -алкил, С -алкенил, С -алкинил, циклопентил; Аш - свободный или замещенный карбамоилом, амико.,Я0„„1375140 А 5
СЮ 4 С 07 0 501/06, 501/46 //
А 61 К 31/545 группой, формиламиногруппой, аминометилом, оксиметилом, карбоксиметилом или карбоксиметилтиогруппой пиридиниорадикал, N-метилпиридинио-, 2-аминотиазоло 4,5-с)пиридинио-, 2-метилтиазолио-, 2,3-циклопентенпиридинио-, триметиламмонио-, или их аддитивных солей с галоидводородными кислотами, которые как обладающие антибактериальным действием могут быть использованы в медицине. Цель - создание соединений указанного класса, активных против штаммов микроорганизмов, устойчивых к другим антибиотикам. Получение ЦС ведут из соответствующей внутренней соли 7-аминоцефалоспорина в виде ее гидрогалогенида и 2-R-оксиимнно-2- (5-амико-1, 2, 4" тиадиазол-3-ил) -уксусной кислоты в виде ее соли с бенэотриазолом или с галоидангидридом этой кислоты в виде его гидрогалогенида в водно-органической среде при температуре от 0 С до комнатной. ЦС выделяют в свободном виде или в виде его соли с галоидводородной. кислотой. ЦС обладают антибактериальной активностью против микроорганизмов, устойчивых к другим антибиотикам. ЦС обладают низкими значениями минимальных ингибирующих концентраций и защитных доз, причем они практи" чески полностью выводятся из организма, 3 табл.
1375140
Изобретение относится к способу получения новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, а именно производных цефалоспорина или их адцитивных солей с галоидводородными кислотами, обладающих антибактериальной актив,ностью, которые могут найти примене ние в медицине.
Целью изобретения является полу- !О чение новых. антибиотиков цефалоспоринового ряда, обладающих высокой активностью, в.частности, против штаммов бактерий, устойчивых к известным антибиотикам пенициллинового и цефа- 15 лоспоринового ряда.
Пример 1.
;С08 м Е
«Д, 4, сн снси;ъ -СОМА
СОО "Е. Фь (-2Н ч
7- (2- (5-Амино-1, 2, 4" тиади азол-3-ил) -2- э т о к с ними но аце т амида 3-3- (3- (4-карбамоилпиридинио) -1 "пропен-1 ил)-3-цефем-4-карбоксилат (I-2H).
К раствору 200 мг 7-амино-3-(3-(4-карбамоилпиридинио)-1-пропен"1-ил)-3-цефем-4-карбоксилата гидрохлорида (Е-изомер) в 5 мл 50%-ного водного ацетона добавляют порциями
190 мг гидрохлорида 2-этоксиимино-2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил) ацетилхлорида и смесь доводят до рН 6,5-7,0 с помощью 2 н На СО (около I мл). Реакционную смесь перемешивают при 10 С в течение 1 ч, подкисляют до рН 12 н соляной кислотой и упаривают в вакууме. Остаток фильтруют и фильтрат хроматографи- 40 руют на колонке HP""20, которую элюируют последовательно 500 мл воды и 25Х-ным водным изопропанолом, Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и упаривают при понижен- 45 ном давлении. Иаслянистый остаток обрабатывают изопропанолом (20 мл), получая 263 мг {93%) целевого соеди" нения (1-2Н).. Т. пл. 170 С (разл.).
К перемешиваемой суспенэии 225 мг 50 (0,40 ммоль) указанного цвиттериона и 10 мл метанола добавляют 1 мл
1 н HCl в метаноле и смесь перемешивают при комнатной температуре
30 мин. Раствор фильтруют и концент- 55 рируют прн пониженном давлении. К остатку добавляют 15 мп изопропанолового спирта, полученный осадок со бирают фильтрацией и сушат в вакууме, а результате чего получают целевое соединение в виде его гидрохлорида. Выход 146 мг (57%).
Т. пл. 160 С (разл..). Оцененная чистота 657..
ИК „„, (KBr), см : 3300, 1780, 1680, 1620. уФ a „ „, (фосфатный буфер, рн 7), нм (Е): 227 (22300), 288 (22800).
ЯИР, У, (D O) млн.д:1,44 (ЗН, триплет, J 7 Гц, ОСН -СН ); 3,74 (2Н, широкий синглет, 2-Н}; 4,45 (2Н, кв., J 7 Гц, ОСН -СН,); 5,36 (1Н, дублет, J = 4,5 Гц, 6-Н); 5,46 (2Н, дублет, J 7 Гц, 3-СН=СН-СН );
5,92 (1Н, дублет, J = 4,5 Гц„ 7-Н);
6,20 (1H, мультиплет, 3"СН=СН); 7,04 (1H, дублет, J = 16 Гц, 3-СН СН);
8,43 (2Н, дублет, J = 7 Гц, Py-HA);
9,10 (2Н, дублет,. J = 7 Гц, Ру-Н ). ,Пример 2. 7-!2-(5-Амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-метоксиимнноацетамидо3-3-(3-(4-карбамонлпиридинио)-1"пропен-1-ил)-3-цефем-4-карбоксилат (1-1Н) (Е-изомер).
К охлаждаемой льдом суспензии
7-аминоцефемгидрохлорида XXII-Н (Е-изомер) (5,0 г, 12,6 ммоль) в
50%"ном водном ацетоне (100 мл) добавляют бикарбонат натрия небольшими порциями. рН смеси контролируют рН-метром в продолжении всей реакции. К холодному нейтрализованному раствору (рН около 7) добавляют гидрохлорид 2-(5-амино-1,2,4-тиадиаэол-3-ил)-2"метоксииминоацетилхлорида (4,02, 15,6 ммоль) небольшими порциями на протяжении 1 ч и рН реакционной смеси поддерживают в пределах 6,8-7,5 путем добавления время от времени бикарбоната натрия.
