Гидрохлориды амидов коричной кислоты, обладающие антиаллергическим и церебропроекторным действием

 

Изобретение касается производных арилалифатических ненасыщенных кислот, в частности гидрохлоридов амидов коричной кислоты общей ф-лы: 2R,, 4Rt-CbH,(0)-NH-06H4- -4-C(0)-0-(CH,)2-N-(C2Hy )2 HC1, где a) R, Rt ОСН5; б) в) P,-OCH,;R2 0-С(0)СН,; г) R, Н; R e 0-C(0)-CHj, обладающих янтиаллергическим и церебропротекторным действием, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых , более активных веществ укаэанного класса. Синтез ведут реакцией хлорангидрида замещенной коричной кислоты с гидрохлоридом новокаина Р среде пиридина (или толуола). Выход , %: т.пл., С; брутто ф-ла; степень ингибирования аллергена - гистамина, серотонина, %; степень пиживаемости крыс с игпемией мозга через 6 и 48 ч, %; ГЛ5о мг/кг: а) 76; 197-198; Сг,Н31С1КгО ; 27,1} 31,0; 60 и 40; 325; б) 93; 192-194; C2,H2,C1N204; 20,4; 30,9; 66,7 и 66,7; 345; п) R5; I62-164;C2JHVC1N/V; 29,6; 41,1; 50,0 и 33,3; 375; г) 81; 169-170; C7,H49C1N 05; 34,7; 37,6; 83 и 83, 275, против 3,8 и 5,6% для кромогликата натрия и 100 и 62,5 для кавинтона, 4 табл. г to

СОЮЗ COBETCHHX

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУ6ЛИН

iОО А! ОТ ЕКК1!й HOWmv

Г1О ИЭ06РЕТЕНИЯМ И ОТНРв11ТИВ)я

ПРИ ГННТ CCCP у

ОПИСЯНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К А ВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

О CH=CH-C-NH О C-0-(CH2)g-N-(02MB)2 MCl (1) 2

Я! О О

I где Is-R, Тб-R

ls-F I

R,= ОСН

=н; н =осн осн,; н, = оссн,!

gI

= н! В1 = Осснз, Ir-R, (46) 15.05.91 Ьюл. !14 18 (21) 4451215/04 (22) 24.05.88 (71) Пятигорский фармацевтический институт (72) А.В.Симонян, Э.Т,оганесян, И.С.Гущин, И.Д.Гаевый, А,о,сараф, Е.Н.Купко и В.Г,Войтенко (53) 547.398.1 (088,8) (56) Машковский И,Д, Лекарственные средства, - И, 1985, т.l, с.319, (54) ГИДРОХЛОРИД!! AMHJlOB КОРНЧНОИ

КИСЛОТ!!,0БЛАДАМ)ИЕ АНТНАЛЛРУГИЧЕСКИИ

И ЦЕРЕБРОПРОтЕКТОРНЫ41 ДЕЙСТВИЕИ (57) Изобретение касается производных арилалифатических ненасыщенных кислот, в частности гидрохлоридов аиидов коричной кислоты общей lt)-лы:

2R, ° 4R<-С Н>-СН=СН-0(O)-NH-r, г) R, — Н;

Яi = О-С(0)-онн, обладающих антиалИзобретение относится к биологически активным соединениям, а именно (51) 5 С 07 С 237/! 6 А 61 К 31/16

Ф лергнческим н церебропротекторным действием, что мокет быть использовано в медицн)те. Цель - создание новых, более активных веществ указанного класса, Синтез ведут реакцией хлорангидрида замещенной коричной кислоты с гидрохлорндом новокаина в

cpeJle пиридина (или топуола). Выход, Х: т, пп., r; брутто A-ла; г.тео пень ингибирования аллергена — гистамина, серотонина, Х; степень вы)ки" ваемостн крыс, с ищемией мозга через

6 н 48 ч, Х; !ЛЯ),- мгlкг: а) 76;

197-198; 0 «11 „ClN O»,, ; 2277,, 1 t! 31,0;

60 и 40; 325; б ) 93; 192-194;

Ci>HiqClNsO4i 20,4; 30,9; 66,7 и

66,7; 345; в) 85; !62-164;r „v„01N o„

29,6; 41,1; 50,0 и 33,3; 375; г) 81;

l 69- I 70; С,у ) Н,у rlN<0>, 34, 7; 37,6;

83 и 83, 275, против 3,8 и 5,6Х для {» кромогликата натрия и 100 и 62,5 s кавинтона. 4 табл. к гидрохлоридам амидов коричной кислоты общей формулы I обладающим антиалпергическим и целебропротекторным действием.

