Способ получения асимметричных производных 1,4- дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты

 

Изобретение касается асимметричных производных пиридина, в частности получения производных 1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты общей ф-лы R 3R 4C 6H 3 -CH-C[C/O/OR 1]=C[CH 3]-NH-C[CH 3]=C-C[O]-O-CH 2-CHX(I), где X = R 2N @

R 1 - C 1 - C 1-алкил

R 2 - бензил, бензоил, фенил (он может быть замещен CN, NO 2, CF 3, галогеном, моно-или ди-C 1 - C 4-алкоксигруппой)

R 3 - 3-нитро, 2-хлор

R 4 - H или 3-хлор, обладающих антигипертензивной активностью, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых активных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соединений ф-лы R 3R 4-C 6H 3-CH=C[C/O/-CH 3]-C[O]-OR 1 (II) и CH 3-C[NH 2]=CH-C[O]-O-CH 2-X (III), где R 1 - R 3 и X - имеют указанные значения, в среде полярного органического растворителя - C 1 - C 4-алканола при кипении. Лучше использовать эквимолярные количества соединений ф-л II и III и проводить реакцию в среде трет.бутанола при кипении. Новые соединения оказывают пролонгированное антигипертензивное действие в противоположность никардипину и являются среднетоксичными. 1 з.п. ф-лы, 3 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГССУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ П (НТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ е 1 1 4

° К -С -С -алкил

9 (21) 4202348/23-04 (22) 01.04.87 (31) 8604685 (32) 02.04.86 (33) -FR ,(46) 15.08.90. Бюл. М 30 (71) Фурнье Инновасьон э Синержи (FR) (72) Жак Робэн, Дидье Прюно и Франсуа

Беллами .(FR) (53) 547.827.07(088.8) (56) Общая органическая химия. М.:

Химия, 1985, с. 93-95.

Патент FR В 2577552, кл. С 07 P 407/12, 1986.

Патент US, 4521537, кл. С 07 D 491/113, 1985.

Патент ДЕ В 2407115, кл. С 07 В 211/90, 1973. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АСИММЕТРИЧНЫХ

ПРОИЗВОДНЫХ . 1, 4-ДИГИДРОПИРИДИН-З, 5-ДИКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ. (57) Изобретение касается асимметричных производных пиридина, в частности получения производных 1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты общей

Изобретение относится к получению новых гетероциклических соединений, в частности к усовершенствованному способу получения производных 1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты общей формулы

„„SU„„15 515 А 3 (51)5 С 07 D 491/113, С 07 D 211/90//

//А 61 К 31/445

2 ф лы КзК С Нз-СН-C_#_/О/ОК 1=C(СН -щ»

-С (CV 3=С-С СО 3-О-СН -СНХ (E) где з

kz-бензил,бензоил, фенил (он может быть замещен СМ,ХО, CF, галогеном, моно-или ди-С -С -алкоксигруппой);

k 3- 3-нитро, 2 хлор> К -Н или 3-хлор> обладающих антигипертензивной активностью, что может быть использовано в медицине. Цель — создание новых активных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соединений ф-л К К вЂ”

С,Н,-CH=C,О.(о) -СН, У-С О 1-ОК П) и

cH,-c(Nn, )=ca-v(0 у-0-сН х (пО, где К „-k з и Х вЂ” имеют указанные знач ения, в ср ед е полярного ор ганиче ского растворителя -С -С -алканола при кипе1 4. нии.лучше использовать эквимолярные количества соединений ф-л EI u III u проводить реакцию в среде трет.бутанола при кипении. Новые соединения оказывают пролонгированное антигипертензивное действие в противоположность никардипину и являются среднетоксичными. 1 з.п. ф-лы, 3 табл.

1 3 н„ P -ф1-Ц2

R,ООС COO-СН,-(2 р

С», E

1586515 где К -С вЂ”.С -алкил К -бензил бенэоил

1 1 4 1 или фенил возможно замещенный циано, нитро, трифторметилом, razor åíîì, одной или .двумя группами С,-С алкокси, R -3-NO< или 2-С1, R — Н или 3-С1, обладающим антигипертензивной активностью, Цель изобретения - создание на рснове известных методов способа попучения новых соединений, обладающих енными фармакологическими свойствами.

Изобретение иллюстрируется следуюми примерами.

° °

Получение 3-оксобутаноата (8-аэа15 ,4-диокси-8-фенил-спиро(4, 5)декан-2мл) -метила-промежуточное соединение.

