Способ получения конденсированных производных @ -триазина

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности, к получению конденсированных производных AS-триазина общей формулы @ где R<SB POS="POST">1</SB> - галоидфенил

А<SP POS="POST">-</SP> - анион неорганической или органической кислоты, обладающих антидепрессивным, антиаритмическим, противовоспалительным действием. Целевой продукт получают реакцией соответствующей соли 2-амино-1-(4-галоидбензоил)-изохинолина с ортоэфиром формулы HC (OR<SB POS="POST">2</SB>)<SB POS="POST">3</SB>, где R<SB POS="POST">2</SB> - C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">4</SB>-алкил. Полученный соответствующий форминоэфир обрабатывают газообразным аммиаком в среде низшего спирта и, в случае необходимости, анион А<SP POS="POST">-</SP> заменяют другим анионом А<SP POS="POST">-</SP>. 6 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (19) (111

42 АЗ и с rjvhAAJ) л» 1. л

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТМ

0H N

Н он

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ П.(НТ СССР (2!) 3964108/23-04 (62) 3793700/23-04 (22) 16,10,85 (23) 20.09.84 (31) 3242/83 (32) 20.09.83 (33) НЦ (46) 23.02.90. Бюл. М - 7 (» 1) Эдьт Дьедьсерведьесети Дьяр (HU) (72) Андраш Мешшмер, !»1андор Батори, Дьердь Хайош, Пал Бенко, Ева Фурдига, Луиза Петец, Каталин Грашшер, Иболиа Кошоцки и Енике Сирт (HU) (53) 547.892.07(088.8) (56) Патент ФРГ N» 3126386, кл. С 07 D 471/04, опублик. 1982. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КОНДЕНСИРОВАННЫХ ПРОИЗВОДН!!Х as-TPHA3H1!A (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям и, в частноИзобретение относится к способу получения новых производных as-триазина обшей формулы где 3.» — галоидфенил;

А — анион неорганической или органической кислоты, обладающих антидепреСсив»и»м, антиаритмическим, прот»»»»овллспалительным действием.

Цель»»зобретения — получе» ие новых производных as-тp»a I»I» a, обл пдающих (51)5 С 07 D 471/04, А 61 К 31/55 сти, к получению конденсированных производных ав-триазина обшей формулы где R, — галоидфенил; А — анион неФ органической или органической кисло— ты, обладающих антидепрессивным, антиаритмическим, противовоспалительным действием. Целевой продукт получают реакцией соответствуюг(ей соли 2-амино-1-(4-галоидбензоил)-изохинолина с ортоэфиром формулы HC (OR. ), где R С,-С» -алкил. Полученньп» соответствующий форминоэфир обрабатывают газообразным аммиаком в среде низшего спир та и, в случае необходимости, анион

А заменяют другим анионом A . 6 табл. большей активностью, чем извест»»ьп» р структурный аналог подобного действия — 1 — (4-хпо рфенил) -à s-три аз ин—

-(61-a)-изохинолин-бро»»ид (соединеУ ние D), и более широким спектром биологической активности по сравнению с последним, путем синтеза указанных соединений.

Пример 1. Смесь 4,55 r (0,010 моль) 2-амино- » †(4-хлор-бензоил)-изохинолин-тозилата, 4,45 г >В (0,030 моль) этилового сложного э»!»и- (ф ра ортомуравьиной кислоты и ацетонитрила нагревают 1 ч до кипения. Реакционную смесь охлаждают и продукт осаждают простым эфиром. Получают

4,4 г 1 †(4 †хл-бензоил)-2 †!1-(эток1545942 сииминоформилЦ -изохинолин-тозилата, вь>ход 86/, т.пл. 183-184 С.

2,6 г (0,05 моль) изготовленного продукта нагревают в 30 мл хлористого

5 тионила в течение короткого времени до кипения, после чего отгоняют избыточный хлористый тионил. Остаток растирают с простым эфиром. Получают

1,7 r (90/) желтого 1-(4-хлор-бенэоил)-2-(N-(токсииминоформил))-изохинолин-хлорида. Т.пл. 158-160 С. После перекристаллизации из ацетонитрила получают 1,4 r плавящихся при 167169 С игольчатых кристаллов. Выход

747..

3 г (0,006 моль) названного продукта растворяют в этаноле, после чего добавляют 5 мл 70Х-ной хлорной кислоты. Осажденные кристаллы отфиль- 20 тровывают. Получают 2,3 г кристаллического 1-(4-хлор-бензоил)-2-(N-(этоксииминоформил))-изохинолин-перхлората, выход; 902, т.пл. 224-225 (из смеси ацетонитрила и простого эфира). 25

Пример 2. Получение 1 †(4-хлор-фенин)-1-гидрокси-1,2-дигидро-as-триазин(6,1-а)-изохинолин-перхлората.