Реакцию также контролируют с помощью ТСХ. После того как все соединение XXII-Н израсходуется, смесь подкисляют до рН 3 путем добавления
2 н соляной кислоты. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток разбавляют ацетоном (400 мл) для отделения осадка, который собирают фильтрацией, при этом получают 9,59 г неочищенного соединения в виде светложелтого порошка. Оцененная с помощью
НРЬС чистота 40Х. Суспензию неочищенного продукта (9,5 г) в 2 н .соляной кислоте (150 мл) фильтруют, фильтрат адсорбируют на колонке со смолой HP-20 (500 мл). После промы1375140 вания водой (1,5 л) колонку элюиру-, ют 25Х-ным изопропнловым спиртом и элюат собирают в 100 мл фракции. Желаемые фракции сливают, подкисляют
2 н соляной кислоты (10 мп) и концентрируют. Остаточное масло растирают с изопропиловым спиртом (200 мл)
1 и осадок собирают фильтрацией. После сушки над пятиокисью фосфора полу- 10 чают 5,18 г целевого соединения
1-1Н (Е-иэомер) в виде гидрохлорида (желтый аморфный порошок).
Т. пл. более 190 С (разл.). Оцененная чистота 75Х. 15
Пример 3.
S н».Х. 0Я 1-»н.ан:н -йД
СВГСНСИ2 1 Зн
7-(2-(Амико-l, 2,4-тиадиазол-З"ип)-2-(пропен"3-илоксиимино)-ацета- 25 мидо)-3- ГЗ"(4-карбамоилпиридннио)"
-1-пропенип 3-3 -цефем-4-карбокснлат (1-ЗН) (Е-изомер).
К раствору 35 мг (0,08 моль) гидрохлорида 7-амино-3-(3-(4-карба- 30 моилпиридинио)-1-(Е)-пропенил1-3-цефем-4"карбокснлата в 2 мл 50Х-ного водного ацетона добавляют 52 мг гидрохлорида 2-(5"амико-l,2,4-тиадиазол-3-ил}-2-(пропен-3-илоксиими35 но)ацетилхлорида и смесь доводят до рН 6,5-7,0 2 í Na
1 ч, подкисляют до рН 2 с помощью
1 н сОлянОй кислОты и кОнцентриру 40 ют при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на колонке из смолы HP-20, которую элюируют 300 мл воды и ЗОХ-ной смесью метанол — вода. Фракции, сОдержащие продукт, объединяют и упаривают при пониженном давлении. Остаток (73 мг) очи-! щают на колонке с обратной фазой, -,носитель который взят нз угольного брикета ПрепПАК"500 С„, (Уотерс, 30 мл). Колонку последовательно элюируют водой, 5Х-ным метанолом, 10Хи 20Х-ным метанолом. Фракции, содержащие продукт, объединяют-и- лиофилизнруют. Получают 26 мг (62X} це55 левого продукта 1-3H ° Т. пл. 160 С (разл.) .
ИК q „„„, (KBr), см . 3400, 1765, l 680 1605 1400.
УФ Л .. (фосфатный буфер, рН 7), нм (Е): 226 (24600), 288 (22800).
SIMP.. (D О), млн.д: 3,75 (2Н, сннглет, 2"Н); 5,41 (1Н, дублет, J = 5 Гц, 6-Н ); 5 50 (4Н, мультиплет, СН, И и СН=СН ); 5,98 (1H, дублет, J = 5 Гц, 7-Н); 6,20 (1Н, мультнплет, 3-СН=СН); 7, 09 (1H, дублет, J = 17 Гц, 3-СН) 1. 8,50 (2Н, дублет, J = 7 Гц, Py-H); 9,16 (2Н, дублет, J 7 Гц, Ру-Н) .
Пример 4. -11- -САМИ . м, ф н ц м м»нсн-сн»м
СООЕ „ сн сии
1-ФН .
7- (2- (5-Амико- l, 2, 4-ти ади аз ол-3-ил)-2-пропаргилоксииминоацетамидо)-3-(3-(4-карбомоилпиридинио)-1-пропенил1-3-цефем-4-карбоксилат (1-4Н) (Е-изомер).
К раствору 86 мг (0,19 ммоль1 гидрохлорида 7-амино-3-(3-(4-карба-: моилпиридинно) -1-(Е)-пропенил1-3".
-цефем-4-карбоксилата (XXII-H) в
2 мл 50Х-ного водного ацетона добавляют 63 мг гидрохлорида 2-пропаргилоксиимино-2-(5-амико-1,2,4"тиадиазол-3-ил)-ацетилхлорида. Суспензию поддерживают при рН 6,5-7,0 с помощью На СО и затем перемешивают при комнатной температуре 1 ч. Реакционную смесь подкисляют до рН 2
1 н соляной кислоты и концентрируют в вакууме. Остаток разбавляют
30 мл воды, нейтрализуют NaHCO> и фильтруют. Фильтрат переносят на .вершину колонки, которая наполнена носителем в обратной фазе (30 мл), взятом иэ угольного брикета
ПрепПАК-500 С, (УотеРС). Колонку элюируют последовательно водой, 5Х10Х- н 20Х-ным метанолом. Фракции, содержащие продукт, объединяют и лиофилизируют. Получают 13 мг (12X) целевого соединечия 1-4Н. Оцененная чистота 70Х. Т. пл. 160 Ñ.
ИК. 1«„» (KBr), cM: 3400, 2120, 1765, 1680, 1610.
УФ, м„„ (фосфатный буфер, рН 7), нм (Е): 229 (24000), 288 (21200).
ЧМР, »Р(D 0) мпн д: 3 78 (2Н синглет, 2-H ; 5,15 (2Н, дублет, 7 = 1 Гц, -СН. -С=СН); 5,40 (1Н, дублет, J = 5 Гц, 6-Н}; 5 50 (2Н, мультиплет, СН-N ); 5,98 (IH, дублет, 1375
40 (lH дублет, J 5 Гц, 6-Н); 5,30
{2Н, мультиплет, СН Я+); 5,67 (IH, дублет-дублет, J = 5 Гц и 7 Гц, 7"Н); 55
6,20 (IН, мультиплет, 3-СН=СН); 7,08 (IН, дублет, J 17 Гц, 3-СН); 3,34 (2Н, дублет, J + 7 Гц, Ру-Н), 9,11,у 5 1 ц, 7-Н); 6,20 (IH, мультиплет, 3-СН=СН); 7,05 (IН, дублет, J 17 Гц, З-CH) 8,50 (2Н, дублет, J 7 Гц, Ру-Н); 9,16 (2Н, дублет, J 7 Гц, Ру-Н).
