Способ получения производных 8-хлор-1,5-бензотиазепина или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислот
Изобретение касается соединений бензотиазепинового класса, в частности веществ общей формулы (I) СС1 СН-С- S-C n-CgHif-QCH J-CCOlI i. СН-СН-С - NlCHiCH KT. 3 0 где R4 Н; R4-C 0; R Г алкил, иди их фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислот, которые , как обладающие гипотензивным действием, могут быть использованы в медицине. Для выявления физиологи-, ческой активности в ряду бензотиазепина получены новые вещества формулы (I) алкилированием гетероциклического азота в замещенном тензотиазепине гидрохлоридом формулы (II): Xr CH -CH, j где X - галоген. Процесс ведут при температуре от комнатной до кипения в среде органического растворителя. Вьщеление соединения (I) ведут в виде основания или в виде соли, которые представляют собой кристаллические продукты, существуют в форме оптических циси транс-изомеров. Соединения формулы (1) являются малотоксичными (летальная доза L.D 25 г), проявляют гипотонический, церебральный, коронарорасширяющий эффект. 8 табл. I Гот : 35 о CN
СОЮЗ СОВЕТСНИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ
РЕСПУБЛИК
O9) (11) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Н IlATEHTY
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР
ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И OTHPblTHA (21) 3856852/23-04 (62) 3749937/23-04 (22) 25.02.85 (23) 01.06.84 (31) 8315364; 8400983 (32) .03.06.83; 14.01.84 (33) СВ (46) 23.12.87. Бюл. У 47 (71) Танабе Сейяку Ко, Лтд (JP) (72) Микио Такеда, Такуро Ох-Иси, Хиромити Накадзима и Таку Нагао (JP) (53) 547.789.6.07(088.8) (56) Вейганд-Хильгетаг, Методы эксперимента в органической химии. M.:
Химия, 1968, с. 418-421.
Патент ClliA Р 3562257, кл.260-239.3 опублик. 1971. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ
8-ХЛОР-1,5-БЕНЗОТИАЗЕПИНА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ АДЦИТИВНЫХ
СОЛЕЙ КИСЛОТ (57) Изобретение касается соединений бензотиазепинового класса, в частности веществ общей формулы (I) Ш 4 С 07 D 261/10 А 61 К 31/54
cc = H.-c-s-c (n-с,н;ocH>) c(0)Rq ! l сн — сн-c— - w(ce,снуя,, — c(o) где R, =Н; R4 С =0; К иR Ñ,-С.— алкил, или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислот, которые, как обладающие гипотензивным действием, могут быть использованы в медицине. Для выявления физиологи-,. ческой активности в ряду бензотиазе- пина получены новые вещества формулы (I) алкилированием гетеродиклического .азота в замещенном тензотиазепине гидрохлоридом формулы (II): ХСН -CH Выделение соединения (1) ведут в виде основания или в виде соли, которые представляют собой кристаллические продукты, существуют в форме оптических цис- и транс-изомеров. Соединения формулы (I) являются малотоксичными (летальная доза L.D = 25 r), проявляют гипотонический, церебральный, коронарорасширяющий эффект. 8 табл. 142,7 (С = 1,04, 1 13624 Изобретение относится к способу получения новых соединений — производных 8-хлор-1,5-бензотиазепина или их фармацевтически приемлемых адди5 тивных солей кислот, которые обладают гипотензивным действием и/или могут быть использованы в качестве агента, расширяющего мозговые и коронарные сосуды. 