Дигидрохлорид 3-(2-диметиламиноэтилтио)-8-метокси-1,2,4- триазино [5,6-b]индола, повышающий устойчивость к гипертермии

 

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности дигидрохлорида 3-[2-диметиламиноэтилтио]-8-метокси-1,2,4-триазино[5,6-b]индола, повышающего устойчивость к гипертермии. Цель - создание более активного вещества указанного класса. Синтез ведут из 3-меркапто-1,2,4-триазино[5,6-b]индола и гидрохлорида 2-диметиламиноэтилхлорида при комнатной температуре с последующей обработкой HCl. Брутто-ф-ла C₁₄H₁₇N₅OS·2HCl, выход 42,5%, т.пл. 202^oС, ЛД₅₀ = 580 мг/кг. При гипертермии новое вещество при дозе 10 мг/кг обеспечивает выживаемость в термокамере (40^oC) 75% животных против 30% с известным бемитилом. 1 табл.

Изобретение относится к производным триазино[5,6-b]индола, конкретно к новому соединению дигидрохлориду 3-(2-диметиламиноэтилтио)-8-метокси-1,2,4-триазино[5,6-b]индола формулы I повышающему устойчивость к гипертермии. Целью изобретения является новое производное триазиноиндола, обладающее иным спектром биологического действия, чем ближайший структурный аналог - дигидрохлорид 3-(2-диэтиламиноэтилтио)-8-метокси-1,2,4-триазино[5,6-b]индол, и превышающее активность структурных аналогов: соединений II (дигидрохлорид 3-(2-морфолиноэтилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b] индолил-5-ацетамид) и III (гидразид 1,2,4-триазино[5,6-b] индолил-(6-тиоуксусной кислоты), в их способности повышать устойчивость к гипертермии. П р и м е р 2. К раствору 10 г (43,1 ммоль) 3-меркапто-1,2,4-триазино[5,6-b] индола в 107 мл 1 н.едкого натра прибавляют 50 мг ионола и при интенсивном перемешивании постепенно приливают раствор 6,81 г (47,3 ммоль) гидрохлорида 2-диметиламиноэтилхлорида в 17 мл воды. Оставляют на ночь, выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой (2х3 мл) и сушат при 90^oС. Получают основание соединения I в виде кристаллического порошка зеленовато-желтого цвета. Выход 6,55 г (42,5% от теоретического). Для превращения в гидрохлорид вещество перемешивают с 65 мл эфира и 5 мл концентрированной соляной кислоты. Для кристаллизации выделившегося маслообразного вещества жидкость отделяют декантацией, масло растирают с 20 мл изопропилового спирта, прибавляют 130 мл эфира, возвращают жидкость, отделенную декантацией, и снова перемешивают. Выделившийся кристаллический осадок отфильтровывают, промывают эфиром (3х7 мл) и сушат при 100^oC. Получают соединение I в виде мелких оранжевых кристаллов. Выход 7,8 г (99% от теоретического). Для отделения примеси непрореагировавшего исходного вещества сырой продукт реакции смешивают с 60 мл 0,1 н.соляной кислоты, нагревают до кипения, фильтруют, фильтрат нейтрализуют добавлением 2 н.раствора едкого натра и выделяют очищенное основание соединения I. Его обрабатывают концентрированной соляной кислотой в эфире по указанной выше методике и получают соединение I в очищенном виде. Оранжевые кристаллы, выход 0,76 г, т.пл. 202^oC. Вещество однородно по данным тонкослойной хроматографии на силуфоле. Строение вещества I подтверждается данными элементного анализа и УФ-спектром. Найдено, C 45,0; H 5,01; N 18,73. C₁₄H₁₇N₅OS·2HCl Вычислено, C 44,69; H 5,09; N 18,61. УФ-спектр в воде, λ_макс, нм (lg ε): 200 (4,33), 221 (4,23) 272 пл. (4,35), 283 (4,37), 346 (3,95). По положению полос поглощения и их интенсивности спектр сходен, как и следовало ожидать, со спектром названного выше 3-(2-диэтиламиноэтильного) аналога (шифр 476). Ниже приведены результаты исследования биологической активности и токсичности соединения I. Исследование влияния соединения I на устойчивость организма к гипертермии. Условия перегревающего микроклимата (40^oС, 30%-ная влажность) создавали в термокамере. Опыты проводили на мышах-самцах. Исследуемые препараты соединения I, II, III в сравнении с бемитилом вводили животным внутрибрюшинно за 1 ч до помещения их в термокамеру в дозах 10 мг/кг. Контрольные животные получали физиологический раствор. Результаты исследования представлены в таблице. Полученные результаты свидетельствуют, что соединение I повышает устойчивость животных к гипертермии. ЛД₅₀ соединения I равно 580 мг/кг, что свидетельствует о его большой терапевтической широте.

Формула изобретения

Дигидрохлорид 3-(2-диметиламиноэтилтио)-8-метокси-l,2,4-триазино (5,6-b)индола формулы повышающий устойчивость к гипертермии.

РИСУНКИ

Рисунок 1