Пример. 5. в
) у сснн", .сн.сн-сй-й ссннс
I-58
7-(2- (5-Амико- l, 2, 4-тиадиазол-3-ил)-2-циклопентилоксииминоацетамидо)3-3"(3-(4-карбамоилниридинио)15
-I-пропенил)"З-цефем-4-карбоксилат, (1-5Н) (Е-изомер).
К перемешиваемому раствору 139 мг (0,31 ммоль) гидрохлорида 7-амино-3-(3-(4-карбамоилпиридинио)-1-про20 пенил)"3-цефем-4-карбоксилата в
3,5 мл 50Х-ного водного ацетона в охлажцаемой льдом ванне добавляют порциями 120 мг (0,44 ммоль) 2-(5", -амино-1,2,4-тиадиазол-З-ил)-2-цик" лопентилоксииминоацетилхлорида гидрохлорида. Смесь доводят до рН 6,57,0 с помощью 2 н Na CO (0,9 мл) и перемешивают 1 ч при 10 С. Реакционную смесь подкисляют до рН 2 1 н соляной кислотой и упаривают при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на колонке со смолой HP-20 (20 мл) и элюируют последовательно
300 мл воды и ЗОЖ-ной смесью метанол - вода. Фракции, содержащие продукт, объединяют и концентрируют в вакууме, Остаток обрабатывают
60 мл ацетона, получая lll мг (83X) целевого соединения 1-5Н. Т. пл.
160 С (разл.). Оцененная чистота
70Х.
ИК . g „„,„ (KBr), c и:, 3400, 1 770, 1680, 1605, 1530.
УФ.,„ „ (фосфатный буфер, рН 7), нм (Е): 224 (23300), 286 (246/0)
HMP . d DNC0 d e) H g 1, 70 (8Н, широкий синглет, Н 4,48
H, so
<Н широкий синглет, 5 05
140 6 (2Н, дублет, . J = 7 Гц, Ру-Н); 9, 38 (IН, дублет, J 7 Гц, 7"NH)
Пример 6. Д "оХ 4и-сиси ;к соки, осн, соо ь
-lH
7- (2- (5-Амино- l, 2,4-тиадиазол-3-ил)-2 метоксииминоацетамидо"3" ГЗ-(4-карбамоилпиридинио) -1-пропенил)-3"цефем"4-карбоксилат (I-IН, Е-изомер).
К смеси гидрохлорида 7-амино-3-(3-(4;(карбамоилпиридинио) 1 (g)пропенил -3-цефем-4-карбоновой кислоты (XXII-Н) (397 мг, 1 ммоль) и
NRHC0 (168 мг, 2 ммоль) в водном
ДМФ (вода, 3,5 мп и ДИФ 7,5 мл) добавляют бензотриазол-1-ил-2-(5амино-1,2,4-тиадиазол-З-ил)"2-метоксииминоацетат (479 мг, 1,5 ммоль).
Смесь перемешивают при комнатной температуре 3,5 ч. Реакционную смесь доводят до рН 3-4 3 н соляной кислотой и разбавляют 200 мл ацетона.
Осадок собирают фильтрацией. Неочищенный продукт растворяют в небольшом объеме водного ТГФ и раствор доводят до рН 6,8 с помощью NaHCO» обрабатывают обесцвечивающим углем, концентрируют до объема I мл и затравливают несколькими кусочками кристаллического I-IH, После перемешивания в течение ночи кристаллический осадок собирают фильтрацией для . получения целевого соединения 1-IН (в форме цвиттериона). Выход 83 мг (16X). Т. пл. более 185 С (разл.).
Физико-химические показатели этого продукта такие же, как в примере 2.
Используя методику предыдущих примеров, получают следующие соединения.
Пример 7.
1 С-COSH Г, «О+ л.," 0 -и сн=сн-сн,-кД
Н2Ы 3 i СООО
ОСИ 3 « .С113
I-1А Z/Å 1/1
7-(2-(5-Амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2- метоксииминоацетамидо -3- (3-(1-метилпирролидинио)-1-пропен-1-ил)-3"цефем-4-карбоксилат (I- I А) .
Z:Е = 1:1,. плавящегося при
) 280 С (разл.).
ИК. 1„„„ (КВг), см : 3400, 1760, 1660, 1610.
1375140
УФ. Л „„„, (фосфатный буфер, рН ), нм (Е „,„): 236 (372); 288 (322), SIMP с (DO), млн. д: 2,31 (4Н, 3 12 (ЭН, сингмультиплет, )
35 лет, N -СН ); 3,6 (5Н, мультиплет, 2-Н и, 3,79 (IH, синглет, 2-Н); 4,1 (2Н, дублет, J = 2, СН Б);
4,2 (ÇH, синглет, ОСНОВ); 5,36 (1Н, 15 дублет, 1 4,5, 6 H)l 5,95 (ЗН, мультиплет, 7Н и 3-СН=СН); 6,66 (I) (2Н, дублет J 10, 3-СН цис); 7,0 (I) (2Н, дублет, J = )6, 3-СН транс).
Пример 8.
„„!я 14 а4имндо
0СНЗ 1
7- (2-(5-Амино- l, 2,4 "тиадиазол-3-ил) -2-метоксииминоацетамидо j -3" f3-пиридинио-1-пропен-1-ил)-3"цефем"4-карбоксилат (I-IВ).
Т. пл. ) 200oC (разл,).
HK. d«(KBr), см . 3350, 1760, 1660, 1600 °
УФ. мс,„(фосфатный буфер, рН 7), нм (Е „ „): 240 (352), 258 (366), 267 (279), 290 (469) .
ЯМР. Ф (О О+0ИСО-d ), млн.д:
3,74 (2Н, широкий синглет, 2-Н);
4,20 (3 Н, синглет, ОСН«); 5,92 (IH, дублет, J - 4,5, 7-Н); 6,15 (1Н, мультиплет, 3-СН=СН); 7,04 (IH ° дублет, J 16, 3-СН транс); 8,2 (2Н, мультиплет, Py"H q, ); 8,62 (IН, мультиплет, Ру-Н ); 8,97 (2Н, мультиплет ,Ру Н ).
Пример 9.