10 Цель изобретения — поЛучение новых соединений, обладающих повьппенным гипотензивным действием в ряду бензотиазепина, Пример 1. Смесь 6,8 г (+)цис-2-(4-метоксифенил)-3-окси-8-хлор2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)она, 3,02 r 2-(диметиламино)зтилхлор-. гиппилгиппохлорида, 6,1 г карбоната калия и 150 мл ацетона нагревают с обратным холодильником в течение 20 ч. После того, как реакция завершается, нерастворимые вещества удаляют фильтрованием и промывают этанолом. Промывные воды добавляют к фильт- 25 рату, и объединенный раствор упаривают при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток растворяют в этилацетате, и раствор промывают водой, сушат и затем упаривают для удаления растворителя. Остаток кристаллизуют из смеси этилацетата и нгексана. Таким образом получают 7,13 г (+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-окси-5(2-(диметиламино)этил)-8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бенэотиазепин-4(5H)-она в 35 виде бесцветных игл, Т,пл. 122-124 С (разложение). (оа) + 144,6 (С = 0,85; метанол). 01 ложение), (М,,) метанол). Оксалат: Т.пл. 202-204 С (разложение) (перекристаллизованный иэ смеси хлороформа, этанола и эфира). (g ) — 78,4 (С = 0,83, диметил- формамид). Пример 3. Смесь 6,72 r (+)цис-2-(4-метоксифенил)-3-окси-8- хлор2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)она, 2,58 r гидроокиси калия и 90 мл диметилсульфоксида перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа. Затем к смеси добавляют 3,16 r гидрохлорида 2-(диметиламино) этилхлорида и указанную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь выливают в смесь льда с водой и выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрованием и промывают водой, Кристаллы растворяют в концентрированной соляной кнслоте и раствор промывают этилацетатом, а затем подщелачивают карбонатом калия. Затем раствор экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают водой, сушат и затем упаривают для удаления растворителя. Остаток превращают в его гидрохлорид, а затем кристаллизуют из этанола. Таким образом получают 6,65 г гидрохлорида (+)цис-2-(4-метоксифенил)-3-окси-4-(2)диметиламино(этил)-8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-она. Перекристаллизация продукта из смеси хлороформа, этанола и эфира дает кристаллы (призмы), плавящиеся при 136-139 C. Вычислено, 7.: С 53,96; Н 5,82; N 5,99; Cl 15,1?. С Нz О ИаЯ Сl НС1 .1/ С.аНкОН Найдено, 7.: С 53,61; Н 5,94; N 6,00; Сl 15,31. Пример 4. 3 г (+)-цис-2-(4метоксифенил)-3-окси-8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензотиаэепин-4(5Н)- она и 1,7 r гидрохлорида 2-(N-метил N- xmzамино)этилхлорида обрабатывают таким же образом, как описано в примере 3. Продукт превращают в его гидрохлорид и кристаллизуют из смеси этанола и эфира. Получают таким образом 3,1 r гидрохлорида (+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-окси-5- j2-(N-метил-Кэтиламино)этил)-8-хлор-2,3-дигидро1,5-бенэотиазепин-4(5Н)-она в виде бесцветных игл, Т.пл. 132-135 С (разложение) . Оксалат: Т. пл. 201-203 С (разложение) — перекристаллизованный из смеси то хлороформа, этанола и эфира. () + + 78,4 (С = 0,74, диметилформамид), Пример 2. Смесь 6,4 г (-)цис-2-(4-метоксифенил)-3-окси-8-хлор45 2,3-дигидро-1„5-бензотиазепин-4(5H)она, 3,0 г гидрохлорида 2-(диметиламино)этилхлорида, 5,8 r карбоната калия и 150 мл ацетона обрабатывают таким же образом, как описано в примере 1. Неочищенный продукт, полученный таким образом, кристаллизуют из смеси этилацетата и н-гексана. Таким образом получают 6,93 г (-)-цис-2(4-метоксифенил)-3-окси-5-(2-(диметиламино)этил) -Я-хлор-2,3-дигидро1 5-бензотиазепин-4(5H)-она в виде S о, бесцветных игл Т.пл. 121-123 С (разз 1362401 Вычислено, 7: С 54,07; Н 5,84; мере 1. Продукт, полученный таким обN 6,01; Cl 15,20. разом, превращают В его гидрохлорид С < К О Nч S Cl ÍÑ1.1/2 Н, О и кристаллизуют из смеси хлороформа, Найдено, ь: С 54,32; Н 5,89; этанола и эфира. Таким образом полуN 5,76; С1,15,31. чают 3,4 г гидрохлорида (+)-цис-2-(4Пример 5. 