3,5 г (0,008 моль )1-(4-хлор-бензо- 30

- ил)-2-(N-(этоксииминоформил)) -изохинолин-перхлората обрабатывают в 30 мл этанола газообразным аммиаком. Растворитель отгоняют, кристаллический остаток растворяют в содержашем 57. воды этаноле и смешивают с 5 мл 70X.— ной хлорной кислоты. Продукт экстрагируют нитрометаном и растворитель удаляют. Получают 1,64 г названного

1в заглавии соединения, выход 50K„ 4< т.пл, 239-240 С.

Пример 3. Получение 1 — (4-хлор-фенил)-1-гидрокси-1,2-дигидро-as-триазин (6,1-а 1-изохинолин-этан- 45 сульфоната (соединение А).

3,55 г (0,0091 моль) 1 †(4-хлор-фенил)-1-гидрокси-1,2-дигидро-as-триазин (6,1 — а)-изохинолин — бромида преврашают в 50 мл ацетонитрила с 2,22 г (О, 0022 моль) этансульфокислоты, после чего выпаривают реакционную смесь. Остаток растворяют в этилацетате, раствор охлаждают. Получают в форме призм 3,3 г предлагаемого соединения. Выход 861, т.пл. 187-188 С.

Пример 4. 1 — (4-Хлорфенил)— 1-гидр<>кси-1, 2-дигидро-as-триазино-(6 1-а 1-изохинолин-этансульфонат.

3, 84 г (О, 008 моль) 1 — (4-хлорбензоил) -2- t N- (ме ток сииминофо рмил) -изохинолин-тозилата обрабатывают в 30 мл этанола газообразным аммиаком. После удаления растворителя растворяют остаток в 50 мп ацетонитрила и обрабатывают 2,22 г (0,022 моль) этансульфокислоты, Затем реакционную смесь упаривают °

Остаток растворяют в этилацетате, затем охлаждают. 11олучают 2,4 г целевого соединения. Выход 577. Т.пл. 187188 С.

Испытывают острую токсичность на мышах. Опыт проводят на белых мышах мужского и женского пола (18-22 г;

CFLP-штамм). После орального назначения активного вещества в течение

7 дн, наблюдают за животными. Каждая группа состоит 50 на 507. из мишей мужского и женского пола. Животных держат в пластмассовых коробках (39х х12х12 см), на подстилке из древесной лучины. Животные получают стандартный корм для мышей в водопроводную воду в любом количестве. Данные токсичности вычисляют при помоши метода Личфильда-Вилкоксона ° Испытываемые соединения назначаются в в>>дном растворе.

Полученные результаты обобщены в табл. 1.

При определении токсичности на крысах действуют аналогично описанному, с тем отличием, что период наблюдения составляет 14 дн. и крысы выдерживаются в пластмассовых коробках размером 30х39х12 см, в каждой коробке держат 5 крис.

Результаты приведены в табл. 2.

Антагонизм к птозу, вызванный тетрабеназином, на мышах и крысах (оральное назначение). Животных из групп, состоящих каждая из 10 мышей, лечат испытуемым соединением при оральном назначении, после чего назначают через 30 мин 50 мг/кг тетрабеназина, введенного внутрибрюшинно, и подсчитывают в каждой группе животных (c опушенным верхним веком), имеюших птоз ° !

Оценку результатов проводят следуюшим образом. Вычисляют среднюю величину птоза на основании всех измерений и выражают (7) отклонение от средней величины контрольного измерения (торможение).

S !5459

Получешгые нел1гчи1гы ЕД,„приведены в табл. 3.

42 меняют н качестве вспомогательного вещества Tween 50.

11олученные результаты протиноноспалительного действия у крыс приведены в табл. 6.

Таким образом, иредлагггемые соединения при антидепрессивных г1 анти— аритмичных контрольных опытах показывают отличное действие. Лктинность предлагаемых соединений на несколько порядков превосходит действие известного соединения D как гго абсолютной дозе, так и при терапег тическом индексе в тесте с антагонизмом, вызванным тетрабенаэином, у мышей и крыс.

При тесте с птозом от реэерпина предлагаемые соединения в 2-6 раэ эффективнее, чем соединение D-эталон, Наряду с этим соединения по своему спектру действия также качественно отличаются от известных соединений.

Это проявляется в появлении терапевтически очень благоприятных успокаивающих, болеутоляюггих, спаэмолитических и протиновоспагнгтельньгх.