Нагревают при рефлюксе в течение ч смесь 19 r (7,66 . 10 моль) (8-2 а за-1, 4-ди окса-8-фенил-с пир о 4, 5 )деан-2-ил)-метанола, 14,2 г (7,66 х

10 моль) ацетилсодержащей кислоты

e1drum и 200 мл толуола. Растворитель

ыпаривают, а полученный неочищенный продукт подвергают очистке методом импульсной хроматографии, используя качестве элюента смесь толуол -этилцетат (1.9:1) по объему, а затем смесь ексан — ацетон (19:1) по объему. Поучают 19,8 г (выход 787 целевого сое- 0 инения в ниде желтого масла. Спектр

МР: 80 МГц TM S (ODC1 g): 1,7-2 (4Н, ); 2,26 (ЗН, S); 3,2-3,45 (4Н, м); ,5 (2Н, S); 3,6-4,5 (5Н, м); 6,7-7,3 (5H м) .

Получение аминокротоната (8-аза-1, 35

4-диокса-8-фенил-спиро(4, Ядекан-2-ил) -метила — промежуточное соединение В.

Растворяют 19,8 г (5,96 .10 моль) промежуточного соединения А в 200 мл метанола. Барботируют газообразный аммиак, высушенный на гидрокиси калия,. в течение 2 ч через раствор поддержио °

Э ваемый при 0 С, затем в течение 4 ч при температуре окружающей

<середы. Растворитель выпаривают:, а пойученное неочищенное вещество очищают методом импульсной хроматографии, используя в качестве элюента смесь гек50

<. ан — ацетон (19: 1) по объему, а затем 0 смесь гексан — ацетон (9 .1) по объему.

1!олучают 15 г (выход 75X) целевого соЕдинения в виде светло-желтого масла.

Спектр ЯМР: 80 МГц ТМ S (СПС1 ):

1,7-2 (м) и 1,89 (S) (7Н); 3,2-3,45 (4H, м); 3,5-4,5 (5H, м); 4,55 (1Н, N); 6,7-7 (ЗН, м); 7,2-7,3 (2Н, м), II р и м е р 1. Получение 1,4-дигидI)o-2,6-диметил-4-(3-нитрофенил)-пиридин-3,5-дикарбоксилат метила и (8-аза-1,4-ди окса-8-фе нил -спир о (4, 5 )дека н-2-ил)-метила, соединение 2.

Нагревают при рефлюксе в течение

4 ч смесь 14,7 r (4,44 ° 10 моль) промежуточного соединения и 11 r (4,44 х х10 моль) 3-нитробензилиден-ацетилацетатметила и 300 мл третбутанола. Растворитель выпаривают, а полученный неочищенный продукт подвергают очистке по методике импульсной хроматографии, используя в качестве элюента смесь гексан — ацетон (19:1) по объему а затем смесь толуол — изопропанол (100:1) по объему и смесь гексан— ацетон (8:2) по объему. Получают

5„7 г (выход 25X) желтого масла, которое отверждается в виде аморфной пены, плавящейся при 89 С.

Спектр ЯМР: 80 МГц TMS (СЭС1 з):

1,8 (4Н, м); 2,36 (6Н, S); 3,3 (4Н, м); 3,5-4,5 (8Н, м); 5,11 (1Н, S)

5 8 (1Н, S); 6,8-8,1 (9Н,м).

Получение 3-аксобутаноата (8-аза-8-(4-хлорфенил)-1,4-диокса-спиро 4,5 декан-2-ил)-метила — промежуточное соединение С.

Нагревают при рефлюксе в течение

1 ч смесь 3,5 г (0,0122 моль) (8-аза-8"(4-хпорфенил)-1,4-диокса-спиро (4,5 ) декан-2-ил)-метанола, 2,95 r (О, 0159 моль) ацетилсодержащей кислоты Meldrum и 100 мл толуола. После этого выпаривают растворитель, а полученное масло очищают по методу импульсной хроматографии, используя в качестве элюента смесь толуол —. этилацетат (8: 2) по объему. Получают

3, 5 r (выход 78X) желтого твердого вещества, плавящегося при 59 С.

Спектр ЯМР: 80 МГц TMS (СВС1э):

1,65-2 (4Н, м); 2,27 (ЗН, S); 3,1-3,4 (4Н, м); 3 5 (2Н, S); 3,6-4,5 (5H, м);

6,83 (2Н, d); 7,2 (2Н, d) .