2 r (+)-цис-2-(4- метоксифенил)-3-ацетокси-5-(2-(димеметоксифенил)-3-окси-8-хлор-2,3-ди- тиламино) э тил) -8-хлор-2; 3-дигидрогидро-1 5-бензотиазепин-4(5Н)-она и 1,5-бензотиазепин-4(5Н)-она. Т.пл. 1 о 1,13 r гидрохлорида 2-(N-метил-И-н- 10 159-161 С. пропиламино)этилхлорида обрабатывают Прим е р 8. Смесь 1 r (+)таким же образом, как описано в при- цис-2-(4-метоксифенил)-3-ацетоксимере 3. Продукт превращают в его 8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензотиазепингидробромид и кристаллизуют из смеси 4(5H)-она, 0,5 г гидрохлорида 2-(Nэтанола и эфира. Таким образом полу- 15 метил-N- ýòèëàìèíî)ýòèëõëoðèäà, 0,95 г чают 2,1 г гидробромида (+)-цис-2- карбоната калия и 20 мл ацетона об(4-метоксифенил)-3-окси-5- (2-(N-ме- рабатывают таким же образом, как опитил-N-н-пропиламино)этил)-8-хлор-2,3- сано в примере l. Продукт, получендигидро-1,5-бензотиазепин-4(5H)-она ный таким образом, превращают в его в виде бесцветных призм. Т.пл. 82- 20 гидрохлорид и кристаллизуют из сме.83 С (разложение). си хлороформа, этанола, и эфира. ТаПример 6. Смесь 3,4 г (+)- ким образом, получают 1,03 г гидроцис-2-(4-метоксифенил)-3-ацетокси-8- хлорида (+)-цис-2-(4-метоксифейил)хлор-2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин- 3-ацетокси-5-(2-(N-метил-N-этиламино) 4(5Н)-она, т.е. гидрохлорида 2-(ди- 25 этил 1-8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензометиламиио)этилхлорида, 3,23 г карбо- тиазепин-4(5Н)-она. ната калия и 80 мл ацетона обрабаты- Т.пл. 229-232 С (разложение). вают таким же образом, как описано в Пример 9. Смесь 1 r (+)-циспримере 1. Полученный таким образом 2-(4-метоксифенил)-3-ацетокси-8-хлорпродукт превращают в его гидрохлорид 30 2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5H)— и перекристаллизуют из смеси ацетона она, 0,55 г гидрохлорида 2-(N-метили этанола. Таким образом получают N-н-пропиламино)этилхлорида, 0,95 r 3,75 г гидрохлорида полугидрата (+)- карбоната калия и 20 мл ацетона обцис-2-(4-метоксифенил)-3-ацетокси-5- рабатывают таким же образом, как опи2-(диметиламино)этил) -8-хлор-2 3Ф 35 сано в примере 1. Продукт, получендигидро-1,5-бензотиазепин-,4(5Н)-она. ный таким образом, превращают в его 1Т.пл. 127-131 С (разложение). (< )А + оксалат и кристаллизуют из смеси хло+ 92 4 (С = 0,81, этанол), роформа и этанола. Таким образом У вЂ” Ъ Э получают 1,1 г оксалата (+)-цис-2-(4Иалеат: иглы (перекристаллизация ) 58-16р0С (О ) + 40 метоксифенил)-3-ацетокси-5-f2-(N-меиз этанола). Т.пл. 1 0 тил-N-н-пропиламино) этил) -8-хлор-2, 3+ 75 4 (С-1,0; метанол) .. дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-она Фумарат: иглы (перекристаллизация в виде бесцветных игл. Т.пл. 197из смеси этанола и эфира). Т.пл. 199а 198 С (разложение). 201 С (разложение) . Пример 10. Смесь, г +— 10. С 4 5 (+)Метансульфонат: призмы (перекрис- 45 таллизация из смеси этанола и эфира). цис-2-(4-мет ф -2-(4- оксифенил)-3-окси-8-хлорТ.пл. 147-149 С. о 2 3-дигидро-1 5-бензотиазепин-4(5Н)У Ф Вычислено, У.: С 49,05; Н 5,55; она, 1,3 г гидрохлорида 2-(N-метил.4,62;, S 11,86; Cl 6,29. N-этиламино)этилхлорида, 3,01 г карбо-. ната калия и 35 мл ацетона нагревают" Са HzypyNg Т.Н 50 С 48 88 Н 5 42 с обратным холодильником в течение Найдено, А, Э Э Э 9 N5,03; S 11,,38; Cl 6,38. 