Способ получения циннамилхлорида

 

Изобретение относится к хлоруглеводородам, в частности к получению циннамилхлорида - полупродукта в синтезе лекарственного препарата циннаризина. Цель - повышение выхода и качества целевого продукта. Процесс ведут реакцией коричного спирта с концентрированной HCl в присутствии триэтилбензиламмонийхлорида или цетилпиридинийбромида, или диметилформамида, или (C₂H₅)₃NH₂Cl (0,1 - 1% от массы исходного спирта) при молярном соотношении реагентов 1:(2 - 3) и температуре 20 - 30^oC. Коричный спирт лучше вводить в виде раствора в бензоле, толуоле или ксилоле. Эти условия повышают выход целевого продукта до 91,3 - 93,5% (на 31 - 33% выше, чем в известном случае), пригодного для непосредственного синтеза циннаризина. 1 з.п. ф-лы, 2 табл.

Изобретение относится к хлоруглеводородам, в частности к способам получения циннамилхлорида полупродукта при получении лекарственного препарата циннаризина. Целью изобретения является повышение выхода и качества продукта. Изобретение иллюстрируется примерами 1 7 и 15. Сравнительные примеры 8 11 показывают, что достижение поставленной цели возможно только в выбранном интервале условий. Пример 12 приведен по известному способу. Примеры 13 и 14 описывают использование циннамилхлорида, полученного в соответствии с изобретением и по известному способу, в производстве циннаризина. Пример 1. В трехгорлую колбу, снабженную мешалкой и термометром, помещают 50 г (0,36 моль) коричного спирта, 50 мл бензола. В раствор загружают 0,05 г триэтилбензиламмонийхлорида (ТЭБАХ) и 63 мл концентрированной соляной кислоты. Выдерживают при перемешивании и температуре 20 25^oC в течение 1 ч. Затем отделяют органический слой от водного. Органический слой промывают 2% -ным раствором бикарбоната натрия, 20%-ным раствором натрия хлористого. Получают 100 мл бесцветного раствора (97,18 г) с содержанием циннамилхлорида 52,6% что соответствует конверсии 93,8% Бензол отгоняют под вакуумом, получают 56 г технического циннамилхлорида (вязкая жидкость со слабым желтоватым оттенком, с содержанием основного вещества 91,33% что соответствует выходу 91,3%). Технический продукт перегоняют под вакуумом. Получают 50 г циннамилхлорида с содержанием основного вещества 94,1% т. кип. 135 136^oC/35 мм рт. ст. Выход составляет 84% Примеры 2 11 проводят, как описано в примере 1. Условия проведения процесса, полученные продукты приведены в табл. 1. Пример 12 (известный). К коричному спирту 100 г (0,74 моль) добавляют 100 мл концентрированной соляной кислоты, интенсивно перемешивают в течение 10 ч при 15 17^oC, масса темно-коричневая, конверсия составляет 56% затем через 14 ч отделяют отработанную соляную кислоту, органический слой темно-коричневый, добавляют 100 мл свежей концентрированной соляной кислоты, перемешивают 24 ч при 15-17^oC, конверсия составляет 71,3% органический слой отделяют к темно-коричневому органическому слою, добавляют еще 100 мл концентрированной соляной кислоты, через 24 ч при 15-18^oC конверсия составляет 73% выход 60% По данным ГЖХ содержание основного вещества в техническом циннамилхлориде, полученном данным способом, составляет 90-94% а в циннамилхлориде, полученном по методике прототипа 73-80% (пример 12). Однако наиболее важным показателем является именно наличие окрашенных примесей, оказывающих существенное влияние на качества 1-бензгидрил-4-циннамилпиперазина (лекарственного средства циннаризина) продукта последующего превращения циннамилхлорида. Это подтверждается дополнительными примерами 13 и 14. Пример 13. В колбу, снабженную обратным холодильником, термометром, мешалкой и капельной воронкой, загружают 13,1 г (12,62 г в 100%-ном исчислении, 0,05 моль) бензгидрилпиперазина и 60 мл этанола, перемешивают при комнатной температуре до полного растворения, приливают раствор едкого кали (3,2 г КОН и 6,0 мл H₂O), затем прикапывают из капельной воронки в течение 10 мин 8,3 г (7,6 г в 100%-ном исчислении, 0,05 моль) технического циннамилхлорида, полученного по методике, описанной в примере 6. Температура реакционной массы поддерживается в пределах 23-25^oC. После 4-часовой выдержки при этой температуре отфильтровывают осадок, промывают на фильтре водой, этанолом, сушат при комнатной температуре. Получают 16,98 г мелкокристаллического белого порошка (содержание основного вещества 98,8%), что соответствует выходу 91% от теоретического. После кристаллизации из смеси этанол хлороформ получают 14,1 г (выход 77%) фармакопейного циннаризина. Пример 14. В колбу, снабженную обратным холодильником, термометром, мешалкой и капельной воронкой, загружают 13,1 г (12,62 г в 100%-ном исчислении, 0,05 моль) бензгидрилпиперазина и 60 мл этилового спирта, перемешивают при комнатной температуре до полного растворения. К раствору приливают раствор едкого кали (полученного из 3,1 г едкого кали и 6,0 мл воды), затем к полеченной суспензии прикапывают 9,5 г (0,05 моль, 7,6 г в 100%-ном исчислении) циннамилхлорида, полученного по известному способу (пример 12) при температуре в массе 23-25^oC. После 4-часовой выдержки при этой температуре отфильтровывают выпавший кремовый осадок, промывают его на фильтре водой, затем спиртом, сушат на воздухе при комнатной температуре. Получают 16,51 г технического циннаризина, что составляет 90% от теоретического. После двух перекристаллизаций из смеси этанол хлороформ получают 11,04 г циннаризина в виде мелкокристаллического порошка кремового цвета. Выход 60,0% от теоретического. Последующие кристаллизации не улучшают цвет циннаризина. Анализ фармакопейного продукта (циннаризина) проводится по десяти показателям. В табл. 2 приведены результаты анализа. При использовании технического циннамилхлорида, полученного известным способом (пример 12), не удается получить циннаризин белого цвета даже после нескольких перекристаллизаций из смеси этанол хлороформ. Это может быть достигнуто только после предварительной перегонки циннамилхлорида в вакууме, что значительно повышает трудоемкость процесса и связано с дополнительными потерями циннамилхлорида в процессе перегонки. Таким образом, предлагаемый способ позволяет не только на 31 33% повысить выход качества и обеспечить использование в фармацевтической промышленности. Последний эффект является совершенно неожиданным.

Формула изобретения

1. Способ получения циннамилхлорида путем взаимодействия коричного спирта с концентрированной соляной кислотой, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода и качества целевого продукта, процесс ведут в присутствии триэтилбензиламмонийхлорида, или цетилпиридинийбромида, или диметилформамида, или гидрохлорида триэтиламина, взятых в количестве 0,1 1 мас. от исходного коричного спирта, при молярном соотношении реагентов 1 (2 3) и температуре 20 30^oС. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что процесс ведут в среде бензола, толуола или ксилола.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2