„ф ч йеъа4о
1-!В И" Ч1
7-Г2-(5-Амико"1 2 4"тиадиазол-
Ф °
-3-ил)-2-метоксииминоацетамидо1-3- ГЭ"пиридино-1-пропен-1-ил)-3-цефем-4-карбоксилат (Z-IВ) °
Т. пл. ) 200 С (разл.).
HK. 1м„„с (KBr), см . 3300, 1760, 1660, 1600, 55
"макс (фосфатный буфер, рН 7), (Е .м) 237 (386)„250 (377), 258 (369), 265 (347), 280 (311).
SIMP. 3 (11 О), млн,д: 3,45 и 3,?6 (каждый IН, дублет, J = 16, 2Н);
4 18 (ЭН синглет ОСНОВ); 5,34 (ЗН1 мультиплет, СН=СН-СН и 6-Н); 5,92 (1H, дублет, J = 4, 5, 7-Н); 6 58 (4) (5H, дублет, J = 11, 3-СН цис); ?,03 (IН, дублет, J = 16, 3-СН транс);
8,12 (2Н, мультиплет, Ру-Н,); 8,56 (IН, мультиплет, Py"Н ); 8,82 (2Н, мультиплет, Ру-Н, ).
Пример 10. - - -cow Э Ол„, М @нЗ, „
7" 1 2- (5-Амико- l, 2, 4-тиади азол-3-ил) -2-ме ток сиимино ац е тамидо )-3" (8"(2-амино-5-тиазоло(4,5-с3пирндинио)-1-пропен-1-ил3-3-цефем-4-карбоксилат (Т"IС).
Т. пл. ) 200 С (разл.).
ИК. ъ) маркс (KBr), cM: 3300, 1 760, 1680 1630, 160О.
УФ. А „„„, (фосфатный буфер, рН 7), нм (Е „«„ ): 245 (499), 285 (286).
ЯМР. Р (DMCO — d + D О), млн.д:
3,86 (ЗН, синглет, ОСН g; 4,98 (IH, дублет, J = 4,5, 6-Н); 5,2 (2Н, мультиплет, СН=СН-СН ); 5,57 (1Й, мультиплет, 3-СН=СН); 5,96 (IН, мультиплет, 7-Н); 7,16 (IH, дублет, J = 16, 3-СН транс); 8,36 и 8,45 (каждый
IН, дублет, J = 7, Ру-Н); 8,92 (IH, синглет, РУ-Н).
Пример 11.
S emg-св-СИ -Ф® «
ОСН..1 "Х(О 1)1
7-(2-(5-Амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-метоксииминоацетамидо1-3-(3-триметиламмонио-1-пропен-1 èë)—
-3-цефем-4-карбоксилат (I-IД).
Бесцветный аморфный порошок, плавящийся при ) 150 С (разл.).
ИК. „„„ (КВг), см . 3300, 1770, 1670, 1605.
УФ. Ь,„, (фосфатный буфер, рН 7), нм (Е „"„ ): 236 (389), 286 (343).
ЯИР, 4, (D О),.млн.д: 3,45 и 3,7 (IH, У = 16, 2-Н); 3,81 (IН, синглет, 2-Н); .4,1 (2Н, дублет, J = 8, -СН И); 4,21 (ЗН, синглет, OCH );
5,39 (IН дублет, J = 4,5, 6-Н);
5,95 (2Н, мультиплет, 3-CH=CH и 7-Н);
6,61.(1) (2Н, дублет, J = 11, З«СН
1375140 цис); 7 05 (1) (2Н, дублет, J = 16, 3-СН транс).
Пример 12, ® н, Щ1 " 2сн-снсн;й
$ " СООЕ ос!13
7 -(5-Амино-1,2,4-тиадиаэол"3-ил)-2-метоксииминоацетамидо1-3- !3-(3-аминопиридинио)-1-пропен-1-ил) "3"цефем-4"карбоксилат (I-IE).
Плавится при 185 С (разл.)., ИК. 4„„„, (KBr), см : 3400, 1765, 1675, 1620, 1600.
УФ . Я сс„н, (фо сфа тный буфер, рН 7 ) 9 нм (Е „"."„): 246 (403), 209 (468).
ЯМР. Р (D 0), Â.ä: 3,72 (2Н, мультиплет, 2-Н); 4,14 (ЗН, синглет, 20
ОСН ); 5,35 (3H, мультиплет, 6-Н и
СН-СН-СН); 5,9 (IH, дублет, J 4,5, 7-.H) 6,1 (Н, мультиплет, 3-СН=СН);
7,05 (!Н, дублет, J 16, 3-СН транс};
8, 1 (I Н, мультиплет, Py"H ); 8, 54 25 (IН, широкий синглет, Ðó-H e); 8,68 (IН, мультиплет, Ру-Н <); 9,4 (IН, мультиплет, Ру-Н у} .
Пример 13. нн1 30
;с Я сн снснг-нй
"Z/Å.III
1-ш
7-(2- (5-Амино- l, 2, 4-тиадиазол-3-ил)-2"метоксииминоацетамидо)-3-(3-(3-амино"1-пиридинио)-1-пропен"
-I-ил)-3"цефем"4-карбоксилат (I-IE).
В виде бесцветного аморфного по" рошка. Т. пл. более 160 С (раэл.).
HK. „„„, (KBr), см: 3400, 1765, 40
1675, 1620, 1600.
УФ. " „„,(фосфатный буфер, рН 7)у нм (E ): 244 (434), 286 (333).
ЯМР ° с (D<0 + DMSO — d e) млн.д:
3 ° 73 (2H> мультиплет) 4н!4 (ЗН синглет, ОСН э); 5,35 (ЗН, мультиплет, 6-Н и СН=СН-CH ); 6,0 (2Н, мультиплет, 7-Н и 3-СН=СН); 6,6 (1) (2Hi дублет, J 11, 3-СН цис); 7 05 (1) (2Н, дублет, J = 16, 3"СН транс); 50
8,08 (IН, мультиплет, Ру-Н); 8,6 (2Н, мультиплет, Ру-Н, <); 9,4 (IH, мультиплет, Ру-Н <} .
Пример 14. нМ фсн-ссснс>. йД соР
7- (2-(5-Амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2"ме токсииминоацетамидо j -3-(3-(3-формиламинопиридино}-1-пропен-1-ил)"3-цефем-4-карбоксилат (z-lr).