21 ч. Нерастворимые вещества отфильтПример 7. Смесь 3,2 r (+)- ровывают и фильтрат упаривают при поцис-2-(4-метоксифенил)-3-ацетокси-8- ниженном давлении для удаления растхлор-,3-дигидро-, — е -2,3- иг» о-1 5-бензотиазепии- ворителя; Остаток превращается в его 4(5H)-она, 1,46 r гидрохлорида 2-(ди- перхлорат и перекристаллизуется из метиламино)этихлорида, 3 r карбоната метанола. у Пол чают 3 24 r перхлората Э б абатывают (+) -цис-2- (4-метоксифенил) -3-окси-5калия и 75 мл ацетона о ра атывают таким же образом, как описано в приисано в при- (2-(N-метил-N-этиламино)этил)-8-хлор62401 10 30 5 13 2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)— она. Т.пл ° 197-201 С. (сС) + 80 6 (С = 0 5, метанол). Пример 11. Смесь 1,01.г (+)цис-2-(4-метоксифенил)-3-окси-8- хлор2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)она, 0,57 r гидрохлорида 2-(диэтиламино)этилхлорида, 1,24 г карбоната .калия и 30 мл ацетона обрабатывают таким же образом, как описано в примере .10. Неочищенный продукт превращают в его фумарат, а затем кристаллизуют из этанола. Получают 1,22 г фумарата (+)-цис-2-(4-метоксифенил).3-окси-5-(2-(диэтиламино)этила-8хлор-2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин4(5H)-она. Т.пл. 146-147,5 С. (s)< + + 91 0 (С = 1,0, метанол). Пример ы, 12-18. Используя методику примеров 1, 3 или 10, получают следующие соединения: 12. (-)-цис-2-(4-метоксифенил)3-ацетокси-5-(2-(диметиламино)-этил18-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин4(5Н)-она гидрохлорид полугидрат. Т.пл, 128-132 С (разложение) — пере<о кристаллизация из ацетоиа. ()A 93 3 (С = 0,872, этанол) . 13. (+) -цис-2-(4-метоксифенил) -3ацетокси-5- (2- (N-метил-N-этиламино)— .э тил) -8-хлор-2, 3-диг идр о-1, 5-б е н з отиазепин-4(5H)-она g -тартгат. Т.пл. о 128 — 133 С (разложение — перекристалао о лизация из этанола. (о ) + 84,0 (С = 1,0> метанол), 14. Оксалат. (+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-ацетокси-5-(2-(диэтиламино)этил1-8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-она. Т.пл. 183-184,5 С (разложение) — перекристаллизуется из этанола. (о ) + 86,6 (С = 1,0 метанол). 15. Оксалат. (+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-формилокси-5-(2-(диметиламино)этила-8-хлор-2,3-дигидро-1,5бензотиазепин-4(5Н)-она. Т.пл, 180о, 183 С (разложение) — перекристаллизация из смеси этанола и эфира. (), + ы + 117,8 (С = 1,0; диметилформамид) ° 16. Оксалат. (+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-пропионилокси-5- 2-(диметиламино)этил) -8-хлор-2,3-дигидро-1,5бензотиазепин-4(5Н)-она. Т.пл. 130 С (разложение) — перекристаллизуется из ацетона. (ы) + 85,82 (С = 1, диметулформамид). 17, Оксалат (+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-н-бутирйлокси-.5 $-2 (диметиламино)этил)-3-хлор-2,3-дигидро-1,5бензотиазепин-4(5Н)-она. Перекристаллизуется из этанола. Т.пл, 140142 С, (а)д + 61,28 (С = 0,320, метанол). 18. Оксалат. (+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-н-валерилокси-5(2-(диметиламино)зтил)-8-хлор-2,3-дигидро-1,5бензотиазепин-4(5Н)-она. Перекристаллизовывается из этанола. Т.пл. 167169 С. (ос) + 56,4 (С = 0,328; метанол) ° Пример 19. 300 мл 607.-ного гидрида натрия (диспергированный в минеральном масле).суспендируют в 35 мл диметилформамиде и добавляют к нему раствор 2,52 г (+)-цис-2-(4метоксифенил)-3-гидрокси-8-хлор-2,320 дигидро-1,5-. бензотиазепин-4(5Н)-она в 15 мл диметилформамида. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин, получая раствор натриевой соли (+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-гидрокси-8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н) -она, Затем раствор 880 мг 2-(диметиламино)этилхлорида в 30 мл бензола добавляют к полученному раствору натриевой соли и смесь перемешивают при 70-80 Ñ в течение 4 ч. После завершения реакции реакционную смесь конденсируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в этилацетате и экстрагируют 103-ной соляной кислотой. Экстракт подщелачивают карбонатом калия и экстрагируют эфиром, Эфирный экстракт промывают водой, сушат и выпаривают, чтобы удалить эфир. Остаток перекрис40 таллизовывают из смеси этилацетат-нгексана, Получают 2;2 (+)-цис-2-(4метоксифенил)-3-гидрокси-5-(2-(диметиламино)этил -8-хлор-2,3-дигидро 1,5-бензотиазепин-4(5H)-она. Т.