Способ получения 3 @ -окси-24r-метилхолест-5-ена

 

Изобретение касается эргостеринов, в частности получения 3β-окси-24R-метилхолест-5-ена полупродукта для синтеза фитогормонов. Цель - повышение выхода целевого продукта и упрощение процесса. Для этого эргостерин обрабатывают циклогексаноном в толуоле в присутствии изопропилата алюминия с последующим кипячением в метаноле полученного продукта в присутствии соляной кислоты и дальнейшей обработкой литием в жидком аммиаке. Эти условия позволяют, в сравнении с известным, сократить количество стадий процесса с шести до трех и увеличить выход целевого продукта на 30%.

СОЮЗ СОНЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВторСном СвидетельСтвМ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ

l1O ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 4612746/31-04 (22) 01. 12.88 (46) 23.09.90; Бюл. К 35 (71) Институт биоорганической химии

АН БССР. (72) В.А. Хрипач, В.Н.Жабинский, Е.В.Жерносек и Ф.A.Ëàõâè÷ (53) 547.689.6.07 (088 ° 8) (56) Thompson М.I ° et al, J.org.

Chem, 1979, v. 44, N 26, р .5002-5004,.

Anasbasia М. at аl, J. Chem. Бас., Perkin Trems. 1 1983, N 2, р.379-382.

Takatsuto S et al. Phytochenustry, 1983, ч.22, N 6, р. 1393-97.

Takatsuto S. et al, Experieutia, 1985, v.41, N, 4, р. 524-25.

Патент Японии У 85215699, кл. С 07 J 9/00,,29.10.85.

Fuimoto J. et al, Chem. Pharm.

Bull. 1984, v.32, N 11, р.4372-81.

Barton D.Í.R. et al, J.Chem. Soc., Chem, Com. 1984, N 18, р.1236-38 °

Takatsuto S., Ikekave N. Synthesis of (26,28- Н 3 - crinostегоl a

synthetic .intermediate of (26,28— Н ) — brassinolide and (26,28 - «Й ca stastегоne — I. Chem. $ос. Percin

Trans. I, 1986, И 4, р. 591-593.

Colin Н., Guiochon G, Stouffi, Comparison of varions systems, for

the separation of free stегоls by

high performance 1щпЫ chromatography — Anal. Chem. 1979,. v.,51, 0 11, р. 1661-1666.

Thompson М.I., Cohem С.F., Lancas

ter S.Ì. Brassicastегоl and 22,23dehydrobrassicastего1 from ergostегоl via i - ergostегоl. — Stегоids, 1965, v.5, N 6, р. 745-752.

„„Я0„„1594181 (S1)S С 0 .Т 9/00

2 (54) CIIOCOB IIOXmEmm 3P-ОКСИ-24R METHJIX0JIECT-5-ЕНА, (57) Изобретение касается эргостеринов, в частности получения За-окси-24R-метилхолест-5-ена полупродукта для синтеза фитогормонов. Цель — повышение выхода целевого продукта и упрощение процес» са. Для этого эргостерин обрабатывают циклогексаноном в толуоле в присутствии изопропилата алюминия с последующим кипячением в метаноле полученного продукта в присутствии соляной кисло.— ты и дальнейшей обработкой литием в жидком .аммиаке. Эти условия позволяют в сравнении с известным сократить количество .стадий процесса с шести до трех и увеличить. выход целевого продукта на ЗОХ.

1594181

10

НО

НО

1Ч

Изобретение относится к улучшенному способу получения Зр-окси-24Rметилхолест-5-ена (брассикастерина) формулы который является промежуточным продуктом при получении фитогормона эпибрассинолида и его аналога (22S,238)" эпибрассинолида,; обладающих высокой активностью в качестве стимуляторов раста растений.

Известен способ получения брассикастерина (I), который заключается л том, что природный стерин эргостерин превращают в тозилат эргостерина.

Затеи тозилат эргостерина подвергают перегруппировке в бр-окси-3o(,5-цикло24Е-метил-5d -холест-7,22-диеп,под действием карбоната калия в результа- 25 те кипячения в смеси ацетона с водой.

Окислением 6Р-окси-33,5-цикло-24Rметил-5а -холест-7,22-диена окисью хрома и пиридине получают Зо(,5-цикло"

24R-метил-5 -холеста-7 22-.диен-б-он.

Восстановлением последнего литием в жидком аммиаке, а затем обработкой полученного кетона алюмогидридом лития в эфире получают бр-окси-Зо,5цикло-24R ìåòèë-5о -холест-22-ен, который обрабатывают ацетатом цинка

35 в уксусной кислоте и превращают в целевой стерни, Общий выход Зр-окси24R-метилхолест-5-ена из эргостерина составляет 257..

Недостатком этого способа является многостадийность процесса, а также невысокий выход целевого продукта из эргостерина.

Цель изобретения — повышение выхо45 да и упрощение процесса получения

36-окси-24R-метилхолест-5-ена (брассикастерина)..

Поставленная цель достигается описываемым способом, который заключаетсл в том, чта эргоатерин (II) окисляют по Оппенауэру циклогексаноном в толуоле в присутствии изопропилата алюминия в соответствующий триенон (III), который перегруппировывают кипячением в метаноле в присутствии соляной кислоты в триенон (IV) и пос-. ледний восстанавливают литием в аммиаке.

Целевой продукт (I) образуется непосредственно при восстановлении литием в жидком аммиаке 24R-метилхолест -4,6,22-триен-З-она, получаемого из эргостерина в две ставни.