Цель изобретения - поиск новых з мещенных амицов коричной кислоты,обладающих улучшенными антиаллергическнми и церебропротекторными свойствамв., 1566684

II p и и е р 1, Получение гидро}спо- ркда диэтилвмикоэтк}}ового эфир@ 41 (3, 4-диметокекцкнкаиамкд) бензойной ккслоты (вещество I}}).

K раствору 2,Ю г (0,01 моль) хлорангидрида 3,4"диметокеикоричной ккелотй в 50 ил толуола рнкивают раствор 2,73 г (0,01 моль) но}кокаина гидрохлоркда в 30 мп пиркдина,Реакционную смесь оставляют íà 12 ч, Выкав}анй оеадо}с фильтруют и промывают толуолом. Криетаплизуют из кропаиола-2, Выход 3,51 г (76Х). Т.кл. 19719&вС

Найдено Х} С 62 481 H 6,81}

Cl 7,$01 М 6,20;

С„Н„СД,О, Вычислено,Х; С 62,27} Н 6,70}, I

С1 7,68; Я 6,05.

Данные УФ-спектров: 252, 340 нм.

Данные ИК"спектров: 3400, 1720, 1675, 1630, 1600, 1520; 1270, 1230, II50, 1100, IOOO, &50 см" °

П р а. и е р 2, Получение гидрохлорида диэтиламиноэтилового эфира

4-(4-иетоксициннаммид)бензойной кислоты (1б).

K раствору 1,97 г (0,01 моль)

4-иетокеикоричной кислоты в 50 мп толуола приливают раствор .2,73. r (0,01 иоль) -новокаина гкдрохпорида в 20 ил киридина. Реакционную смесь оставляют на 12 ч, Зыпавюий осадок фкльтруют, проиывают толуолом и кристаллкзуют нэ пропанола-2 °

Выход 4,03 г (93X). Т.пл. 192194 С.

Найдено,Х} С 63,65} Н 6,63;

С1 $,21} 1 6,60, С„Н„С в,О, ВычксленоД} С 63,81} Н 6,711

С1 8,09} И б. ° 47, Данные УФ-спектров} 226 ° 332 км, Двинь}е 11Е-скектровг 3400> 1710, 1680, 16301 1590, 1520, 1270,1240 1160 1100, 970, 820 си .

П р и и е р 3. Получение гкдрохлоркда диэтиламиноэтипового эфира 4(4-ацетокск-3-иетокскциннамвиид) бензойной кислоты (Ts), 1с раствору 2,55 г (0,01 моль) .4-ацетокси-3-метоксикоричной кислою в 50 мп толуола приливают раствор

2,73 r (0,01 моль.) новокаина гидрохлорида в 20 мп пиридина, Реакционную .смесь оставляют на 12 ч. ВыпавСыворотку, содерквщую с пецифическке гоиоцитотропные антитела,получв45 лк на третьей неделе после сенсиби" лизации иьв}ей линии СЗА овальбуминои (О ° 5 мкг) с гидроокксью алюииния (2,5 мг/мьв}ь). Полученную }в}з}нкую сыворотку в разведенки 1}30 (после определекия титра гоиоцитотропиых антител в PIIKh) вводили внутрикоано в 6 выстрккенных участков к4}си спины бепьвс крыс - еаицов линии Внстер (180-210 г) в капичестве 30 }ел, Через 24 ч крысам внутривенно вводклвсь разрез}аювс}}я доза овальбумкна (1 мг/кг) в l мп 0,5Х"ного раствора красителя синего Эванса кв физио}}о » ° гнческом растворе Спустя 30 мнн

5

35 юнй осадок фнпьтруют, промывают толуолом и кристаплкзуют кз пропанол в-2, Выход 4, 17 (85Х ) . Т. кл. 162-164 С.

Найдено,Х} С 61,28; Н 6,481

Cl 7 ° 321 N 5,88.

С Н >,,01N<0+

Вычислено,Х: С 61,161 Н 6,321

Cl 7,241 N 5,71а

Данные УФ-спектров: 240, 320 нм, Данные ИК-спектров} 3400, 1720, 1680, 1595е 1520, 1260, 1235, 1150, ll00, 970, 890 см .

П р и и е р 4. Получение гкдрохлоида дкэтиламиноэтилового эфира 44-ацетоксициннвивиид) бензойкой кислоты (l г).

K раствору 2,25 r (0,01 иоль) хлорангидркца 4-аце токсккоркчной кислоты в 50 мл толуолв приливают раст" вор 2,73 r (0,01 моль) новокаина гидрохлорнда в пирндине, Реакционную смесь оставляют нв I2 ч, Выпавший осадок фкпьтруют, промывают толуолом и кристаллкзуют кз пропвнола-2, Выход 3,73 г (8IX). т.пл, 169

170 С.