пл. 45 122-124 С (разложение). Получение исходного соединения. Приготовление 1. Смесь 20,3 r 2-амино-5-хлортиофенола и 26,4 г метил (+)-транс-3-(450 метоксифенил)-глицидата перемешивают при 160 С в течение 16 ч в атмосфере аргона. После охлаждения к реакционной смеси добавляют этанол и выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрованием и промывают этанолом. Таким образом получают 11,3 r (+)-цис-2-(4метоксифенил)-3-окси-3-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-она. Т.пл, 230-232 С. Перекристаллизация 136 продукта из диметилформамида дает кристаллы (иглы), плавящиеся при 230232 С, Маточную жидкость (этанольный раствор) упаривают при пониженном давлении для удаления растворителя, Остаток растворяют в этилацетате и раствор промывают 107-ной соляной кислотой, водой, водным насыщенным раствором бикарбоната натрия и водой последовательно. Затем раствор сушат и упаривают для удаления растворителя. Остаток очищают с помощью хромато графии на силикагеле. (растворитель:. хлороформ). Получают соответственно 0,8 г (+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3окси-8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5H)-она (цис-изомера) и 1,5 г (+)-транс-2-(4-метоксифенил)-3-окси8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин4(5Н)-она (транс-изомера). о Цис-изомер. т.пл. 230-232 С. Транс-изомер. Иглы (после перекристаллизации из смеси этилацетата о и н-гексана) . Т,пл. 183-185 С. Приготовление 2. 1. Смесь 63,1 r 2-амино-5-хлортиофенола, 90,4 г метил (+)-транс-3(4-метоксифенил)глицидата и 600 мл о толуола перемешивают при 65-70 С в течение 40 ч. После охлаждения выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрованием. Таким образом получают 71,7 г метил (+)-трео-2-окси-3-(2амико-5-хлорфенилтио)-3-(2-метоксифенил)пропионата. Т.пл. 131-132 С. Перекристаллизация продукта из смеси этилацетата и н-гексана дает кристал.лы (иглы), плавящиеся при 131-132 С. 2. Смесь 23,5 г метил (+)-трео-2окси-3-(2-амино-5-хлорфенилтио)-3-(4метоксифенил)пропионата, 150 мл водного 5Х- íîãî раствора гидроокиси нат рия и 150 мл метанола перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, Реакционную смесь доводят до рН с помощью разбавленной соляной кислоте и выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрованием. Кристаллы промывают водой и кристаллизуют из смеси диметилформамида и этанола. Таким образом получают 17,5 г (+)-трео-2окси-3-(2-амино-5-хлорфенилтио)-3-(4метоксифенил)пропионовой кислоты в виде игл. Т.пл. 189-191 С (разложение 3. Смесь 2 г (+)-трео-2-окси-3-(2амико-5-хлорфенилтио)-3-(4-метоксифенил)пропионовой кислоты и 150 мл 2401 8 ксилола нагревают с обратным холодильником в течение 25 ч при удалении образующейся в результате воды с помо5 щью дегидратационного аппарата. После охлаждения выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрованием и кристаллизуют от диметилформамида. Таким образом получают.1,6 г (+)-цис-2-(4-ме10 токсифенил)-3-окси-8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-она. Т.пл. 230-232 С. Приготовление 3. 450 мг (+)-трео-2-окси-3-(2-)ами15 но-5-хлорфенилтио)-3-(4-метоксифенил)пропионата растворяют в 1,5 мл диметилсульфоксида, и раствор добавляют к раствору метилсульфонилкарбониона (полученного из 3 мл диметилсульфоксида и 103 мг 607.