Производные s-[(флуоренилиден-9-гидразоно)аминометил]- тиогликолевой кислоты, обладающие противовирусным действием

Авторы патента:

C07C333 - Ациклические и карбоциклические соединения

A61K31/27 - карбаминовой или тиокарбаминовой кислот, например мепробамат, карбахол, неостигмин

Изобретение относится к производным монотиокарбаминовой кислоты, в частности к производным S-[(флуоренилиден-9-гидразоно)аминометил]тиогликолевой кислоты формулы где R - H или COONa; R'- H или Na; R''- H, бензилиден, флуоренилиден-9, обладающим противовирусным действием. Цель - выявление более активных соединений. Получение ведут реакцией эквимолярных количеств тиосемикарбазона флуоренона-9 и монохлоруксусной кислоты, а также указанных продуктов с бензальдегидом, флуореноном-9 в спирте в присутствии безводного карбоната натрия. Полученные соединения превосходят по своему действию известное соединение по отношению к вирусу везикулярного стоматита и обладают ярко выраженным противовирусным действием. 3 табл.

Изобретение относится к органической химии, конкретно к производным S-[(флуоренилиден-9-гидразоно)аминометил]тиогликолевой кислоты общей формулы I где R COONa, H; R'-Na, H; R'' бензилиден, флуоренилиден-9, обладающим противовирусным действием. Цель изобретения изыскание новых соединений производных тиогликолевой кислоты, проявляющих улучшенные антивирусные свойства. Предлагаемые соединения (II IV) получают взаимодействием эквимолярных количеств тиосемикарбазона флуоренона-9, монохлоруксусной кислоты, а также указанных продуктов с бензальдегидом, флуореноном-9 в спирте в присутствии безводного карбоната натрия. Пример 1. Получение динатриевой соли S-[(флуоренилиден-9-гидразоно) (карбоксиламино)метил]тиогликолевой кислоты (соединение II). 5,06 г (0,02 моль) тиосемикарбазона флуоренона-9 растворяют в 100,0 мл этанола, прибавляют 2,06 г (0,02 моль) монохлоруксусной кислоты, 2,00 г безводного карбоната натрия и смесь кипятят в течение 10 ч. Образовавшийся при кипячении осадок отфильтровывают из горячего раствора и промывают эфиром, высушивают. Получают 4,4 г (55,1%) продукта желтоватого цвета, т.пл. 260^oC. Найдено, C 50,90; H 3,18; N 10,61; S 7,96. C₁₇H₁₁N₃O₄SNa₂ Вычислено, C 51,13; H 2,78; H 10,52; S 8,03. УФ-спектры в этаноле, _макс, нм: изгиб 229 232, 253 (lg 4,51), 262 (lg e 4,54), изгиб 292 295 (lg e 3,75), 345 (lg e 4,30). Пример 2. Получение S-[(флуоренилиден-9-гидразоно)аминометил]бензилидентиогликолевой кислоты (соединение III). К 2,93 г (0,01 моль) динатриевой соли S-[(флуоренилиден-9-гидразоно)-(карбоксиламино)метил] тиогликолевой кислоты в 50,0 мл этанола прибавляют 1,00 г безводного карбоната натрия, 1,06 (0,01 моль)бензальдегида. Смесь растворяют при нагревании и кипятят в течение 45 мин. Затем фильтруют. К фильтрату прибавляют каплями концентрированную HC1 до pH 7. Выделившийся осадок отфильтровывают, а из фильтрата к следующему дню выкристаллизовывают продукт, который отделяют известным способом, тщательно промывают дистиллированной водой и высушивают. Получают 0,5 г (12,5%) желтого кристаллического вещества, т.пл. 161 163^oC. Найдено, C 69,04; H 4,07; N 10,50; S 8,17. C₂₃H₁₁N₃O₂S, мол.