Способ получения производных арилоксиаминоалкана или их кислотно-аддитивных солей
Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности, к получению производных арилоксиаминоалкана формулы @ , где R<SB POS="POST">1</SB> - H, CL или BR, метил, метокси, метоксиэтил, аллил, аллилокси, циано R<SB POS="POST">2</SB> - H или CL, метил, метокси R<SB POS="POST">3</SB> - H, метил, аллил, R<SB POS="POST">4</SB> - CL или трифторметил R<SB POS="POST">5</SB> - CL, или сульфонамидо, причем, когда R<SB POS="POST">5</SB> - сульфонамидо, то он находится в 7 положении R<SB POS="POST">6</SB> - H или CL X=C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">3</SB> алкилен Y - C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">3</SB> - алкилен, или их кислотноаддитивных солей, имеющих фармакологические свойства. Цель изобретения - разработка способа получения указанных соединений. Получение ведут реакцией соответствующего ароматического аминосульфамида с соединением ф-лы R<SB POS="POST">1</SB>R<SB POS="POST">2</SB>(C<SB POS="POST">6</SB>H<SB POS="POST">3</SB>)-OX N(R<SB POS="POST">3</SB>)-Y-CH (OR<SB POS="POST">7</SB>)<SB POS="POST">2</SB>, где R<SB POS="POST">1</SB>, R<SB POS="POST">2</SB>, R<SB POS="POST">3</SB>, R<SB POS="POST">7</SB>, X и Y - указано выше при нагревании в среде органического растворителя в присутствии кислотного катализатора с последующим выделением целевого соединения в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли. 1 табл.
СОЮЗ СОВЕТСКИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ
РЕСПУБЛИК
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ
ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ
ПРИ ГКНТ СССР
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ (21) 4203315/23-04 (22) 21.09.87 (31) P 3632544.9 (32) 25.09,86 (33) DE (46) 23.11.90. Бюл, ¹ 43 (71) Берингер Ингельгейм КГ (DE) (72) Герберт Кеппе, Франц Эссер, Вольфрам
Гайда, Вольфганг Хефке и Георг Шпекк (DE) (53) 547.876 (0888) (56) Патент ФРГ ¹ 1226107, кл. С 07 D 285/30, опублик. 1966, Заявка ФРГ N 3427309, кл. С 07 О 285/30, опублик. 30.01;86. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ АРИЛОКСИАМИНОАЛКАНА ИЛИ ИХ
КИСЛОТНО-АДДИТИ В Н ЫХ СОЛ ЕЙ (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных арилоксиаминоалкана формулы
Изобретение относится к способу получения новых соединений, имеющих ценные фармакологические свойства, в частности к способу получения производных арилоксиаминоалкана общей форму- лы!
R1 И
8 N Ra
Π— Х вЂ” N Y
В6
Вз НМБ 8 р, 5
5U 1609450 А3 (я)5 С 07 D 285/30, А 61 К 31/54
В о,i-G-x-N- Y
О . г где R> — Н, CI или Br, метил, метокси, метоксиэтил, аллил, аллилокси, циано; Rz — Н или
CI, метил, метокси; Кз — Н, метил, аллил, R4 — CI или трифторметил; Я6 — CI или сульфонамидо, причем когда Л вЂ” сульфонамидо, то он находится в 7-м положении; R6 — Н или
CI; X — C>-Сз-алкилен; Y — C>-Сз-алкилен, или их кислотно-аддитивных солей, имеющих фармакологические свойСтва. Цепь изобретения — разработка способа получения указанных соединений. Получение ведут реакцией соответствующего ароматического аминосульфамида с соединением ф-лы
R>R2(C6Ha) — ОХ К(ВЗ)- Y-СН (ОКТ)2- гдЕ
R),R2,R3,R7, X u Y имеют указанные значения, при наГревании в среде органического растворителя в присутствии кислотного катализатора с последующим выделением целевого соединения в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли. 1 табл. где R> — атом водорода, хлора или брома, метил, метокси, метоксиэтил, аллил, аллиЛОКСИ, ЦидНО;
Rz — атом водорода или хлора, метил, метокси;
Яз — атом водорода, метил, аллил;
R4 — атом хлора или трифторметил;
Я6 — атом хлора или сульфонамидо, при«ем когда R6 означает сульфонамидо, то он находится в 7-м положении;
R6 — атом водорода или хлора;
Х вЂ” С i — Сз-ал килен;
1609450
Y — С1-Сг-ал килен, или их кислотно-аддитивных солей, имеющих ценные фармакологические свойства, в час ности, применяемых для л::чения или профилактики повышенного кровяного дав- 5 лени я, Целью изобретения является получение новых арилоксиаминосодержащих производных, обладающих лучшей активностью, чем известные, например гидрохлорид 1- 10 (2,4-дихлорфе н о кси)-3-((6-хлор-7-сул ьфо н -. ам и-1,1-диоксоди гидробензотиадиазинил3-)-метиламино)-2-и рона нол.