-ного гидрида натрия и масляной дисперсии) при темперао туре ниже 15 С. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 40 мин. Затем смесь выливают в 190 мл уксусной кислоты и льда. Кристаллические осадки собирают фильтрованием, промывают водой, сушат, а затем кристаллизуют диметилформамидом. Получают 300 мг (+)-цис-2-(4-метоксифенил)-330 окси-8-хлор-2 3-дигидро-1 5-бензотиаЭ Э зепин-4(5H)-она. физико-химические свойства данного продукта идентичны свойствам продукта, полученного согласно приготовлению 2.3. Приготовление 4. 1.. 30,5 г метилового эфира L-п-оксифенилглицина (гидрохлорида) растворяются в 600 мл метанола и к полученному раствору до40 бавляют раствор 7,85 г гидроокиси калия. Нерастворимые вещества удаляют фильтрованием. Раствор 24,7 r (+)-трео-2-окси-3-(2-амино-5-хлорфенилтио)-3-(4-метоксифенил)пропионовой кислоты в 900 мл метанола добавляют 45 к фильтрату и затем смесь упаривают о при ниже 60 С при пониженном давлении для удаления метанола. Остаток растворяют в 500 мл этанола и нерастворимые вещества удаляют фильтрованием. 60 Фильтрат оставляют стоять при комнатной температуре в течение ночи, нерастворимые вещества удаляют фильтрова.нием. Фильтрат упаривают при пониженном давлении для удаления раствори ), 5 теля и остаток кристаллизуют из этанола (маточная жидкость называется: маточная жидкость (1). Полученные таким образом кристаллы далее крис10 1362401 9 ! таллизуют из этанола. Таким образом получают 14,3 г соли (+) — трео-2-окси3-(2-амино-5-хлорфенилтио)-3-(4-метоксифенил)пропионовой кислоты и мети5 лового эфира L-п-оксифенилглицина. Т. пл. 169-172 С (разложение) . (K ) > + . + 316,7 (С = 1,14, диметилформамид) . Полученный продукт (14,3 r) подкисляют добавлением 10 -ной соляной кислоты и водную смесь упаривают при пониженном давлении для удаления растворителя. К остатку добавляют воду и выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрованием, промывают водой, 15 а затем сушат. Таким образом получают 7 i8 r (+)-трео-2-окси-3-(2-амино-. 5-хлорфенилтио)-3-(4-метоксифенил)пропионовой кислоты. Т.пл. 173-175 С (разложение).. (ос)2 + 325,0 (С=0,73;20 N — Na0H). Полученную маточную жидкость (1) упаривают при пониженном давлении. Остаток подкисляют добавлением 101-ной соляной кислоты и к нему добавляют 25 воду, Выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрованием. Полученные таким образом кристаллы -(15,5 г), 2,92 г гидроокиси калия и 19 1 r гидрохлорида метилового эфира В-п-окси- 30 фенилглицина обрабатывают указанным образом. Получают 13,9 r соли (-)трео-?-окси-3-(2-амино-5-хлорфенилтио)-3-(4-метоксифенил) пропионовой кислоты и метилового эфира D-п-окси35 фенилглицина. Т. пл. 1 68-1 7 1 С (разложение), (а)> — 316.5 (С=1,342; диме тилформамид) . Полученный продукт (13,9 r) превращают в его свободную кислоту с ис- 4р пользованием 10 -ной соляной кислоты указанным образом. Получают 7,3 r (-)-трео-2-окси-3-(2-амино-5-хлорфенилтио)-3-(4-метоксифенил)пропионовой кислоты. Т.пл. 172-174 С (раз- 45 ложение) . (о ) — 323, 4 (С = О, 93, N — Na0H), 2а. Смесь 10 г (+)-трео-2-окси-3(2-амино-5-хлорфенилтио)-3-(4-метоксифенил)пропионовой кислоты и 600 мл у» ксилола нагревают с обратным холодил ником в течение 20 ч. После охлаждения выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрованием. Таким образом получают 6 9 г (+)-цис-2-(4-мет1 55 оксифенил)-3-окси-8-хлор-2,3-дигидро1,5-бенэотиазепин-4(5Н)-она. Т.пл. 236-239 С (разложение). (о ) + + 92.1 (С = 1,02, диметилформамид). 