Дигидрохлорид 3-(2-диметиламиноэтилтио)-8-метил-1,2,4- триазино [5,6-b]индола, повышающий устойчивость к гипертермии

Авторы патента:

C07D487/04 - орто-конденсированные системы (карбапенамы, например тиенамицины C07D477/00)

A61K31/53 - содержащие шестичленные кольца с тремя атомами азота в качестве гетероатомов, например хлоразанил, меламин (меларсопрол A61K 31/555)

Изобретение относится к производным триазиноиндола, в частности к гидрохлориду 3-[2-диметиламиноэтилтио] -8-метил-1,2,4-триазино[5,6-b] индола, повышающему устойчивость к гипертермии, и может быть использовано в медицине. Цель - создание новых с иным спектром активностей веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией 3-меркапто-1,2,4-триазино[5,6-b]индола с гидрохлоридом 2-диэтиламиноэтилхлорида в водной среде в присутствии NaOH. Основание переводят в гидрохлорид действием концентрированной соляной кислоты в эфире. Выход 31,5%; т.пл. 238^oC; токсичность ЛД₅₀ 450 мг/кг; брутто-формула С₁₄H₁₇N₅S2HCl. Новое соединение оказывает положительное влияние на устойчивость организма к гипертермии. В опытах на мышах в условиях перегревающего микроклимата (40^oС) его применение (10 мг/кг) повышает выживаемость до 85%, что превосходит бемитил. 1 табл.

Изобретение относится к новым производным триазиноиндола, а именно к гидрохлориду 3-(2-диметиламиноэтилтио)-8-метил-1,2,4-триазино[5,6-b]индола формулы I повышающему устойчивость к гипертермии (соединение I). Целью изобретения является новое производное триазиноиндола, повышающее устойчивость к гипертермии и обладающее иным спектром биологических свойств по сравнению со структурным аналогом дигидрохлоридом 8-метокси-3-(2-диэтиламиноэтилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b] индола (II) и большей активностью по сравнению с аналогом по действию бемитилом. Поставленная цель достигается новым соединением гидрохлоридом 3-(2-диметиламиноэтилтио)-8-метил-1,2,4-триазино[5,6-b]индола. П р и м е р. Иллюстрирует способ получения нового соединения дигидрохлорида 8-(2-диметиламинометилто)-8-метил-1,2,4-триазино[5,6-b]индола. К раствору 5,46 г (25,3 ммоль) 3-меркапто-1,2,4-триазино[5,6-b]индола в 63 мл 1 н. раствора едкого натра приливают раствор 4 г (28 ммоль) гидрохлорида 2-диметиламиноэтилхлорида в 10 мл воды, перемешивают 30 мин и оставляют на ночь. Через 10 мин 15 мин после смешивания начинается образование мелкого желтого осадка. Суспензию выдерживают 3 ч в холодильнике, фильтруют, осадок промывают водой (3 х 4 мл) и сушат при 90^oС. Получают основание заявляемого соединения в виде светло-желтых кристаллов, выход 2,29 г (31,5% от теории). Для превращения в дигидрохлорид вещество смешивают с 23 мл эфира и 1,7 мл концентрированной соляной кислоты, жидкость отделяют от выделившегося маслообразного дигидрохлорида декантацией, полученную соль перемешивают с 7 мл изопропилового спирта, прибавляют 46 мл эфира и снова перемешивают с отделенной ранее жидкостью. При этом соль кристаллизуется. Фильтруют, осадок промывают эфиром (3 х 5 мл) и сушат при 90^oС. Получают заявляемое соединение в виде дигидрохлорида с количественным выходом по отношению к основанию. Вещество очищают перекристаллизацией из 40 мл спирта и получают 1,48 г очищенного образца, легкие кристаллы яркого яично-желтого цвета, т.пл. 238^oC. Вещество однородно по данным ТСХ. Из маточного раствора после перекристаллизации можно выделить дополнительно 1,32 г вещества, светло-желтые кристаллы, т.пл. 235^oС. Последний образец может быть очищен двукратной перекристаллизацией из спирта. Предлагаемое соединение растворимо в воде, устойчиво при хранении, не гигроскопично. Строение вещества подтверждается данными элементного анализа и потенциометрического титрования щелочью в 70%-ном водном спирте, а также УФ-спектром. Найдено, C 46,94; H 5,02; N 19,58; S 8,85; Э 178. C₁₄H₁₇N₅S2HCl. Вычислено, C 46,67; H 5,32; N 19,44; S 8,90; Э 180. УФ-спектр в воде, _макс, нм (lg lg ): 200 (4,40); 233 (4,28); 268 (4,48); 346 (4,02). Исследование влияния нового соединения на устойчивость организма к гипертермии. Условия перегревающего микроклимата (40^oC, 30%-ная влажность) cоздавали в термокамере. Опыты выполнены на мышах-самцах. Исследуемые препараты предлагаемое соединение и соединение-аналог (II) в сравнении с бемитилом вводил животным внутрибрюшинно за час до помещения их в термокамеру в дозах 10 мг/кг. Контрольные животные получали физиологический раствор. Результаты исследования представлены в таблице. Влияние нового соединения и аналога на выживаемость животных в условиях гипертермии Полученные данные свидетельствуют, что соединение согласно изобретению повышает устойчивость животных к гипертермии, в чем существенно превосходит бемитил и соединение-аналог (II). ЛД₅₀ описываемого соединения равно 450 мг/кг, что свидетельствует о его большой терапевтической широте.

