Способ получения 7-замещенных 3-гало-1-карба-/детиа/-3- цефем-4-карбоновой кислоты

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению 7-замещенных 3-гало-1-карба (детиа)-3-цефем-4-карбоновой кислоты формулы I @ , где R<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкокси или фенокси

R<SB POS="POST">2</SB>-H или карбоксизащитная группа (N-нитробензильная)

HAL-CL или BR, которые являются промежуточными продуктами 3-галогено-1-карбацефалоспориновых антибиотиков. Цель - разработка способа получения новых промежуточных соединений. Получение ведут реакцией соединения формулы I, где HAL-OSO<SB POS="POST">2</SB>CF<SB POS="POST">3</SB>, с хлоридом или бромидом лития в среде апротонного полярного растворителя с последующим, в случае необходимости, снятием карбоксизащитной группы.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (51)5 С 07 D 47! 04

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Н H

31С0МН

Н61

C00R2 — em

Н H

3, СОЖН

HG1

oR, ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 4027886/23-04 (22) 15.07.86 (31 ) 761 647 (32} 02.08.85 (33 ) US (46) 28.02.90. Бюл. У 8 (71 ) Президент энд Феллоуз оф Гарвард Колледж (US) (72) Дэвид Альберт Эванс и Эрик-Брайан Съерген (US) (53) 547.718.07(088.8) (56) ЕР У 0014476, кл. С 07 0 471/04, 1980.

Патент Великобритании У 2041923, кл. С 07 D 50)/20, 1979. (54 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 7-ЗАИЕЩЕННЫХ

3-ГАЛО-1-КАРБА (ДЕТИА }-3-ЦЕФЕИ-4-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению 7-замещенных 3-гало-1-карИзобретение относится к получению новых производных цефем-карбоновых кислот, а именно 7-замещенных 3-гало-1-карба(детиа)-3-цефем-4-карбоновой кислоты общей формулы .

1 где. R1 — С,-С -алкокси или группа формулы

„„SU„„1547709 А 3

2 ба(детиа)-3-цефем-4-карбоновой кислоты общей ф-лы I где R — С -С -алкокси или фенокси1 е

Н -Н или карбоксиэащитная группа (п.— нитробенэильная); Hal-Cl „,или Бг, которые являются промежуточными п родуктами 3-галогено-1-карбацефалоспориновых антибиотиков. Цель — разработка способа получения новых промежуточных соединений. Получение ведут реакцией соединения ф-лы I,,где Hal

OSOgCF>, с хлоридом или бромидом лития в среде апротонного полярного растворителя с последующим в случае необходимости, снятием карбоксизащитной группы.

Р - водород или карбоксизащитная группа такая, как

n - нитробенэольная, Hal — хлор или бром, которые являются промежуточными продуктами 3-галогено-1-карбацефалоспориновых антибиотиков, Цель изобретения — разработка на основе известных методов способа получения новых промежуточных продуктов, позволяющих получать химически более

1547709 устойчивый карбоцефалоспориновый антибиотик, Пример 1. 76-(11-фенилглициламидо)-2-трифторметилсульфонилокси-1-карба-3-цефем-4-карбоновая кислота.

Сложный бензилэфир. 7р- (D-2-(т-бу1 тилоксикарбониламино-2-фенил)-ацетамид о 1-3-гид рокс и-1-к а рб а- 3-цефем- l-карбоновой кислоты подвергают взаимо-10 действию с ангидридом трифтормбтансульфокислоты в присутствии триэтиламина, чтобы получить Т-ВОС-защищенный сложный 3-трифторметилсульфонилоксиэфир. т-Бутилоксикарбонильную за- 15 щитную группу удалили с помошью .n-:. толуолсульфокислоты, а сложный бензилэфир удалили хлоридом алюминия и анизолом, чтобы получить соединение заглавия. 20

Пример 2. n"Hèòðoáåíçèë-7р-фенок сиацетиламино-3-хлор-1-карба (детиа)-З-цефем-4-карбоксилат.

Раствор 240.мг п-нитробензил-7р-фенилоксиапетиламино-3-трифторметил- 25 .сульфонилокси-1-карба(детиа)-3-цефем-4-карбоксилата и 500 мг хлорида лития в 3 мл PN@ нагревали при 80 С в течение 5,5 ч. Реакционную смесь затем охладили, разбавили этилацетатом, 0

- промыли водой и рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали выпариванием. Концентрат хроматографировали на силикагеле и продукт элюировали смесью хлористый метиленэтилацетат. Выпаривание элюата дало

112 мг соединения заглавия в виде пены желтого цвета. Продукт далее очистили повторно хроматографией над с илик ar ел ем . 40

Пример 3. 7g-феноксиацетиламино-3-хлор-1-карба(детиа)-3-цефем-4-карбоновая кислота.

Бензил-7р-феноксиацетиламино-3-трифторметилсульфонилокси-1-карба-(де- 45 тиа)-3-цефем-4-карбоксилат нагревали при 80 С в ДМФ с избыточным хлоридом лития, чтобы получить соответствующий сложный 3-хлор-3-цефембензилэфир. Бензильную группу сложного эфира удалили трихлоридом алюминия и анизолом, чтобы получить соединение заглавия.

Пример 4. t-бутил-Çp-t-бутилоксикарбониламино=З-хлор-1-карба

55 (детиа)-3-цефем-4-карбоксилат .

Раствор 250 мг (0,51 ммоль), t-бутил-3 р-t-бутилоксикарбонил-амино-3-трифто рм е тил суль фо нило к с и-1- к арб а(детиа) — 3 — цефем-4-карбоксилат и 1,6 г сухого хлорида лития в 10 мл сухого

Диметилформамида нагревались в атмо1 сфере аргона в течение 8 ч при 8090 С. Затем реакционная смесь выливалась в смесь 150 мл воды и 150 мл этилацетата. Органический слой, содержащий этот продукт, отделялся и затем дважды промывался 25 мл частя- . ми 0 1 н. НС1 с рассолом и высушивался над сульфатом натрия. После удаления высушивающей добавки путем фильтрации просушенная и промытая реакционная смесь хроматографировалась на 25 г кремнезема с использованием 5Х этилацетата/метиленхлорида.

Было получено 20 мг (.IOX выход)названного соединения, имеющего следующие физические характеристики:

ЯМР (90 МГц): д 1,42,(с, 9Н);

1,52 (с, 9H)) 1,78 (м, iH); 2,08 (м, 1H); 2 62 (AB, J = 4, 2H), 4 79 (йй;

J = 11,4, 1Н); 5,13 (м, 2Н). Массовый спектр 372 _#_, 374 М+ + 2.

Ф

Формула изобретения

Способ получения 7-замешенных 3-гало-1-карба(детиа)-3-цефем-4-карбоновой кислоты общей формулы

H H

R,сожн

О на1 соотг где R — С,-С -алкокси или группа формулы

Π— CH

R — водород или карбоксизащитная группа такая, как и-нитробензильная

На1 — хлор или бром, отличающийся тем, что соединение общей формулы

RiC0EH

OSO@CFg сооВ, О обрабатывают хлоридом или бромидом лития в среде anротонного полярного растворителя с последующим, в случае

> необходимости, снятием карбоксизащитной группы