м. 399,4761. Вычислено, C 69,15; H 4,29; N 10,52; S 8,03. УФ-спектры в этаноле, l_макс, нм: 230 (lg 4,74), 254 (lg e 4,92), 262 (lg e 4,94), 345 350 (lg e 4,67). Пример 3. Получение S-[(флуоренилиден-9-гидразоно)аминометил]флуоренилидентиогликолевой кислоты (соединение IV). К 5,06 г (0,02 моль) тиосемикарбазона флуоренона-9 в 70,0 мл этанола прибавляют 2,06 г (0,02 моль) монохлоруксусной кислоты, 2,00 г безводного карбоната натрия и 3,60 г (0,02 моль) флуоренона-9. Смесь растворяют при нагревании и кипятят в течение 5 ч, затем фильтруют. К фильтрату прибавляют 50,0 мл разведенной соляной кислоты. Выпавший обильный осадок отфильтровывают, промывают тщательно дистиллированной водой, слегка эфиром и высушивают. Получают 5,80 г (61,3%) светло-желтого мелкокристаллического вещества, т.пл. 215^oC (разлагается, из этанола). Найдено, C 73,28; H 4,13; N 8,98; S 7,08. C₂₉H₁₉N₃O₂S, мол. м. 473,5589. Вычислено, C 73,55; H 4,04; N 8,87; S 6,77. УФ-спектры в этаноле, l_макс, нм: изгиб 247 250 (lg 5,44); 257 (lg e 5,59); 295 304 (lg e 4,70), 330 345 (lg e 4,84). Ближайшим аналогом соединений II IV по структуре и применению является 2-бензоиламинопсевдотиогидантоиновая кислота формулы V, получаемая конденсацией 1-бензоилтиосемикарбазида с монохлоруксусной кислотой в спирте
Определение токсичности испытуемых химических соединений проведено в культуре клеток L-41, для чего к питательной среде Игла добавляли различные количества веществ, начиная с 5000 мкг/мл и менее. Наблюдение за культурой клеток вели на протяжении 4 сут с ежедневным просмотром. За максимальную переносимую дозу (МПД) исследуемого препарата принимали его наибольшее количество, которое не вызывало дегенерации клеток L-41. Рабочая доза составляла 1/2 МПД. Результаты проведенных опытов, представленные в табл. 1, свидетельствуют, что наименьшей токсичностью в культуре клеток обладает динатриевая соль S-[(флуоренилиден-9-гидразоно) (карбоксиламино)метил]тиогликолевой кислоты (1000 мгк/мл МПД). Острая токсичность соединений II IV изучена на белых беспородных мышах (массой до 20,0 г). Соединения II IV вводили животным внутрибрюшинно в физиологическом растворе, содержащем 8% спирта. Данные ЛД₅₀ для соединений II IV, приведенные в табл. 2, показывают, что эти вещества являются малотоксичными
Определение противовирусной активности к РНК-содержащим вирусам Коксаки А 13 (Flores), Коксаки Б 4 (Powers), ECOH ll (Upsala), везикулярного стоматита (Indiana) и определение величины химиотерапевтического индекса (ХТИ) проводили по методу E.De Clereg et al. (1980). Тест-вирус в дозе 100 ТЦД_50/0,1мл вносят в культуру клеток L-41 и инкубируют 1 ч при 37^oC. Непосредственно после адсорбции вирус сливают, клетки промывают средой Игла и в пробирки вносят среду поддержки, содержащую различные концентрации исследуемых веществ. Наблюдение ведут на протяжении 72 ч с ежедневным просмотром. Отсутствие цитопатологического действия вируса в опыте при "срабатывании" его в контроле позволяет считать вещество в данной концентрации активным. Сравнительная антивирусная активность соединений II IV и соединения аналога V представлена в табл. 3. Из табл. 3 видно, что все предлагаемые соединения превосходят по своему действию соединение сравнения V по отношению к вирусу везикулярного стоматита и обладают ярко выраженным противовирусным действием.