Пример 1. Гидрохлорид 1-(2-цианофе-. нокси)-3-((6-хлор-7-сульфонамидо-1,1-диок- 15 содигидробензотиадиазинил)-3-метиламино)-пропана.
9,7 r (0,028 моль) гидробромида N-3-(2: цианофенокси)-1-пропиламино-ацетальде; гиддиметилацеталя вместе с 8 г 3-хлорани- 20 лино-4,6-дисульфонамида в 70 мл этанола после добавления 3 г п-толуолсульфокислоты в течение 6 ч, размешивая, нагревают до кипения, Оставляют стоять в течение дня при комнатной температуре и затем отделя- 25 ют от нерастворенного вещества, фильтрат в вакууме сгущают и остаток на колонне с силикагелем очищают.
Смесь растворителей: 700 мас.ч этилового эфира уксусной кислоты, 300 мас,ч, 30 изопропанола, 10 мас.ч. аммиака. После со, единения единых фракций и отгонки рас, творителя остаток растворяют в 40 мл ацетона и фильтруют. Фильтрат подкисляют добавлением спиртовой соляной кисло- 35 ты и затем добавляют небольшое количество простого эфира. Выкристаллизовывается гидрохлорид, который отсасывают и дополнительно промывают ацетоном и водой. После сушки получают 40
2,6 r бесцветных кристаллов с т.пл. 145—
147 С.
Пример 2. Гидрохлорид 1-(2,4-дихлорфенокси)-3-((6-хлор-7-сул ьфонамидо-1,1-диоксодигидробензотиадиазинил)-3-,метила- 45 мино)-пропана.
8,3 г (0,021 моль) гидрохлорида N-3-(2,4дихлорфенокси)-1-пропиламино-ацетал ьдегиддиметилацеталя, размешивая, суспендируют в 70 мл этанола и после добавления 50
6,1 г (0,021 моль) З-хлоранилино-4,6-дисульфонамида и 3 г и-толуолсульфоновой кислоты в течение 8 ч с обратным холодильником нагревают до кипения. Оставляют стоять в течение 3 дней при комнатной температуре 55 и отделяют от нерастворенного вещества, фильтрат в вакууме сгущают и остаток очищают на колонне с силикагелем, Смесь растворителей: 700 мас.ч этилового эфира уксусной кислоты, 300 мас.ч. изопропанола,.
10 мас,ч. аммиака. От единых по тонкослойной хроматографии фракций отгоняют смесь растворителей и затем выделяют
1,7 г чистого вещества. Из 1,2 г растворенного в ацетоне соединения добавлением спиртовой соляной кислоты получают бесцветный гидрохлорид. T.ïë, 153 †1 С, Аналогично примеру 2 осуществляют синтез соединений примеров 3 и 4.
Пример 3, Гидрохлорид 1 -(2,4-дихлорфенокси)-N-метил-3-((6-хлор-7-сульфонамидо-1,1-диоксоди гидробензотиадиази н ил) - 3метиламино)-пропана, Т,пл. 165-167 С.
Пример 4. Гидрохлорид 1-(2-цианофено кси)-N-метил-3-((6-хлор-7-сул ьфо н а мидо-1,1-диоксодигидробензотиадиази н ил)-3метиламино)-пропана.
Т,пл. 153-156 С, Пример 5, Гидрохлорид 1-(2,6-диметилфе н о кси)-2-((6-хлор-7-сул ьфо н а мида-1,1
-диоксодигидробензотиадиазинил)-3-метиламино)-этана, 8,6 г (0,034 моль) диметилацеталя N-2(2,6-диметилфенокси)-1-этиламиноацетал ьдегида растворяют в 100 мл диоксана, добавляют 9,7 г (0,034 моль) 3-хлоранилино4,6-дисул ьфонамида и каплями приба вля ют простоэфирную соляную кислоту, Растворитель в вакууме отгоняют, остаток поглощают в 100 мл диоксака и прибавляют 4 r и-толуолсульфокислоты, В течение 3 ч кипятят с обратным холодильником, диоксан в вакуу-. ме отгоняют и остаток очищают на.колонне с силикагелем, Смесь растворителей: 700 мас.ч, этилового эфира уксусной кислоты, 300 мас,ч. изопропанола. После упаривания элюата остаток растворяют в ацетоне, добавлением простоэфирной соляной кислоты подкисляют и затем добавляют простой эфир до медленного выкристаллизовывания гидрохлорида, Получают 2,9 г бесцветных кристаллов, Т.пл, 156-158 С.