Рыжевато"коричневый порошок.
Т. пл. более !70 С (разл.).
ИК ф„ (KBr) у см е 3340 (широкий), 1760, 1670, 1620 (широкий), 1590.
УФ. л „„„,(фосфатный буфер, рН 7), нм (Е „"}: 218 (428), 248 (362), 290 (474).
ЯМР. d (DgO + NAHCO ), млн.д:
3,68 (2Н, широкий, 2-Н); 4,15 (ЗН, синглет, ОСН ); 5,91 (IН, дублет, J 4,5, 7-Н); 6,25 (1К, мультиплет, СН=СН-СН ); 6,98 (IН, дублет, J 16, 3-СЙтранс); 3,8-7,9 (4Н, мультиплет, Ру-Н); 9,38 (IН,.широкий, NHCHO).
Пример !5.
7-(2-(5-Амино-1,2,4-тиадиазол-3"ил)"2-метоксииминоацетамидо)"3- t3-(3-карбамоилпиридинио)-1-пропен-1-ил)"3-цефем-4-карбоксилат (Z-1С).
Желтый порошок. Т. пл. более
175 С (разл.) .
ИК. 1„„„, (KBr) см: 3340 (широкий), 1760, 1670, 1600.
УФ. ii„„, (фосфатный буфер, рН.7), нм (E „ „,): 235 (326), 274 (плечо, 405), 290 (446).
ЯМР. Ф (D О + NaHC0$), мпн.д:
3,68 (2Н, широкий, 2-H) 4,15 (ЗН, синглет, OCH$); 5,32 .(IН, дублет, J = 4,5, 6-Н); 5,45 (IН, дублет, J = 7, СН=СН"СН ); 5,83 (IH, дублет, J 4,5, 7-Н); 6,15 (IН, дублеттриплет, 3 = lá и 7, 3-СН=СН); 7,00 (IHý дубле11 1 = 16 3-СН транс);
8 23 (IH мультиплет Ру Н ) 9 03 (2Н, мультиплет, Ру-Н „ ) 9,34 (1Н, синглет, Ру-Н ).
Пример 16.
)Я -фсн:сн-сн1-н ссннс э tiH ne
7-j2-(5-Амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-метоксииминоацетамидо3-31375140
50
"(3-(4-карбамоилпиридинио}"пропен-1-ил)-3-цефем-4-карбоксилат (Т-IÍ).
Бледно"желтый порошок. Т. пл. более 180 С (разл.).
ИК. „ (КВг), см : 3340 (широкий), 1760, 1670, 1600.
УФ. >,, (фосфатный буфер, рН 7), (E 1см) ° 222 (362)э 285 (452). Ð..Ð (П,О + НайСО,), млн,д:
3,68 (2Н, широкий, 2-Н); 4,15 (ЗН, синглет, OCH ); 5,33 (IH, дублет, J = 4, 5, 6-Н); 5, 46 (2Н, дублет, J = 7, СН=СН-СН,); 5, 90 (I Н, дублет, J = 4 5, 7-Н); б, 17 (I Н, дублеттриплет, J= 16, и 7, 3-СНСН); 7,02 (lH дублет, J = 16, 3-СН транс);
8,43 и 9,09 (каждый 2Н, дублет, J = 7, Ру-Н).
Приготовление гидрохлорида. 20
К суспензии соединения I-IH (98 мг, 0,18 ммоль) в метаноле (1 мл) добавляют 107.-ную соляную кис" лоту (0,1 мл )и смесь перемешивают
5 мин. К полученному желтому раство- 25 ру добавляют ацетон (100 мл), в результате чего получают осадок, который собирают фильтрацией, промывают ацетоном (2х!О мл) и сушат в ваку-:. уме, получая хлористоводородную соль 30
I-1H в виде бесцветного порошка.
Выход 88 мг (79X). Т, пл. более
190 С (разл.).
ИК. v i(KBr) см : 3300, 1770, 1680, 1620.
УФ. 1 „ с (фосфатный буфер, рН 7), 35 нм (Е 1с,м ) 227 (385) э 286 (374) °
ЯМР. с (0,0.), млн.д: 2, 32 (IÍ, синглет, ацетон-Н); 3,79 (2Н, широкий синглет, 2-H); 4,17 (ЗН, синглет, ОСН э); 5,34 (IН, дублет9
= 4,5, 6"H) 5,49 (2Н, дублет, J = 7, СН=СН-СН ); 5,93 (1Н, дублет, J =
= 4,5, 7-H) 6,28 {IH дублет-триплет, Л = 16 и 7, 3-СН=СН); 7,15 (IН, дублет, J = 16, 3-СН); 8,43 и 9,1 (каждый 2Н, дублет, J = 7, Ру-Н).
Пример 17.
Е Снг г
„° - снсн,н(s 4 о г-61
?-(2-(5-Амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-метоксииминоацетамидо)-3- 55
- 3-(3-аминометилпиридинио)-2-пропен-1-ил-3"цефем"4-карбоксилат (?-Ii).
Рыжевато-коричневый порошок.
ИК. 1„„„, (КВг), см ". 3380 (широкий, 1760, 1650 (широкий), 1620 (шиmA}.
УФ. 1„„„ (фосфатный буфер, рН 7), нм (E,"" ): 235 (щирокий, 260), 286 (370) .
ЯМР. / (D,O + 11аНСО,), млн,д:
3,68 (2Н, широкий, 2"H); 4,16 (ÇH, синглет, ОСН Q; 6,98 (IH, дублет, J = 16, 3-СН транс); 8,05 (IH, мультиплет, Ру-Н ); 8,50,(IН, мультиплет, Ру-Н ); 8,80 (2Н, мультиплет, Ру-Н, ) °
Пример 18.
7-(2-(5-Амино-1,2,4"тиадиазол"
-3-ил)-2-метоксииминоацетамидо)-3-(3-(2"метилтиоазолио)-1-пропен-1-ил)-3-цефем"4-карбоксилат (I-1 ).
Т. пл. более 195 С (разл.).
ИК. 1М„„, (K3r), см : 3300, 1760, 1660, 1600.
УФ. Л „„„ (фосфатный буфер, рН 7), нм (Е " ): 238 (442), 292 (421).
