3-(2-аминоэтилтио)-1,2,4-триазино [5,6-b]индол, повышающий устойчивость к гиперкапнической гипоксии

Авторы патента:

C07D487/04 - орто-конденсированные системы (карбапенамы, например тиенамицины C07D477/00)

A61K31/53 - содержащие шестичленные кольца с тремя атомами азота в качестве гетероатомов, например хлоразанил, меламин (меларсопрол A61K 31/555)

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности 3-(2-аминоэтилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b]индола, повышающего устойчивость к гиперкапнической гипоксии, что может быть использовано в медицине. Цель - создание нового более активного соединения указанного класса. Синтез ведут из 3-меркапто-1,2,4-триазино[5,6-b] индола и бромгидрата - бромэтиламина при 50^oC. Брутто формула C₁₁H₁₁N₅S, выход 74,2%, т.пл. 245^oC. Токсичность LD₅₀ = 12,25 мг/кг. При гиперкапнической гипоксии (при повышении СО₂) новое вещество обеспечивает 100%-ную выживаемость против 25% с известным бемитилом, токсичность которого ЛД₅₀ = 2,25 мг/кг. 2 табл.

Изобретение относится к производным триазино[5,6-b]индола, конкретно к новому соединению 3-(2-аминоэтилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b]индолу формулы I повышающему устойчивость к гиперкапнической гипоксии. Целью изобретения является новое производное триазино[5,6-b]индола, обладающее иным спектром биологического действия, чем ближайший структурный аналог амид-(1,2,4-триазино[5,6-b]индолил-3-тио)-уксусной кислоты (соединение II) и более высокой антигипоксической активностью, чем аналог по действию бемитил (соединение III). П р и м е р 1. Получение соединения I. К раствору 10,72 г (0,056 ммоль) 3-меркапто-1,2,4-триазино[5,6-b]индола в 112 мл 1 н.раствора едкого натра постепенно при интенсивном перемешивании прибавляют раствор 11,88 г (0,058 ммоль) бромгидрата -бромэтиламина в 30 мл воды. Реакционную смесь перемешивают при 50^oC в течение 1 ч, при этом выпадает осадок продукта реакции. На следующий день осадок отфильтровывают, промывают ледяной водой (2 х 30 мл), охлажденным спиртом (2 х 20 мл) и сушат при 80^oC. Получают чистый 3-(2-аминоэтилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b] индол. Выход 9,64 г (74,2%), желто-оранжевые кристаллы, т.пл. 245^oC (обугливание). Вещество нерастворимо в воде, растворимо в диметилформамиде, диметилсульфоксиде, устойчиво при хранении, не гигроскопично. Вещество однородно по данным ТСХ на силуфоле UV 254, R_f 0,44 (элюент этанол - конц. NH₃, 10:1). Строение вещества подтверждается данными элементного анализа, УФ- и масс-спектроскопии. Найдено, C 54,07; H 4,43; N 28,43; S 12,99. C₁₁H₁₁N₅S. Вычислено, C 53,86; H 4,52; N 28,55; S 13,07. УФ-спектр в спирте, (lg ) нм (lg _макс): 221 (4,26); 265 (4,47) 304 (3,99); 346 (3,97). Масс-спектр, m/z (относительная интенсивность,): 2247 M⁺² (3,6); 246 M⁺¹ (13); 245, M₊ (54); 228 (16); 202 (7,1); 198 (96); 189 (61); 185 (100); 174 (43); 149 (96). Влияние соединения I на выживаемость животных при острой гиперкапнической гипоксии. Опыты проведены на белых мышах массой тела 20 25 г. В двух сериях опытов препараты вводят в желудок в виде эмульсий в растительном масле предварительно за 1 ч до опыта в дозе 50 мг/кг (I серия) или повторно в той же дозе в течение 3 дней (II серия); контрольной группе вводили масло в том же объеме. Животных помещали в герметически закрытые эксикаторы емкостью 8 л по 20 мышей в каждый. Время экспозиции до 3 ч. Эффективность оценивали по времени гибели животных ТЛ₅₀, по количеству выживших (в группах I серии по 10; II серии по 12 животных). Результаты представлены в табл. 1. Для сравнения использовано введение структурного аналога бемитила. Таким образом, соединение I обладает выраженной способностью повышать устойчивость животных в условиях гиперкапнической гипоксии, в наиболее жестких условиях гипоксии при повышении СО₂, обеспечивает при повторном введении выживаемость в 100% случаев в течение 3 ч экспозиции при гибели в контроле 100 и 75% гибели животных при введении бемитила. Изучение токсичности соединения I. Определение токсичности проведено на белых мышах с массой тела 20- 25 г. Соединение I вводят в желудок или в брюшную полость в виде эмульсии, стабилизированной Твином-80. Наблюдение за животными осуществляют в течение 10 дней после введения БАС в дозах 2 15 г/кг. Данные по гибели животных приведены в табл. 2 в виде отношения количества павших к общему числу животных в группе. Таким образом, соединение I относится к малотоксичным веществам (ДЛ₅₀ при введении в желудок 12,5 г/кг) и менее токсично, чем гутимин или бемитил (ДЛ₅₀ 2,25 г/кг).