Получение аминокротоната (8-аза-8-.(4-хлорфенил-1,4-диокса-спиро(4,5 ) декан-2-ил)-метила — промежуточное соединение.

Барботируют при температуре окружающей среды в течение 6 ч аммиак, высушенный над гидроокисью калия, через смесь 3,5 г (0,95 ° 10 моль) 3-оксобутаноата (8-аэа-8-(4-хлорфенил) -1, 4-диокса-спир о (4, 5 д екав-2-ил ) -метила, 100 мп сухого метиленхлорида и

О

5 г молекулярного сита 4 А, после чего реакционную среду выдерживают при

5 158651 перемешивании в течение 12 ч. Молекулярное сито отфильтровывают, а растворитель выпаривают, Получают 3,06 г желтого кристаллического вещества, плавящегося при 6(. С (выход 88X). о, 5

Спектр ЯМР: 80 МГц ТМБ (СПС1 >):

1,7-2 (м) и 1,91 (S) (7H); 3,1-3,4 (4Н, м); 3,6-4,5 (SH, м); 4,56 (1Н, S); 6 75 6 90 (2Y. d); 7 1 7 25 (?Н 1Ð

d).

П р и м е. р 2. Получение 1,4-дигидро-2, 6-диметил-4-(3-нитрофенилпиридин-3,5-дикарбоксилатметила и (8-аза-8-(4-хлорфенил)-1,4-диокса-спи- !5 роf4,5)декан-2-ил-метила соединение (п) -.

Нагревают при рефлюксе в течение

8 ч смесь 3,1 г (0,85 10 мл) аминокротоната (8-аза-8-(4-хлорфенил) -1, 4-диокса-спиро (4, 5 )д ека н-2-ил) -метила, 2, 1 г (0,85 ° 10 моль) 3-нитробензилиден-ацетил-ацетатметила и 100 мл третбутанола. Растворитель выпаривают, а полученный неочищенный продукт подвергают очистке по методу "импульсная хроматография", используя в качестве элюента смесь толуол — изопропансп (95,5) по объему, а затем смесь гексан — ацетон (8:2) по. объему. Пслу- 30 чают-1,7 г (выход 35Х) желаемого соединения.

Спектр ЯМР! 80 МГц TMS (CDC13):

1,8 (4Н, м)3 2,36-2,38 (6Н, 2S); 3,26 (4Н, м); З,S-4,4 (м), где 3,64 (S) и 3,65 (S) (8К); 5,12 (1Н, S); 5,85 (1Н, S); 6,6-8, 1 (8Н, м) .

Пример 3. Получение 1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(2,3-дихлорфенилпиридин-3,5-дикарбоксилатметила и 40 (8-аза-S-(4-хлорфенил) -1,4-диокса-спиро (4, 5)декан-2-ил) -ме тила — с оединение 21.

Предлагаемые соединения а также никардипин, используемый для сравнения, также тестированы путем их введения орально собаке, страдающей перинефритным повышенным давлением. У беспородных собак весом от 20 до 25 кг или гончих собак весом от 10 до 15 кг повышали давление за счет обертывания двух почек листом целлофана. По истечении десяти-двенадцати недель после вмешательства систолическое артериальное давление и частоту биения сердца измеряют с помощью пьезоэлектрического счетчика и надуваемой манжеты. Соединения введены оральным путем в дозе 3 мг/кг, результаты изВ соответствии с методикой, указан- 5 ной в примере 2, из 2, 73 г (0,01 моль)

2,3-дихлорбензилиден ацетил-ацетатметила, 3,66 г (0,01 моль) (8 -аза-8-(4-хлорфенил)-1,4-диокса-спиро(4,S)-декан-2-ил)-метил-аминокротоната и 30 мл 50 третбутанола при рефлюксе в течение

1 ч получают после очистки, проведенной по методу "импульсной хроматографии при использовании на первой стадии в качестве элюента смеси простой эфир — гексан .(1:1) по объему, а на второй стадии очистки этим же методом в качестве элюента простого эфира, и последующей рекристаллизации в этано5 6 ле, 2,6 г (выход 421) желаемого продукта, плавящегося при 100 С °

Спектр ЯЖ- : 80 МГц TMS (СПС1 д):

1,77 (4Н, M); 2,31 (6Н, d); 3,25 (4Н, м); 3,40-4,40 (5Н, м); 3,60 (ЭН, S);

5,44 (1Н, S); 5,74 (1Н, S); 6,80 (2Н, с1); 7,13 (2Н, d); 7,00-7,40 (ЗН, м).