ЯМР, г (D,Î + ПМВΠ— 1 ), .д:
3,0 (ÇH, синглет, тиазол-СН.); 3,74 (2Н, широкий синглет, 2-Н); 4,19 (ЗН, синглет, OCHg); 5,92 (IН, дуб-лет, Л = 4,5, 7-Н); 6,1 (IН, мульти-плет, 3-СН=СН); 6,8 (IН, дублет, 3 = 16, 3-СН транс); 8,04 и 8,23 (каждый IН, дублет, J = 4, тиадиазол-Н) °
Пример 19.
„„ ч г " ;г„ . 4 до 3 -си,он
f-И- Е
7- (2-(5-Амино-1, 2, 4-тиадиазол-3-ил) -2-метоксииминоацетамидо) 3- ГЗ-(4-оксиметилпиридинио-1-пропен-1-ил )-3" цефем-4-карбоксилат (I-I L) .
Бледно-желтый порошок. Т, пл. более 190 С (разл.) .
ИК. 4„« (KBr}, см: 1775, 1670, 1635, 1530.
УФ. Ь „„„, (фосфатный буфер, рН 7), нм {Е): 230 (22600), 264 (плечо, 163000) .
ЯМР, d . (Это), млн.д: 3,83 (2H, широкий, 2-H); 4,17 (ÇH, синглет, ОСНОВ)1 5,06 (2H, синглетн Q СН ОН);
1375140
10
ОЖ 11К Е
5,36 (IH, дублет, J = 4,5 Гц, 6-H);
5,41 (2Н, дублет, J = 7 Гц, СН=СН"СН ); 5,94 (!Н, дублет, 3 4,5 Гц, 7-H) 6, 36 (I H, дублет-триплет, J = 16 и 7 Гц, СН=СН-СН 2); 7, 13 (1Н, дублет, J 16 Гц, СН=СН-СН ); 8,08 и 8,83 (каждый 2Н, дублет, J = 7 Гц, Ру-Н).
Пример 20.
7-(2-(5-Амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-метоксииминоацетамидо3-3-(3-(3-оксиметилпиридинио)-1-пропенил1 -3-цефем-4-карбоксилат (I-IК) (Е-иэомер). 20
Бесцветные иглы. Т. пл, 185188 С (разл.) .
ИК ° 4„.,ц.. (KBr), см: 1775 1680 плечо, 1660, 1630, 1225, 1045, 850 .
УФ. Л„„,„,(фосфатный буфер, рН 7), нм (Е „, ): 236,5 (283), 275 плечо (280), 292,5 (330).
ЯИР. сР (D О), млн.д: 3,75 (2Н, синглет, 2Н); 4,18 (ЗН, синглет, ОСН ); 4, 97 (2Н, синглет, Ру-СН <- 30
-ОН); 5,35 (IН, дублет,J 4 Гц, 6-Н); 5 43 (2Н, дублет, J 6 5 Гц, СН N ); 5 92 (IН, = 4 Гц, 7 Н);
6,18 (IH, дублет-триплет, J = 16 Гц, J 6,5 Гц, 3-СН=СН-); 6,97 (IН, дуб-35 лет, J = 16 Гц, 3-СН); 8,13 (IН, д-д., J = 8 Гц, J = 16 Гц, Ру-Н};
8,60 (IH, дублет, J = 8 Гц, Ру-Н);
8,84 (IН, дублет, J = 6 Гц, Ру-Н);
8,90 (IН, синглет, Ру-Н). 40
Пример 21.
8 " н"" я .дннн щ йн юннсн, 1щ..... 45
7- 2-(5-Амино-1,2,4-тиадиазол"
-3-ил)"2"(Z)"метоксииминоацетамидо3"
-3-(3-(4-N-метилкарбамоилпиридинио)"
-1-пропенил) -3-цефем-4-карбоксилат (I-1М) (Е-изомер).
Т. пл. 180-183 С (разл.). Оцененная чистота 807.
ИК. нс (KBr) ° см : 1760, 1660, 1600.
УФ м нс (фосфатный буфер, рН 7) ° 55 нм (Е): 230 (22100), 286 (22100).
ЯМР. d (D О), млн.д: 3,08 (ЗН, синглет, СО1 1НСНЗ); 3,72 (2H> синглет, 2-Н); 4, 16 (ЗН, синглет, ОСН >);
5 35 (IH, дублет, J = 4,5 Гц, 6-Н);
5,95 (IH, дублет, J = 4,5 Гц, 7-Н);
7,00 (1Н, дублет, J = 16 Гц, 3-CH)
8,35 (2Н, дублет, Л 6 Гц, пиридин-Н); 9,05 (2Н, дублет, J 16 Гц, пиридин-Н).
Пример 22. сн-сй-сн -
Р,1; О
3 С00 Еп-7/l
1-GC
7-I:2-(5-Амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-метоксииминоацетамидо1-3-(3-(4-карбоксипиридинио)-1-пропенил)-3-цефем-4-карбоксилат (I-IN).
Желтый порошок, (Е 7)1; чистота 80Х. Т. пл. более 189 С (раэл.)..
HK ° "щакс (KIIr) см : 1770> 16651
1660.
УФ. „„„, (фосфатный буфер, рН 7), нм (Е): 227 (22500), 290 (22100).
ЯМР. d (D О + Нансоэ), млн.д . 3,7 (2Н, широкий синглет); 4,15 (ЗН, синглет); 5,32 (IH, дублет, J =
4 Гц);. 5, 39 (2Н, дублет, J = 6 Гц);
6,14 (IН, дублет-триплет, J = 15,5 и 6 Гц), 7,03 (IH, дублет, J =
15,5 Гц); 8,31 (2Н, дублет, Л
7 Гц); 8,94 (2Н, дублет,J 7 Гц).
Пример 23.,М, „ М ОФКА CHCH-СН -М
1-! О
7-(2-(5 Амино-1,2,4-тиадиаэол-3-ил)-2-(Е)-метоксииминоацетамидо1-3-(3-(2,3-циклопентенпиридинио)-1-пропенил1-3-цефем-4-карбоксилат (L"10) (Е-иэомер).
Т. пл. более 190 Ñ (разл.). .Оцененная чистота 75Х.