Пример 6, Гидрохлорид 1-(3-метоксифенокси)-2-((6-хлор-7-сул ьфонамидо-1,1-диоксодигидробензотиадиазинил)-3-метиламино)-этана.
8 г (0,031 моль) диметилацеталя N-2-(3метоксифенокси)-1-этиламиноацетальдегида растворяют в 75мл этанола, добавляют 9 r (0,031 моль) З-хлоранилино-4,6-дисульфонамида и после добавления 4 г п-толуолсульфокислоты прибавлением спиртовой соляной кислоты подкислФют. В течение 15 ч нагревают с обратным холодильником до кипения, в вакууме отгоняют растворитель и остаток очищают на колонне с силикагелем. Полученный из элюата остаток растворяют в ацетоне с помощью спиртовой соляной кислоты, добавляя простой эфир, доводят до кристаллизации, Получают
1609450
3,8 r бесцветного гидрохлорида. T.ïë. 187—
189 С.
Аналогично примерам 5 и 6 йолучают следующие вещества, Пример 7, Гидрохлорид 1-(2-цианофен о кс и)-2((6-хлор-7-сул ьфона м идо-1,1-диоксодигидробензотиадиазинил)-3-метиламино)-эта на.
Т.пл. 210 — 212 С.
Пример 8, Гидрохлорид 1-(2,4-дихлорфен о кси)-2-((6-хлор-7-сул ьфо н амидо-1,1-диоксодигидробензотиадиазин ил)-3-метила м и н о)-эта на.
Т.пл. 210 — 212 С.
Пример 9. Гидрохлорид 1-(3,4-диметоксифенокси)-2-((6-хлор-7-сул ьфонамидо1, 1-ди о к с од и гид робе н зотиади аз и н ил)-3метил а мино)-эта на.
Т.пл, 197 — 199 С, Пример 10. Гидрохлорид 1-(3-метоксифе но к си)-N-алл ил-2-((6-хлор-7-сул ьфо намидо-1,1-диоксодигидробензотиадиазин ил)-3-метил а мино)-эта на.
Т.пл. 153 — 155 С (разложение), Пример 11. Гидрохлорид 1-(3-метоксифе н о кси)-2-((6-хлор-7-сул ьфо н а мида-1, 1
-диоксодигидробензотиадиазинил)-3-этиламино)-этана.
3,5 г (0,012 моль) диэтилацеталя N-2-(3метоксифенокси)-1-этил-3-аминопропиональдегида и 3,4 r (0,012 моль) 3-хлор-анилино-4,6-дисульфонамида растворяют в 60 мл диоксана, добавляют простоэфирную соляную кислоту и после отгонки растворителя
60 мл диоксана и 2,3 r и-толуолсульфокислоты. После кипячения в течение 2 ч растворитель отгоняют и остаток очищают на колонне с силикагелем. Выделившееся основание в ацетоне подкисляют с помощью спиртовой соляной кислоты и добавлением простого эфира после длительного стояния получают гидрохлорид. Т.пл, 167 — 169 С, Аналогично примеру 11 получают соединение примера 12.
Пример 12. Гидрохлорид 1-(3-метоксифенокси)-М-метил-2-((6-хлор-7-сул ьфонам идо-1,1-дио ксоди гид робе нзотиадиазинил)-3-этиламино)-эта на.
Т.пл. 115 — 118 С (разложение).
Пример 13, Гидрохлорид 1-(3-метоксифенокси)-2-((6-трифторметил-7-сул ьфонам идо-1,1-диоксоди ги дробен зотиадиази нил)-3-метил ам и но)-эта на, 1,6 г (0,006 моль) диметилацеталя N-2-(3метоксифенокси)-1-атил-2-ами ноацетальдегида растворяют в 400 мл диоксана и после добавления 2 r (0,006 моль) 3-фторметиланилино-4,6-дисульфонамида добавляют спиртовую соляную кислоту. В течение 1 ч нагревают с обратным холодильником до кипения и аммиаком подщелачивают, в вакууме сгущают и остаток очищают на колонне с силикагелем. Основание растворяют в ацетоне, добавляют простоэфирную соля5 ную кислоту и добавлением простого эфира получают 1,3 r гидрохлорида в виде бесцветных криСталлов. T.ïë. 187 — 190 С.