Найдено,X} С 62,66; Н 6,451

С1 7 53; N 6,72.

С24 Нз С1МфО

Вычислено,Х: С 62,54; Н 6,30;

Cl 7,7I; Я 6,08.

Данные УФ-спектров: 222, 312 ки.

Данные ИК-спектров: 3400, 1770, 1675, 1590, 1530, 1250, 1230, 1160, 1090, 960; 850 си, Исследование внтиаплергического действия соединений общей формулы (I). проводили на модели реакции пассивкой коккой внвфипвкснн (РПКА), 1

5 15F крыс под эфирным наркозом декапит»ровали, кожу выворачивали, прокравенные участки вырезали и экстрагировали краситель Ьормлмилoм при

37 С в течение 4 сут, Количество красителя н экстравлзлте определяли спектрофотометрическн при 600 нм по калибровочному графику.

Исследуемые вещества вводили ннутрибрюшинно в дозе 10 мг/кг эя 60 ми« до разрешающей дозы янтигена, В качестве объекта сравнения использовали антиаллергические препарлты кромогликат натрия, тлнегил и супрастин. Кромогликат натрия вводили в дозе 50 мг /кг (в 5 рлз больщей, чем соединения (1), т,к, в лозе

10 мг/кг выраженного антиллпергическо>о действия н РИКА он не проявлял ) внутрибрюшинно зл 60 мин ло введения антигена, Тлвегил и супрлстин вводили в дозе 1О мг/кг. Контрольным крь сам ннутрибрнхлинно вводили физиологический раствор, Процент ингибиронлния РИКА вычисляли по формуле;

6f) 84 6

10

Ю

35

0»ределение острой токсичности и расчеты Ю зл осуществляли по методу

Керберл.

Белым мьпялм массой 18-20 r внутрибрюшинно вводили по 0,5 мп рлствора исследуемых неществ. На каждую дозу в опыте брали по 6 мыщей. Получили следующее значение Ы, мп/кг:

1а — 325; 1б — 345; Гв — 375; 1 г—

275.

Антиаллергическая активность соединений общей формулы (Т) превосходит таковую кромогликлта натрия н

10-12 раз, К тому пе, в отличие от последнего, соединения (I) проявляют антагонистические свойства по отношению к медиаторам аллергии - гистамину и серотонину, снижая кожные реакции, вызываемые ими.

Кроме того, для соединения 1в вьг явлены свойства предотвращать r»råëh

55 мкг синьки в учлстклх коми крыс, получлвщих «сслелуемое

100 соединение ) мкг синьки B учлстклх кожи контрольных крыс

Результаты опытон статистически обработаны и принелены н табл.l.

Далее исследовалось влияние гог линений формулы (1) нл проявление местной сосудистой релкции, вызвлн«ой внутрикомными введениями гигтлминл (1 серия) и серотонина (2 серия).

Белым крысам (210-240 г) внутривенно внодилн по 1 мл 0,5Õ-ного раствора синьки Энлнсл и сразу после этого в 6 предварительно выстриженных участков копи спины — по 30 мкл гнстлми" на (80 мкг /кп) (1 серия) и серотонина (2 мкг/мл ) (2 серия) на физиологическом растворе, Через 5 мин у декапитированных под эфирным наркозом крыс интенсивность местной сосудистой реакции оценивали по количеству красителя в экстраваэате,определяемому по вышеописанной методике.

За 60 мин до внутрикожных иньекций гкстамина и серотонина крысам внутрибрюшиино вводили растворы исследуемых веществ н дозе 1(1 мг/кг. клчестве объекта срлвнения исгпедовлпи кромоглнклт натрия, который вводился в дозе 50 мг/кг тем же путем, Контрольным крыслм внутрибрюшинно вводили A«биологический раствор, Процент инсибировлния кожной реакции, нызнл»ной введением гистлмина (1 серия) и серотонинл (2 сер»я), вычисляли iin вышеуказанной hnpмуле, Результлты опьггов стлтистичегки обрлбочл»ы и приведены в тлбл.

2и 3.

Изучллось влияние веществ на выживаемость крыс с ищемией мозга методом циркуляторной гнпоксни.

Белые крысы (180-250 г) наркотизировлл»сь ннутрибрющинHblM введением этлмннлл-нлтрия (30 мг/кг). Выделялись сон«ые артерии, нл которые нлкллдывллись шелковые лигBTvpM

Через 24 ч, после прекращения действия наркоза, ввод«лись вещества ннутрибрющинно в лозе 10 мг/кг.