Формула изобретения

3-(2-Аминоэтилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b]индол формулы

повышающий устойчивость к гиперкапнической гипоксии.

РИСУНКИ

Рисунок 1

Изобретение относится к органической химии, предлагается новое соединение малат 8-метокси-3-(2-морфолиноэтилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b]индола, обладающий антигипоксической активностью

Дигидрохлорид 3-(2-диметиламиноэтилтио)-8-метил-1,2,4- триазино [5,6-b]индола, повышающий устойчивость к гипертермии // 1547279

Изобретение относится к производным триазиноиндола, в частности к гидрохлориду 3-[2-диметиламиноэтилтио] -8-метил-1,2,4-триазино[5,6-b] индола, повышающему устойчивость к гипертермии, и может быть использовано в медицине

Способ получения производных пирроло [1,2-а]-азепинона или их фармацевтически приемлемых солей // 1537139

Способ получения производных пиразолпиримидина // 1528322

Композиция для получения окрашенных изделий // 1516014

Способ получения производных пиримидоизохинолина или их фармацевтически приемлемых солей // 1512482

Способ получения производных карбапенема // 1508959

2-(п-толуолсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидропиразино(1,2-а)- бензимидазол в качестве промежуточного продукта в синтезе 2- замещенных 1,2,3,4-тетрагидропиразино(1,2-а)-бензимидазолов, обладающих биологической активностью // 1502572

Способ получения карбапенемовых производных или их 4- нитробензиловых эфиров // 1501922

Дигидрохлорид 3-(2-морфолиноэтилтио)-1,2,4-триазино [5,6-b] индолил-5-ацетамида, ускоряющий процессы восстановления после физических нагрузок, повышающий устойчивость к гипертермии, обладающий противогипоксической активностью // 1498021

Способ получения конденсированных производных @ -триазина // 1545942

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности, к получению конденсированных производных AS-триазина общей формулы @ где R<SB POS="POST">1</SB> - галоидфенил А<SP POS="POST">-</SP> - анион неорганической или органической кислоты, обладающих антидепрессивным, антиаритмическим, противовоспалительным действием

Способ получения производных тиолактам-n-уксусной кислоты или их солей с щелочными металлами // 1538895

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к способу получения производных тиолактам-N-уксусной кислоты или их солей с щелочными металлами общей ф-лы: @ , где X=0 или S, R<SB POS="POST">1</SB>=H, галоген, C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкил, C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">2</SB>-алкоксигруппа, циклогесил, R<SB POS="POST">2</SB>=H, галоген, CH<SB POS="POST">3</SB>-, CH<SB POS="POST">3</SB>O, причем R<SB POS="POST">1</SB> и R<SB POS="POST">2</SB> не могут одновременно иметь значения, отличные от атома водорода, R<SB POS="POST">3</SB>=H<SB POS="POST">2</SB>CH<SB POS="POST">3</SB>, которые способны ингибировать альдоредуктазу и агрегировать тромбоциты, что может быть использовано в медицине

Способ предупреждения развития отека набухания головного мозга при черепно-мозговой травме // 1537260

Изобретение относится к медицине, а именно к нейротравматологии

Хлорид бензилгексаметилентетраммония, обладающий бактерицидной активностью в отношении сульфатвосстанавливающих бактерий и культур pseudomonas // 1536770

Способ получения цвиттерионных соединений // 1521283

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению цвиттерионных соединений формулы @ где R<SP POS="POST">1</SP> - моногалоидфенил, обладающих антагонистическим действием в отношении тетрабеназина

Способ получения замещенных 2-фенилгексагидро-1,2,4-триазин- 3,5-дионов // 1517760

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям и, в частности, к получению замещенных 2-фенилгексагидро-1,2,4 - триазин-3,5-дионов формулы @ где R<SB POS="POST">1</SB> -фенокси, одноили двукратно замещенный алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил или C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">6</SB> алкилгруппой, или фенилтиорадикал, замещенный хлором R<SP POS="POST">2</SP> - низший C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">6</SB> алкил или бензоилрадикал, обладающих кокцидиостатической активностью

Способ получения карбоксиалкенамидоцефалоспоринов, или их сложных эфиров, или их солей с щелочными металлами // 1500163

Средство для местного лечения глазной гипертензии и глаукомы и способ его получения // 2100020