Аналогично примеру 13 получают следующие соединения.
10 Пример 14. Гидрохлорид 1-(4-метоксифено кси)-2-((6-трифторметил-7-сул ьфонамидо-1,1-диоксодигидробензотиадиазин ил)-3-метил а ми но)-эта на.
T.ïë. 167-171 С (разложение), 15 Пример 15. Гидрохлорид 1-(4-метоксиэтилфе нокси)-2-((6,8-дихлор-1,1-дио ксодигидробензотиадиазинил)-3-метилами но)эта на.
Т.пл. 195 — 197 С.
20 Пример 16. Гидрохлорид 1-(2-аллилфе н о кс и)-2-({6-хлор-7-сул ьф он а м идо-1, 1-диоксодигидробензотиадиазинил)-3-метилами но)-этана, Т, пл. 144 — 147 С.
25. Пример 17, Гидрохлорид 1-(2-аллилоксифе н о к с и)-2-((6-хлор-7-сул ьфо на мида-1, 1
-диоксодигидробензотиадиазинил)-3-метиламино)-пропана.
Т. пл. 152 — 154 С, 30 Пример 18. Гидрохлорид 1-(2-цианофе н о кси)-3-((6-хлор-7-сул ьфо нам идо-1, 1-диоксодигидробензотиадиазинил)-3-метиламино)-пропана.
Т.пл. 193 — 194 С.
35 Пример 19. Гидрохлорид 1-(3-бромфен о к с и)-2-((6-хлор-7-сул ьфо на м идо-1,4-ди о ксодигидробензотиадиазинил)-3-метиламино)-э гана.
T.ïë. 182 — 184 С.
40 Пример 20, Гидрохларид 1-(2,4-дихлорфенокси)-2-(5,6-дихлор-7-сул ьфонамидо-1,1-диоксодигидробензотиадиазинил)-3
-метиламино)-пропана.
Т.пл. 170 — 172 С, 45 Пример 21. Гидрохлорид 1-(фенокси)2-((6-хлор-7-сул ьфо на мида-1,1-ди о ксод и гидробензотиадиазинил)-3-метиламино)-этана.
T.ïë. 193 — 195 С.
50 Полученные предлагаемым способом . соединения представляют собой рацематы, Биологические данные.
На генетически гипертонических крысах исследовалось действие соединений
55 формулы (1) на кровяное давление, доза
30 мг/кг, через рот.
Результаты исследований приведены в таблице.
Сравнение данных таблицы свидетельствует о том, что новые соединения облада1609450 ют лучшей биологической активностью, чем известное соединение.
Производные арилоксиаминоалкана формулы (I) относятся к категории малотоксичных веществ.
Формула изобретения
Способ получения производных арилоксиаминоалкана общей формулы
Ri И. и г3г
2 0-Х-Х-У
N В ., h, н
02 где R< — атом водорода, хлора или брома, метил, метокси, метоксиэтил, аллил, аллилокси, циано;
Rz — атом водорода или хлора, метил, метокси;
Вз — атом водорода, метил, аллил;
R4 — атом хлора или трифторметил;
Rs- атом хлора или.сульфонамидо, причем когда Йв означает сульфонамидо, то он находится в 7-м положе нии;
Йв — атом водорода или хлора;
Х вЂ” С 1 — Су-ал киле н;
Y — C1 — Ср-ал киле н, или их кислотно-аддитивных солей, о т л и. ч а ю шийся тем, что галоидводородную соль соединения общей формулы II
R),ОВ7
О-Х-Ж вЂ” — СН
OR>
Ь
10 где R<, Rz, Вз, Х и Y имеют укаэанные значения;
Ит — низший алкил, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы !!! н,я
R6
Н2 0 ц 5
20 где R4, Rs и Вв имеют укаэанные значения, причем Яв, если он означает сульфонамидо, находится в 4-и положении относительно аминогруппы, при нагревании в среде органического рас25 творителя в присутствии кислотного катализатора с последующим выделением целевого соединения в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли..