Ежедневная доза соединений обшей формулы (I),зависит от различных факторов и может измег1яться в ггироких пределах. Средняя оральная доза, в общем, может лежать между 5 и 150 мг, н тяжелых случаях доза может повышаться до 300 мг, Парентеральная суточная доза состаг1ляет н среднем между 5 и 50 мг.

Ф о р м у л а и з о б р е т е н и я

Способ получения конденсированных производных ав-триазина обшей г11ормулы

OH 1

Ъ л

+ где Е, — галоидфенил;

Л вЂ” анион неорганической или органической кислоты,,о т л и ч а ю ш и и с я тем, что соединение обшей формулы

Протиновоспалительное действие у крыс. В подошненную поверхность задней подошвы крыс (весом 150-180 г) впрыскивают О, 1 мп 1 7-ного каррагени— на, Объем подошвы за 3 ч до назначения и через 3 ч после назначения раздражающего средства определяют при помощи плетизмометра, Животных пред55 варительно обрабатывают испытуемым веществом или носителем (контрольное средство) н течение 1 ч. Ввиду различных поведений при растворении приЛ О

+ Л где R и А имеют указанные значени>", 1 подвергают взаим<1дег1стнию с ортоэфиром общей фо рмулы

HC(0R q) q

Антагонизм к птозу, вызванный резерпином, на крысах, (оральное цазначение) . Животным из груг1г1, состоя11гих каждая из 10 крыс, назначают подкожно резерпин при дозе 2,5 мг/кг. Испытуемое соединение назначают через 60 мин

10 и каждьп1 час до снижения эффекта подсчитывают животных, имеющих птоз °

Оценку проводят как при предыдущем тесте с птозом.

Полученные результаты приведены в табл. 4.

Антиаритмичное действие у крыс.

Опыты проводят по модифицированному методу 11армо. Животным дают наркоз этилуретан (1,2 г/кг, нггутрибрюкгинное 20 введение). Аконитин назначают внутривенно при дозе 75 мг/кг в форме инъекции большой пилюли. Изменения ЭКГ наблюдают в стандартном 11 отклонении после назначения аконитина в 25 течение 5 мин. Полученные изменения выражают при помощи шкалы от 0 до 5.

Испытуемое соединение дают или внутривенно за 2 мин или орально эа 1 ч перед назначением аконитина. 30

Результаты антиаритмичногo действия у крыс приведены в табл. 5.

Действие, оказанное на артериальное давление. Испытуемые соединения, назначенные внутривенно конкам под наркозом, оказьгвают единое продолжи35 тельное повьгшаюшее артериальное давление на 20-30 мм рт.ст. действие.

Кроме укаэашгых активностей, соединения общей формулы (I) имеют спаз40 молитические, местнообезболиваюшие, болеутоляющие, поотивовоспалительные и успокаивающе-седатиншяе свойства.

Некоторые соединения обшей формулы (I) оказывают также противотреморное действие.

I 545942

Соединение

225

А

D-эталон

Амитриптилин

Т а б л и ц а 2

LD>tt р мг/кгр оральное назначение

Соединение

А

D-эталон

Амитриптилин

1300

Около 1000

530

Т а б л и ц а 3

Крысы

Соединение

EJl мг/кг Терапев р Ф тический

Ell,, мг/кг Терапевтический индекс индекс

0,3

3,2

l2,0

А

D-эт алон

Амитриптилин

Таблица4

Соединение индекс

92,8

16,7

3,6

А 14

D-эталон Около 60

Амитриптилин Около 140

Табл и ц а 5

ЕЛ „, мг/кг

Соединение

ТерапевтичИскии индекс внутривенно орально

Лигнокаин

0,9 40 32,5

4,0 (23,4X) 120 (3,5Х) Не может быть вычислен,неактивен где R > — С -Ср -алкил, и полученный форминоэфир обшей формулы де R,, R> и A — имеют укаэанные

Значения g обрабатывают газообраэным аммиаком н

5 среде низшего спирта и, в случае необходимости, анион А эаменяют на другой анион А

Таблица

,Д мг/кг, оральное наэначение

1367 0,3 4333

188 5,6 179

19 1l 5 46

ЕД, мг/кг Терапев5о тический

1О

Соединение Тормозящее отек действие ЕД

I мг/кг

Терапевтический индекс

24,5

Нет действия

53 1

5,3

Около 90,0

Составитель Г. Коннова

Редактор М. Бланар Техред А.Кравчук Корректор В. Гирняк

Заказ 498 Тираж 330 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открь тиям при ГКНТ СССР

113035, 11осква, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r.Óæãoðîä, ул. Гагарина, 101

А

D-эталон

Фенилбутазон

I 545942

Таблицаб