2Ь. Смесь 9 г (-)-трео-2-окси-3(2-амино-5-хлорфенилтио) -3- (4-метоксифенил) пропионовой кислоты и 500 мл ксилола обрабатывают таким же образом, как описано в разделе 2а. Таким образом получают 6,5 r (-)-цис-2-(4метоксифенил)-3-окси-8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-она. Т.пл. 235-237 С (разложение).(оС) -92,0 (С = 1,06 диметилформамид). Приготовление 5. 1а. 19,75 r 2-нитро-5-хлортиофенола и 27,6 r метил (+)-транс-3-(4метоксифенил)глицидата суспендируют в 200 мл толуола и в смесь добавляют 500 мг дигидрата ацетата цинка. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь упаривают при пониженном давлении для удаления растворителя, К остатку добавляют изопропиловый эфир и кристаллические осадки собирают из смеси. Кристаллы . промывают водой и изопропиловым эфиром, а затем кристаллизуют из смеси бензола и изопропилового эфира. Получают 27,66 г метилового эфира (+)трео-2-окси-3-(2-нитро-5-хлорфенилтио)-3-(4-метоксифенил)пропионовой кислоты в виде игл. Т.пл. 141-143 С. 1Ъ. 1,7 r 2-нитро-5-хлортиофенола, 2,38 r метилового эфира (+)— транс-3-(4-метоксифенил)глицидной кислоты, 17 мл толуола и 0,05 мл безводного хлористого олова (4) обрабатывают таким же образом, как описано в разделе 1а, с помощью чего получают 2,2.1 г метил (+)-трео-2-окси-3-(2-нитро-5-хлорфенилтио)-3-(4метоксифенил)пропионата. Т.пл, 141143 С. 1с. 1,7 r 2-нитро-5-хлортиофенола, 2,38 r метил (+)-транс-3-(4-метоксифенил)глицида, 17 мл толуола и 30 мг хлористого олова (4) обрабатывают таким же образом, как описанов. в разделе 1а, посредством чего получают 1,933 r метил (+)-трео-2окси-3-(2-нитро-5-хлорфенилтио)-3(4-метоксифенил)пропионата. Т,пл.141143 С. 1d, 1, 7 г 2-нитро-5-хлортиофенола, 2,38 г метил (+)-транс-3-(4-метоксифенил)глицидата, 20 мл толуола и 0,05 мл октилата олова (2) обрабатывают таким же образом, как описано в разделе 1а,, посредством чего получают 2, 14 г метил (+) -трео-2-окси-3(2-нитро-5-хлорфенилтио)-3-(4-метоксиll 13 феннл) пропионата. Т, пл. 141-143 С. 2..Смесь 22,0 r (+)-трео-2-окси-3 (2-нитро-5-хлорфенилтио)-3-(4-меток— сифенил)пропионата, 120 мл 10Х-ной гидроокиси натрия и 400 мл метанола перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь подкисляют концентрированной соляной кислотой и кристаллические осадки собирают фильтрованием. Кристаллы промывают водой, сушат и затем кристалли- зуют иэ метанола. Получают 17,49 г (+)-трео-2-окси-3-(2-нитро-5-хлорфе- . нилтио)-3-(4-метоксифенил).пропионовой кислоты в виде пластин. Т.пл. 179182 С. 3. 350 .мг (+) -трео-2-окси-3-(2-. нитро-5-хлорфенилтио)-3-(4-метоксифенил}пройионовой кислоты растворяют в смеси 5 мл этанола и 5 мл уксусной кислоты, и туда добавляют 40 мл 10Х-ного палладия на древесном угле. Смесь встряхивают при комнатной температуре в атмосфере водородного газа в течение 6 ч при атмосферном давлении. После того как реакцию завершают, нерастворимые вещества отфильтровывают, Фильтрат упаривают при пониженном давлении для удаления растворителя, и остаток кристаллизуют из смеси диметилформамида и этанола. Получают 269 мг (+)-трео-2-окси-3(2-амино-5-хлорфенилтио)-3-(4-метоксифенил)пропионовой кислоты. Физико-химические свойства данного продукта идентичны свойствам продукта, полученного согласно приготовлению 2.2, Приготовление 6. 1. 8,04 г (+)-трео-2-окси-3-(2.— нитро-5-хлорфенилтио)-3-(4-метоксифенил)пропионовой кислоты растворяют в 110 мл метанола и к смеси добавляют 3,85 r гидрохлорида L-лизина. При охлаждении льдом к смеси добавляют, 21 мл 1 н.