Формула изобретения

Производные S-[(флуоренилиден -9-гидразоно) аминометил] тиогликолевой кислоты общей формулы

где R H или COONa;
R' H или Na;
R'' H, бензилиден, флуоренилиден-9,
обладающие противовирусным действием.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3

Способ получения реагента в композиции для вытеснения нефти из пласта // 1532559

Способ получения деэмульгатора для разрушения эмульсий нефти // 1532558

Способ получения @ -метилфенилаланина или @ - бензилфенилаланина // 1532557

Изобретение относится к замещенным аминокислотам, в частности к получению α-метилфенилаланина или α-бензилфенилаланина, которые являются полупродуктом в синтезе пептидов

Способ получения @ -каротина из суспензии водорослей рода dunaliella в растворе хлорида натрия с концентрацией не менее 3 м // 1531851

Изобретение относится к биотехнологии и касается получения витаминов

Способ получения диметилалкиламинов // 1528771

Способ получения алканоиланилида или его аммониевых солей // 1528343

N-натрийсульфонатоацетил-n @ ,n @ -бис-[(2-гидрокси-3- гексилокси)-пропил]-этилендиамин в качестве смачивателя при изготовлении кинофотоматериалов // 1525149

N,n @ -бис-изопропоксиметил-амид уксусной кислоты в качестве дубителя эмульсионных желатиновых светочувствительных слоев // 1525148

Изобретение относится к области химии защищенных формальдегидных дубителей, в частности к N,NЪ-бис-(изопропоксиметил)-амиду уксусной кислоты, в качестве дубителя эмульсионных желатиновых светочувствительных слоев

Бисаммонийацетилфениловые эфиры в качестве мономеров для полиионенов // 1525147

Изобретение относится к четвертичным аммониевым солям, в частности к бисаммоний-ацетилфениловым эфирам формулы X-O-C-CH<SB POS="POST">2</SB>-Y<SP POS="POST">2+</SP>-CH<SB POS="POST">2</SB>-C-O-X<SP POS="POST">.</SP>2CL<SP POS="POST">-</SP>, где X= @ или @ Y=-N(CH<SB POS="POST">3</SB>)<SB POS="POST">2</SB>-CH<SB POS="POST">2</SB>CONH(CH<SB POS="POST">2</SB>)<SB POS="POST">6</SB>NHCOCH<SB POS="POST">2</SB>N(CH<SB POS="POST">2</SB>)<SB POS="POST">2</SB>- -N(CH<SB POS="POST">3</SB>)<SB POS="POST">2</SB>-CH<SB POS="POST">2</SB>CONH(CH<SB POS="POST">2</SB>)<SB POS="POST">2</SB>NHCOCH<SB POS="POST">2</SB>N(CH<SB POS="POST">3</SB>)<SB POS="POST">2</SB>- -N(CH<SB POS="POST">3</SB>)<SB POS="POST">2</SB>(CH<SB POS="POST">2</SB>)<SB POS="POST">6</SB>N(CH<SB POS="POST">3</SB>)<SB POS="POST">2</SB>- -N(CH<SB POS="POST">3</SB>)<SB POS="POST">2</SB>(CH<SB POS="POST">2</SB>)<SB POS="POST">2</SB>N(CH<SB POS="POST">3</SB>)<SB POS="POST">2</SB>- или -N @ N-, в качестве мономеров для полиионенов - компонентов составов для нанесения покрытия, являющегося носителем катализатора, при изготовлении чувствительных элементов в газовом анализе

Способ исследования тощей кишки // 1521489

Изобретение относится к гастроэнтерологии

Способ получения @ -аминоалкил- @ - алкилфенилацетонитрильных производных или их кислотно- аддитивных фармацевтически приемлемых солей // 1494863

Способ лечения гиперрефлекторного мочевого пузыря // 1449129

Изобретение относится к урологии

Способ получения производных омега-циано-1,омега- дифенилазаалканов или их оксалатов,гидрохлоридов, амидосульфонатов // 1308195

Способ получения производных @ -циано-1, @ - дифенилазаалканов (его варианты) // 1213984

Трет-бутиловые эфиры n-тиозамещенных амидов малоновой кислоты, обладающие гипотензивной активностью // 1152211

Изобретение относится к новым биологически активных веществам, а именно к трет-бутиловым эфирам N-тиозамещенных амидов малоновой кислоты, обладающим гипотензивным действием, общей формулы (I) R--NH--CH2--O-C(CH3)3 , где R-C6H5, n-CH3O-C6H4, n-NO2-C6H4, С6Н5-СН2-S, С2Н5-S

Способ лечения поражений периферических нервов // 1147400

Способ получения нитрила или метилового эфира 3- метоксикарбонилметилтиопропионовой кислоты // 943232

Способ получения производных нитрила // 904522

Способ лечения психозов // 852332

Производные 2-циано-3-гидроксиенамидов, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе // 2112772

Изобретение относится к производным 2-циано-3-гидроксиенамидов формулы I где R1 представляет группу -C(R13)= C(R14, R15), (-CH2)n, R13)C=C (R14, R15), -C CH, где R13 - R15 - атом водорода или C1-C3-алкил; n = 1, 2, 3; R2 - атом водорода; R3 - R7 - атом водорода, нитро- или цианогруппа, атом галогена, C1-C3-алкил, группа формулы -(CH2)m-CF3 или -O-(CH2)mCF3, или -S-(CH2)m-CF3, где m = 0 или R3-R7 - группа формулы , где R8-R12 - атом водорода, галоген, CF3