В нижеследующей табл. 1 и 2 приведены соединения, полученные в соответствии с методикой, описанной в. примере 1. Используемый растворитель представляет собой третбутанол, температура реакции соответствует температуре рефлюкса реакционной среды. В табл. 1 и 2 указана масса соединения, используемых в реакции, масса соединения формулы (I) полученного в соОТВрТсТ» вии с предлагаемым изобретением, выход реакции, а также спектр ЯМР продукта.

Фармакологические испытания. Противогипертоническое действие предлагаемых соединений выявлено при введении орально этих соединений крысам в возрасте 16-20 нед, у которых спонтанно повышено давление. Систолическое артериальное давление измерялось с помощью плетизмографа, а частота биений сердца определена на основании кривой давления. Изучаемые соединения вводились оральным путем. Максимальные значения полученного антигипертензивного действия записаны в табл. 3.

Использовались группы из 6 животных, кроме тех случаев, когда имеются специальные указания. Статистическое значение действия, достигаемого на

24 ч, приведено в скобках, где + означает р (0,05, + P (0,01, +++р (0,001, согласно анализу в соответствии с тестом t Student.

1586515

40

Та 6 ли ца

А!<ииокротоиат (и)), г

Нптробеиэилидеи

Слепи ивине

Ирололжител»Ветел очистки

Получеииая

Выход, 2

Спектр ЯМР целевого продухта ацетоаце" тат (II) г ность процесса, ч масса, г

1 > 7 (48 ° >«) > 2> 5 (a<)+ 2 ° 36 (S) (10H), 3-4,3 (в)+3,6 (S)+3 5(S) (IОН)>5,1 (IН, $), 6,0 (IН, $) (9Н, m) 2,5

I,8 2,5

4 Импульсная хроматография толуол — этиллцетлт (8:7) по объему толугл — изопропаиол (19<1) по ооъему толуол - иэопроплпол (9:1) по объему толуол — этиллцетат — тризтиллмип (80:5<5) по объему

7 Импульсная хроматография хлороформ — метлиол (50 .!) пл объему т<>луол — изопропли<а< триетчламии (190:10<

:1) по объему

2>1 50

7,2-8,ОВ

4,8

3,9 40

4,4

6,4

Гексли — яцетои (7<З) по обьему импульсная хромато" графил

6,56

Импульсиля хроматография гексаи — ацетон (7:3) по объему

5 7

4 >4 22

2,5 мерялись спустя 0,5; 1; 2; 4; 6; 8 и

24 ч после введения соединений.

Для соединения 2 отмечено снижение систолического артериального давления на (44,3+14,8)X; при использовании соединения 11, продолжительность эффекта составляла более 24 ч. Никардипин вызвал падение систолического ар териального давления на (25+17,6%, ! продолжительность эффекта не более

6 ч), !

При сравнении соединения 4-5,7-9 ! следует, что, если антигипертензив, ная активность ниже таковой стандарт- 15 но(о соединения — никардипина, то, продолжительность действия предлагае. мых соединений значительно выше. Это

; является преимуществом по отношению к

,стандартному продукту, поскольку эти, соединения оказывают более пролонги рованный физиологический эффект при

; разовом ежедневном приеме. Предлагаемые соединения, классифицированы к категории "средней токсичности" ЛД соединения 11 внутривенно составляет

30 мг/кг у крысы и 65 мг/кг у мыши.

Формула из обретения

1. Способ получения асимметричных

30 производных 1, 4-дигидро-пиридин-.3, 5дикарбоновой кислоты общей формулы

О 7

Н;ООС С(!О-<;II,-(1 - а13 М И13

Н где К вЂ” С -С -алкил

1 + р

К вЂ” бензил, бензоил или фенил, возможно замещенный циано, нитро, трифторметилом, гало-. геном одной или двумя группами С -f. +-алкокси;

Rэ — 3-нитро или 2-хлоРр

Кф — Н или 3-хлор отличающийся тем, что соединение общей формулы (II) 3

Я ) СИ=С (СОСН3) СО В

Bq где К, R u R > имеют указанные значения подвергают взаимодействию с соединением общей формулы (III) О N-82 сн,-c=cH-со;сн,-(где R имеет указанное значение, в среде полярного органического раст-. ворителя, такого как С,-С„-алканол, при температуре кипения.