Пример 1. Раствор 4,0 г эргостерина в 150 мл толуола кипятят в течение 1 ч с экстрактором Соксле- . та над гидридом кальция для полного удаления воды. В кипящий раствор добавляют 0,52 r изопропилата алюминия и 10 мл сухого циклогексанона. Реакционную смесь кипятят в течение

30 мин, затем охлаждают до 80 С, прибавляют 1,3 мл уксусной кислоты и 0,6 мл воды. Раствор охлаждают до

20 С, профильтровывают через слой окиси алюминия, упаривают. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, элюируя смесью гексана с эфиром (10; 1) . Получают 3,53 г. (90%)

24R-метилхолест-4,7,22-триен-3-она (III), т.пл. 128-134 С (ацетон)

ИК-спектр, см . 1680 (C=O), 1625 (c=c).

Спектр ПМР (360 МГц) сР, м.p.:

0,60 с. (3H, 18 Me), 0,81 д. (J=á Гц, ЗН, 26-Me), 0,84 д, (J=á Гц, ЗН, 27-Me), 0,91 д. (J=7,2 Гц, 3Н, 21Ме), 1,04 д, (J=7,2 Гц, 3Н, 28 Me);

1,17 с. (ЗН, 19-Ме), 5,18 м. (3H, С,—, С, — и С -Н), 5,71. д. (J=O,З Гц, 1Н, C Н) .

Масс-спектр, m/е: 3,94 (М+), 379 (М -СН,), 351 (М -С,Н,).

К раствору 1,0 r 24R-метилхолест4,7,22-триен-Ç-îíà (III) в 100 мл метанола добавтщют 10 мл соляной кислоты. Реакционную смесь кипятят о в течение 1,5.ч. Охлажденный до 30 С раствор частично упаривают, разбавляют водой, экстрагируют хлороформом.

Органическую фазу промывают раствором бикарбоната натрия, высушивают над сульфатом натрия. Продукт кристаллизуют из ацетона. Получают 0.82 г

94! 81

Составитель И.Федосеева

t Редактор Н.Рогулич Техред М.Ходаиич Корректор Л. Бескид

Заказ 2812

Тираж 281

Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35,. Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина,101

5 15 (827) 24R-метилхолест-4,6,22-триен3-она (IV), т. пл. 106-108 С (ацетон)

ИК-спектр, см : 1670 (С=О), 1620 . (С=С) .

Спектр IIMP (360 МГ4 ) J, м.д.:

0,27 с. (ЗН, 18-Ме), 0,82 д. (J=á Гц, 3Н, 26-Ме), 0,84 д. (Л=б Гц, 26-Ме), 0,92 д. (,У=7,2 Гц, ЗН, 21-Ye) 1,03 д. (J=7,2 Гц, 3Н, 28-Ме), 1,16 с (ЗН, 19-Ме), 5 18 м. (2Н, С - и С -Н), 5,68 с. (1Н, С Н), 6,11 м. (2Н, С ш С>-Н).

Масс-спектр, m/е: 394 (М+), 379 (И -CH ), 351 (М"-Сз Н,) .

Раствор 1,565 г 24R-метилхолест4,6,22-триен-З-она (IV) в 45 мл тетрагидрофурана приливают при перемешивании к смеси 230 мл жидкого аммиака и .100 мл тетрагидрофурана. Затем прибавляют 1 4 г хлористого аммония и

0,25 г лития. По мере прохождения реакции в реакционную смесь дважды прибавляют по 1,4 г хлористого аммо,ния и 0,3 г лития. Через 5 ч смесь разбавляют водой, экстрагируют хлороформом. Экстракт высушивают над сульфатом натрия, упаривают, остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, элюируя смесью гексана с эфиром (5: 1). Получают 1,173 г (747)

Зр-окси-24R-метилхолест-5-ена (I), т,пп. 135-140 С (ацетон)..

ИК-спектр, см : 3440 (OH).

Спектр ПМР (360 Гц) д м.д.: ф °, 0,69 с. (3H, 18-Ме), 0,82 д. (J=

=6 Гц, 3Н, 26-Ме) 0,84 д. (J=á Гц, ЗН, 27-Ме), 0,91 д. (J=7,2, 3Н, 21-Ме), 1,01 с. (ЗН, 19-Ме), 1,04 д, (J=7,2 Гц, ЗН, 28-Ме), 3,51 м. (1Н, 5, 35 д, (J=4,2 Гц, 1Н, С -H) .

Масс-спектр, m/е: 398 (М+), 380 (M -Н О), 3,67 (М -СНз-H О), 355

3 7

Такий образом, предлагаемый способ позволяет получить Зр-окси-24Rметилхоласт-5-ен (I) в три стадии с суммарным выходом 557., что позволяет повысить выход целевого продукта на 307 и сократить процесс его получения на три стадии.

20 Формула и з обретения

Способ получения Çü-окси-24Rметилхолест-5-ена из эргостерина, включающий обработку литием в жидком аммиаке, отличающийся

25 тем, что, с целью повышения выхода и упрощения процесса, эргостерин обрабатывают циклогексаноном в толуоле в присутствии изопропилата алюминия, полученный 24R-метилхолест-4,7,2230 триен-3-он подвергают кипячению в метаноле в присутствии соляной кислоты, и полученный 24R-метилхолест-

4,6,22-триен-З-он обрабатывают литием в жидком аммаке.