Формула изобретения

Дигидрохлорид 8-(2-диметиламиноэтилтио)-8-метил-1,2,4-триазино[5, 6-b)индола

повышающий устойчивость к гипертермии.

РИСУНКИ

Рисунок 1

Способ получения производных пиразолпиримидина // 1528322

Композиция для получения окрашенных изделий // 1516014

Способ получения производных пиримидоизохинолина или их фармацевтически приемлемых солей // 1512482

Способ получения производных карбапенема // 1508959

2-(п-толуолсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидропиразино(1,2-а)- бензимидазол в качестве промежуточного продукта в синтезе 2- замещенных 1,2,3,4-тетрагидропиразино(1,2-а)-бензимидазолов, обладающих биологической активностью // 1502572

Способ получения карбапенемовых производных или их 4- нитробензиловых эфиров // 1501922

Дигидрохлорид 3-(2-морфолиноэтилтио)-1,2,4-триазино [5,6-b] индолил-5-ацетамида, ускоряющий процессы восстановления после физических нагрузок, повышающий устойчивость к гипертермии, обладающий противогипоксической активностью // 1498021

Способ получения (2-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо[2,1- @ ] хиназолинил)оксиалкиламидов или их фармацевтически приемлемых солей с кислотами // 1493109

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям ,в частности, к получению (2-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо [2,1-B] хиназолинил)оксиалкиламидов формулы @ , где N-1-6 A - группа-NR<SB POS="POST">1</SB>R<SB POS="POST">2</SB>, где R<SB POS="POST">1</SB>-H или C<SB POS="POST">3</SB>-C<SB POS="POST">8</SB> - циклоалкил и R<SB POS="POST">2</SB>-H или C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">6</SB>-алкил, или их фармацевтически приемлемых солей с кислотами, которые обладают ингибирующими фосфодиэстеразу свойствами

Способ получения 5-гидрокси-5-метил-4-оксо-3- арилпирролидино[1,2- @ ]пиразолов // 1490121

Способ получения конденсированных производных @ -триазина // 1545942

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности, к получению конденсированных производных AS-триазина общей формулы @ где R<SB POS="POST">1</SB> - галоидфенил А<SP POS="POST">-</SP> - анион неорганической или органической кислоты, обладающих антидепрессивным, антиаритмическим, противовоспалительным действием

Способ получения производных тиолактам-n-уксусной кислоты или их солей с щелочными металлами // 1538895

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к способу получения производных тиолактам-N-уксусной кислоты или их солей с щелочными металлами общей ф-лы: @ , где X=0 или S, R<SB POS="POST">1</SB>=H, галоген, C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкил, C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">2</SB>-алкоксигруппа, циклогесил, R<SB POS="POST">2</SB>=H, галоген, CH<SB POS="POST">3</SB>-, CH<SB POS="POST">3</SB>O, причем R<SB POS="POST">1</SB> и R<SB POS="POST">2</SB> не могут одновременно иметь значения, отличные от атома водорода, R<SB POS="POST">3</SB>=H<SB POS="POST">2</SB>CH<SB POS="POST">3</SB>, которые способны ингибировать альдоредуктазу и агрегировать тромбоциты, что может быть использовано в медицине

Способ предупреждения развития отека набухания головного мозга при черепно-мозговой травме // 1537260

Изобретение относится к медицине, а именно к нейротравматологии

Хлорид бензилгексаметилентетраммония, обладающий бактерицидной активностью в отношении сульфатвосстанавливающих бактерий и культур pseudomonas // 1536770

Способ получения цвиттерионных соединений // 1521283

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению цвиттерионных соединений формулы @ где R<SP POS="POST">1</SP> - моногалоидфенил, обладающих антагонистическим действием в отношении тетрабеназина

Способ получения замещенных 2-фенилгексагидро-1,2,4-триазин- 3,5-дионов // 1517760

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям и, в частности, к получению замещенных 2-фенилгексагидро-1,2,4 - триазин-3,5-дионов формулы @ где R<SB POS="POST">1</SB> -фенокси, одноили двукратно замещенный алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил или C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">6</SB> алкилгруппой, или фенилтиорадикал, замещенный хлором R<SP POS="POST">2</SP> - низший C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">6</SB> алкил или бензоилрадикал, обладающих кокцидиостатической активностью

Способ получения карбоксиалкенамидоцефалоспоринов, или их сложных эфиров, или их солей с щелочными металлами // 1500163

Гидразид (1,2,4-триазино [5,6-b]индолил-3-тио) уксусной кислоты, повышающий устойчивость к гипертермии и обладающий антиаритмической активностью // 1487415

Амид (1,2,4-триазино [5,6-b]индолил-3-тио) уксусной кислоты, ускоряющий процессы восстановления после физических нагрузок и обладающий противогипоксической активностью // 1487413

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к амиду (1,2,4-триазино[5,6-b]индолил-3-тио)уксусной кислоты, который ускоряет процессы восстановления после физических нагрузок и обладает противогипоксической активностью

Средство для местного лечения глазной гипертензии и глаукомы и способ его получения // 2100020