ИК, смык (KBr), см : 1765, 1670, 1600.
УФ, 3„„„„, (фосфатный буфер, рН 7}, нм (Е): 235 (20000), 283 (25000).
ЯМР. р". (D<0 + NaHCO ), млн.д.
2,2-2,6 (2Н, мультиплет, -СН -);
3,1-3,6 (4Н, мультиплет, -СН1-);
3,72 (2Н, синглет, 2-Н); 4,17 (ЗН, ОСНОВ); 5,33 (IН, дублет, J = 4,5 Гц,, 6 H); 5,90 (IН, дублет, J = 4,5 Гц, 7-Н); 6,75 IH дублет, J = 16 Гц, 3-СН); 7,65-8,2 (ЗН, мультиплет, пиридин-Н).
Пример 24, 15
1375140
Д Ц "7 1-сн-сн-снД()
О С00® г 4 1-2N
7-f2-{5-Амико-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-(Z)"этоксииминоацетамидо"3-(3-(4-карбоксипиридинио)-1-пропе" нил-3"цефем-4"карбоксилат (1-2N)
{Е-изомер) и 7-(2-(5-Амино"1,2,4тиадиазол"3-ил)-2-(Z)-этоксииминоацетамидо)-3-(3-(4-карбоксипириди" нио)-1-пропенил)"3-цефем-4-карбоксилат (I-1N,Z"èçîìåð).
Разделение изомеров выполняют с помощью НРЬС (колонка Лихросорб, растворитель 157.-ный метанол}. Собирают более быстро движущиеся фракции HPLO, упаривают при пониженном давлении, при этом получают Е-пропенильный изомер I-2N (44 мг, выход
6X). Медленно движущиеся фракции дают Е-пропенильный изомер I-2N (32 мг, выход 4X) при выполнении сходной процедуры.
I-2N, Е-изомер, Т. пл. более 200 С (разл.) .
ИК. 4 „„с (KBr), см : 1765, 1560, 1620, 1380.
УФ ° Л ма кс (вода) у HM (Е); 228 (22200), 292 (23600) .
ЯМР. сР (0 0), млн.д: 1,45. (ЗН, триплет, J = 6 Гц,.СН С I ); 3,72 (2Н, синглет, 2-Н); 5,45 (2Н, квартет, СН СН ); 5,40 (1Н, дублет, J =
4 Гц„ б-Н); 5,90 (IH, дублет, J
4 Гц, 7-Н); 7,05 (1Н, дублет, J = )5 Гц, 3-СН); 8,30 (2Н, дублет, J = 6 Гц, Ру"Н); 8,95 (2Н, дублет, J б Гц, Ру-Н).
1-2N Z-изомер.
Т. пл. более 200 С (разл.)..
ИК 1макс (КВг) см " . 1760е 1660 (плечо), 1620, 1370.
УФ. и „„„ (фосфатный буфер, рН 7), нм (Е): 225 (22400), 275 (16000).
ЯМР. " (Dgp), млн.д: 1,45 (ЗН9 триплет, J = 7 Гц, СНсСН ); 3,50 (1H, дублет, J = 17 Гц, 2-Н); 3,75 (1Н, дублет, J = 17 Гц, 2-Н); 5,38 (1Н, дублет, J = 4 Гц, 6-Н); 5,95 (lH, дублет, J = 4 Гц, 7-Н);
6,62 (IH, дублет, J = ll Гц, 3-СН);
8935 (2Н, дублет J = 6 I ц, Ру-Н);
8992 (2Н, дублет, J = б Гц, Ру-Н).
Пример 25. н ы.".з-н н о - (н-сн-сн,-с" ) з
1-1Р
С-СОМН-с-1 ° Э,, 1-а
7- (2- (5-Амино- l, 2, 4-тиадиазолил-3-ил) "2-метоксииминоацетамидо) "340
- L3"(4-карбоксиметилтиопиридинио)-1-пропенил3-3-цефем-4-карбоксилат (I-1Ч) (Е-изомер).
Бледно"желтый аморфный порошок.
7. пл. 188 С (разл.).
ИК. 4 макс (КВг), см: 1 765, 1 670, 1625, 1530, 1380, 1110, 1035.
УФ. Л,„а„, (фосфатный буфер, рН 6,2), нм (Е, „): 234 (459), 310 (678).
ЯМР.,г (D<0 + NaHCO ), млн.д:
3, 79 (2Н, широкий синглет, 2-Н);
4, 10 (2Н, синглет, S-CH ); 4, 23 (ЗН, . сииглет, ОСН ) 1 5,25 (2Н, дублет, J = 6,5 Гц, CH-М*}; 5,39 (1Н, дублет, J = 4,0 Гц, 6-.Н); 5,97 (1Н, дублет, J = 4 Гц, 7-Н); 6,18 (1Н, дублет-триплет, J = 15,5 Гц.и
6,5 Гц, 3-СН=СН); 7,05 (1H, дублет, J = 15,5 Гц, 3-СН); 7,84 и 8,35 (каждый 2Н, дублет, J = 7 Гц, Ру-Н).
7- (2" "(5-Амино- l, 2, 4-тиадиазол-3-ил)-2-метоксииминоацетамидо)-3-ГЗ-(3-карбоксиметилпиридинио)-1"пропенил|-3-цефем-4-карбоксилат (I-1Р} (Е-изомер).
Бледно-желтый аморфный порошок, Т. пл. 165 С (разл.).
ИК. 1„,»к, (KB1), см ": 1770, 1670, 1600, 1530, 1385, 1140, 1040.
УФ h макс (фосфатный буфер, рН 6,2), нм (Е ",. „): 234 (374), 277 плечо (390), 290 (402) .
584P. d (D<0 + NaHCO>), млн.д: 3,78
2р (2Н, синглет, 2-Н); 3,92 (2Н, синг лет, Ру-СН2СО} 1 4,22 (ЗН, синглет, ОСН ); 5,40 (1Н, дублет, J = 4 Гц, 6-Н), 5,44 (2Н, дублет, J = 6,5 Гц, -СНс-N ); 5,97 (lH, дублет, 3" 4 Гц, 7"Н); 6,20 (1Н,-дублет-триплет, J = 16 и 6,5 Гц, 3-СН=СН); 7,08 (1H, дублет, J = 16 Гц, 3-СН); 8,11 (1Н, дублет-дублет, J = 8 и 7 Гц, Ру-Н ); 8,53 {1Н, дублет, J = 8 Гц, 30 Ру-Н ); 8,82 (1Н, дублет, Л = 7 Гц, Ру-Н ); 8,86 (1Н, синглет, Ру-Н ).