Через 60 чин сонные артерии перенязывллись и проводилось нлблюдеште зл ж»потными не менее 48 ч, Критерием активности вещества служит процент выживаемости. животных через 48 ч, В качестве объектов сравнения исследовлли клни»то«и д»блзол, вводимые н дозе 2 мг/xr зл 60 мин до»еренязки сон п х лртер»й.

Результаты опытов приведены н тлбл.4.

1566684

20 таблица l

Влияние соединений общей формулы (Т) на проявление РПМА у крыс

Вводимые вещества

Достоверность

Процент ннгнбнрования

РПКА

Э

1 ру

Число крыс

Количество синьки в экстрала8 15,162 0,60

8 10 31 0,72

Контроль

Еромогликат натpHs

Тав егнл

Супрастнн

I ô.

32,0 «0,01

6 8Ф 20Ю,76 27,8 0,01

6 6,58+0 ° 61 42, I 0,001

3, 4.

8 5,50 0,61

8 5,94i0 5?

8 3, 1? 0,48

8 4, 68+0,62 с0,001 с 0,001 а 0,001 с0,001

63,7

60,8

79,1

69,) 5. Та

6, б

7. Is

8. 1г морских свинок от анафнлактического щока и аиафннактичаского бронкоейавма, подавлять аиафщяактнческую контрактуру иэолированной подзздо1яной кивки морской свинки и сникать чувствительность he к гистаиину, ацетилхолнну, серотонину, тормоэить высвобощдение гнстаиина иэ тучных клеток иыаей, индуцированное антигеном н 1О либератором гистаиина - веществом

48/8O.

Кроме того, соединения (I) повьпвагде?а - R, R<,ОСН„

1б - Я, Н1 R ОСК

fs — Rt,OCH ° R, OCCH

II

0 ют вьюкиваемость хивотных с ишемией, моэга, Наиболее актМвныи церебропротекторныи действием обладают соединения ? r и 2б (соответственно 83 и

66,?X ), активность которых npesocxoдит таковую кавинтона (62,5é) и днбаэола (33,3Х).

Формула иэобрет ения

Гндрохпориды амидов коричной кислоты общей формулы!

1г-R,=H;R=OCCH

0 обладающие антиаллергнческнм и цереброп рот е к т ор ныл дей с тви ем.

1566684

Таблица 2, I

Влияние исследуемых веществ на интенсивность местной реакции, выэванной в/к введением гнстамнна

Процент ингибирования

УФ Вводимые груп- вещества пы

Количество синьки в экстраваэате, мкг

Число

Достоверность крыс

Контроль (физиологический раствор)

Кромогликат нат рия

Та

Тб

Ts

1г

6 6,36 10,43

2 °

)0,5 со 05 а0,05 (0;05 (0,01

6,12Ю,65

4,64Ю,52

5,0410 ° 40

4,48+0 ° 71

4,15+0,48

3,8

27,1

20,8

29,6

34,7

3, 4.

5.

6, Таблица 3

Влияние исследуемых веществ на интенсивность местной реакции, вызванной в/к введением серотбнина

Процент Достовер ингибиро- ность вания

Вводимые вещества

6 7 ° ба 29

2 ° р0, 25

<0,001 а 0,002 (O OOl аО,.OOI

5 6

31,0

30,9

41 1

37,6

7, 254 0,53

5,30 0,43

5,31+0 ° 51

4,52io ° 61

4,79+0,56

6

6

3.

4 °

5.

6, Контроль (физиологическийй раствор)

Кромогликат натрия

1а

%б

Is

Число Количество синькрыс ки в экстравазате,мкг,1566684

Таблица 4

Минною «ссл@дуеммя веществ на вваиваемость крыс

i иввйеей йевга (l от обеего

Число крыс

Вво рвам ведовства ваемоств крыс числа), ч

Составитель В.Иякуаева

Техред И.Олийнык Корректор И,Иуска

° ВЮЮЕВ

Заказ 2443 Тирам 270 Подписное

ЬНИИПИ Государственного комитета ло изобретениям и открытиям нрн ГКНТ СССР

113035, Иосква, И-35, Рауиская наб., д. 4/5

° Редактор М. Кузнецова

Производственно-издательский комбинат "Патент", r. Ужгород, ул. Гагарина, 1О1

1 i Еоитролв (вввюогиюеспай раствор)

2. аавиитои3. Дибавол

4, ta

5.. !б ба ts

7. tt б б б

6 б

ÂS,7 !

60,0

66,7

83,0

71 ° 4 214 14 ° 3

87,5 75,0 62,5

66,7 33,3 33 3

40,0 40,0 40,0

66 ° 7 66,7 66,7

33,3 33 3 33 3

83,0 83,0 83,0