2. Способ по и. 1, о т л и ч а юшийся, тем, что взаимодействию подвергают эквимолярные количества соединений общих формул (II) и (Ш). в трет-бутаноле в течение 1-12 ч при температуре кипения, 1,76 (4Н, m), 2>49 (m)+2,34 (S)+

+2,3($) (IЗН), 3,65 (ЗН, S), 3,54,4 (5H),5,11 (IН, $), 6,06 (IН,S), 7>2 8>0 (4Н ° в) 1,83 (4Н,m), 2,36 (68, S), 3,16 (4Н,m), 3,63 (3 1, S ), 3,64 (38, )

3,7 (38, $), 3,5-4,4 (5Н, в), 5,12 (lH, $), 5, 89(IН, S), 6, 7-8, 1 (88,m), 1,85 (4Н> m), 2>36 ес 2,38 (6H, ds)>

3,17 (4Н, m), 3,5-4,4 (в)+3,64 (S)+

3,83 (S) 3,87 (S) (148), 5, 12 (IН, S), 5,85 (IH, S), 6,4-8,1 (7Н, в), 10 (родоэ(жен((е табл. 1

Внхо)<, 1

Нитробенз<<липеи

Метал очистки

Лев< ноНрололаз еп!По«учеиизе

Свели ,IIеиие

Спектр ЯМР целевого пр«лзкта кротоият (111), 1 яцетоацетят (11), ио<. ь прои соя, ч

1,8 (5н,m), 2,36 еС, 2,38 (6Н, 4а)<

3,2(4Н,m!;3,5-4,5(и)е),60 ЕС 3,65 (<)в) (BH), 5,11 (IH, 5), 5,9 (1Н,S), 6,8-8.1 (BH, m).

1,66 (4К,п), 2,33 ЕС 2,35 (6К, dS), Э,5-4,2(m) + 3,6(S) (12Н), 5,1 (IН, S), 6,2 (IН, 5), »3-8,! (9Н, и), 6,5

2,5

1Я

Импульсная хромого< ряфия

<еасан - ацетон (7<3) по объену пр эфир

15,4

3,3

10,S

9(4H m) 2 37 et 2 39 (68 dS)

3,38 (4Н, m), 3,5-4,5 (<в)+3,64 (d5) (BН) 5,19 (!Н, 5), 5,95 (IN, 5) 7-8, 1 (BH m) 3,7

22 I0,46

7,2

1,78(4H,m), 2,36 ее 2,39 (6Н, dS)

3,2-4,2 (12Н, m), 5,12 (IН, 5), 6,07 (!Н, S), 6,6-8,1ч (6Н, m).

4,1

3;96 4

9 6

1,8(СН, и), 2,36 ct 2,38 (6Н, dS), 3,4 (4Н, m), 3,5-ч,5 (в)+3,64 et

3 65 (<03) (BН), 5 12 (IN, 5), 5 76 (18, 5), 6,7 8,1 (8Н, m).

1,5-1,95 (48 т), 2,37 (6Н, 5), 3,1-3,45(п, 4H), 3,5-4,4 (а)+3,64 (5) (8К), 5,13 (IН, S). 5,04 (IН, S), 7,8-8,15 (BH, m).

2,3

I2 6

3,7

1,5

4,4

2,5

Та блица 2

8, О

Hg(-OO(СОО-Сн р

НЗС Ы СН3 О

Н

Соединение

-CH: 0

3-NO

3-NO т

<< 0Щ

0С1-1

ОСНЭ

3-N0

3-N0

О

70 а 95(а) 3-NOg

-с-,>

3-NO

3-И0, 3-NO

Импульсная хроматография гексан - ацетон (7:3) mn объему толуол — изопролаиои (20:1) по обьену тексен - ацетон (6:4) по объему

4 Импульсная хроматография толуол изопропанол (98. 2) по объему толуол изопропанол (97<3) < о объему толуол — нзопроианол (97<3) по объему ир, эфир — ацетон (I:I) ио объему е

3 Импульсная хроматография толуол - иэоиропаиол (98:2) по обвалу толуол - изопропаиол. (98:2) ио объему пр. эфир — ацетон (1:1)

2 Импуиъtl

2 Импульсная хроматографии толуол — этилоцетлт (10:I) по объему гексан — ацетон (3<1) по объему

87 (Ь)

89 (Ь)

65 à 85(a)

65 а 85 (а) 95 а 1 15 (а)

70 а 93(а)

85 а 108(а)