Пример 26.
1375140
17
Хинтона против 32 штаммов испытываемых организмов в шести группах. Геометрические значения МИК, определен.5 ные в этих испытаниях, показаны в табл. 1.
Таблица 1
Сое" дине ние,l5
0,05
0,70
Х"1А E/Z 1/1
I-1А Е/Е"7/1
I-1В Е
I-1В Е/Z 1/4
I-1С Е
I-lD E/Z1/1
0 26
1 4
0 17
0,05
О, 029
0,35
0,13
0,11
1,6
0,044
0,40 0,016
0,20
0,35
3,5
0,11
0,05
0,35
0,80
0,20
3,8
0,087
0,033
0,0071
0,10
2,4
0,46
0,26
0,10
1,4
0,61
1,3
0,26
0,076
0,029
0,05
0 53
1,4
0,0094
0,0094
0,10
0,40
0,20
I-1E Е
I-1Р Е
0,0033 0,099
1,2
0,40
0,15
1,4
0,20
0,10
0,0094 . 0,033
0,35
I-1G E
0,013
0,97
0,10
0,043
0,40
0,20
0,20
3,1
0,69
0,10
1,6
0,80
1 6
О, 15
0,025
0 35
0,17
3,5
0,20
0,80
0,35
2,6
0 15
0,61
0,26
2,3
0,17
0,70
0,35
1 ° 2
5,7
1 6
0,30
0,11
0,35
0117
0,40
1,4
0,15
0,20
4,7
0,35
2,1
1,2
0,69
0 15
3,1
1,4
0,40
0,46
0,10
0,11
0,52
0,057
0,066
0,23
0,26
2,6
0,60
0,20
4,2
2,1
0,46
0,40
0,13
При первичной оценке предлагаемых соединений определяли минимальные. ингибирующие концентрации (MHK) сое" динений с помощью метода двукратного разбавления arapi на агаре МюллераI-1D Е/Z-10/1 0,30
I-1H Е
Т-lli Е
I-1 I Е
I-1К Е
I-1Ь Е
I-1М Е
I-1Н E/2 *7/1
Х-10 Е
I-2H Е
I-2N Е
I-2N Z
I-3H Е
I-4H Е
I-5H Е
О, 029
О, 029
О, 029
0,013
О, 029
0 014
0,016
0,044
0,076
0,044
0,088
0,10
0,066
0,033
0,057
О,ll
1375140
20
Продолжение табл. 1
I-1P: Е
I-10 Е
1,6 0,013 . . 0,087 0,34
0,92 0,0095 0,044 0,23
0,8
0,7 (G+)-Ia: чувствительный к пенициллину S. aureus (5 штаммов) (G+)-Ib: устойчивый к пеницилину S. aureus (5 штаммов) (С-)-Ia: чувствительный к цефалотину Е. coli,(2 штамма), KI, pneumoniae (1 штамм) и Pr. mirabilis (2 штамма) (G-)-Ib: устойчивый к цефалотину Е. coli, (3 штамма) и (2 штамма) (G-)-II: И, morganii (I штамм), Eut. cloa. (2 штамма), Ser. шагсевсепв(2 штамма). (С-)-III: PS. aeruginosa (7 штаммов). В табл. 2 дана защитная доза
СоеЭ мл25 ние
I-1В
30 I-1C
18
РЭ „мг/кг. Сое20
19 динение
aureus Е. eoli
mith jun I. - аегцI-1H
16
14 эпова
9843А 35
Е1Л
16
9,7
0,028 7 7
I-1В
0,44
Е-1К
40 I-1
Е-1N
0,65
0,072 NT
I-1В
23
0,013 NT
0,021 5,92
0,22
0,96
I-1С
I-1G
19
17
Е-10
0,015 3,9 45
32
0,39
I-1Н
I-Ы
I-2N
20
0,029 NT
0,35
Е-ЗН
50 I-4H
47
0,53
I-1К
22
0,96
I-5Н
32
Е-10
2,0
0,26 0,17
I-10
5,0
I-2N
NT не испытывали. (PD ) при опыте на мьппах для ряда соединений формулы Е против отобранных микроорганизмов. В табл. 3 дано содержание в крови различных соединений формулы I при внутримышечном введении испытываемых соединений мышам в дозе 20 мг/кг.
Таблица 2 Таблица 3
Т1/2 Ф АИСУ мин мкг/ч/л
21 ll
° е е ав
55 Формула изобретения
Способ получения производных цефа.лоспорина формулы I
1375!40
21
HN . =сн-cH -„,„
®
cQQO
-саа Э снсн"сн " лв е нио-, 2-метилтиаэолио-, 2,3-циклопентенпиридинио" или триметнламмониорадикал, или ах аддитивных солей с галоидводородными кислотами, о т л и ч а.ю шийся тем, что соединение формулы II
Составитель 3. Латыпова
Техред Л.Сердюкова
Редактор М. Циткина агаве юю елее павюююююа9
Заказ 623/58 Тираж 370 . ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий
113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5
Корректор В. Гнрняк
Подписное
Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 где R " С,-С -алкил, С -алкенил, Q 3
С "алкинил или циклопентил;
Аш - свободный или замещенный карбамоилом, аминогруппой, формиламиногруппой, аминометилом, оксиметилом, карбоксиметилом илн карбоксиметилтиогруппой пиридиниорадикал, N-метилпирролидинио-, 2-аминотиаэоло(4,5-с).пиридигде Аш@ имеет укаэанные значения, в виде его аддитивной соли с галоидводородной кислотой подвергают вэа10 имодействию с кислотой формулы III
1 —,Г-С-СООИ
OR где R имеет указанные значения,. в виде ее соли с бенэотриазолом нли с галоидангидридом этой кислоты в виде его соли с галоидводородной
20 кислотой в водноорганической среде .при температуре от 0 С до комнатной с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли с галоидводородной кислотой.