гидроокиси калия в метаноле, и смесь оставляют стоять при комнатной температуре. Кристаллические осадки собирают фильтрьванием при этом маточная жидкость называется как маточная жидкость (1). Кристалль (10,56 r) кристаллизуют три раза из смеси диметилформамида и воды (1:1), причем маточная жидкость называемая как маточная жидкость (II). Получают 4,29 г L-лизиновой соли (+)трео-2-окси-3-(2-нитро-5-хлорфенилтио)-3-(4-метоксифенил)пропионовой 62401 12 кислоты. Т.пл. 244-246 С (разложение) . Продукт (4,29 г) суспендируют в воде и суспензию подкисляют разбав5 \ ленной солянои кислотой, а затем экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают водой, сушат,-а затем упа ривают при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток кристаллизуют из изопропенола. Получают 3,36 г (+)-трео-2-окси-3-(2-нитро-5-хлорфенилтио)-3-(4-метоксифенил) о пропионовой кислоты. Т.пл. 93-97 С (<)p 138,7 (С = 0,623, хлороформ). Вычислено, Х: С 51,41; Н 4,99; N 3,16, $ 7,22; Cl 7,99. Найдено, X. С 51,25; Н 4,81; 2P N 3,30; $ 7,21; С1 7,87. Маточные жидкости (Т) и (II) объединяют и концентрируют при пониженном давлении. Кристаллические осадки собирают фильтрованием и кристалли25 зуют из смеси этанола и воды (1:1). Получают 3,61 г (-)-трео-2-окси-3-(2нитро-5-хлорфенилтио)-.3-(4-.метоксифенил)пропионовой кислоты L-лизиновой соли. Т.пл. 229-231 С (разложение). щ Соль (3,61 r), полученную таким образом, превращают в ее свободную кислоту при использовании разбавленной соляной кислоты, а затем кристал1 лизуют из изопропанола. Получают 2,80 (-)-трео-2-окси-3-(2-нитро-535 хлорфенилтио)-3-(4-метоксифенил)пропионовой кислоты. Т.пл. 92-97 С. (е )д — 120,2 (С = 0,323; хлороформ), Вычислено, Х: С 51,41; Н 4,93; N 3,16; S 7,22; Cl 7,99. СкНкО NS CleC,H,ОН Найдено, Х: С 5 1, 12; Н 4, 64; N 3,68; S 7,63; Cl 8,32. 2а. 362 мг (+) -трео-2-окси-3- (2нитро-5-хлорфенилтио)-3-(4-метоксифенил)-пропионовой кислоты обрабатывают таким же образом, как описано в приготовлениях 5 3 и неочищенный продукт кристаллизуют из метанола. Получают 301 мг (+)-трео-2-окси-3(2-амино-5-хлорфенилтио)-3-(4-метоксифенил)пропионовой кислоты. Физико-химические свойства данного продукта идентичны свойствам продукта, полученного согласно приготовлениям 4.1. 2b. 350 мг (-)-трео-2-окси-3-(2нитро-5-хлорфенилтио)-3-(4-метокси01 13 13624 фенил) пропионовой кислоты обрабатывают таким же образом, как описано в приготовлению 5.3, и неочищенный продукт кристаллизуют из метанола. Получают 260 мг (-)-трео-2-окси-3-(2-амино-5-хлорфенилтио)-3-(4-метоксифенил)-пропионовой кислоты. Физико-химиI ческие свойства данного продукта идентичны свойствам продукта, полученного согласно приготовлениям 4.1. Приготовление 7, 1,87 г (+)-цис-2-(4-метоксифенил) 3-окси-8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-она растворяют в 10 мл пиридина, и в смесь по каплям добавляют 0,52 г ацетилхлорида. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа. После того, 1 как реакция завершается, к смеси добавляют хлороформ, и указанную смесь промывают 10Х-ной соляной кислотой, сушат и затем упаривают при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток кристаллизуют из хлоро- 25 форма, благодаря чему получают 1,4 г (f) цис-2-(4-метоксифенил)-3-ацетокси-8-хлор-2,3-дигицро-1,.5-бензотиазепин-4(5Н)-она в виде бесцветных игл. Т;пл. 220-223 С. Приготовление 8. . 3 г (+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3окси-8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н) -она, 0,77 r ацетилхлорида и 20 мл пиридина обрабатывают таким 35 же образом, как описано в приготовлении 7. Неочищенный продукт кристаллизуют из смеси эфира и н-гексана. С .помощью указанных приемов получают 1 6 г (+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3Э 40 ацетокси-8- хлор-2,3-дигидро-1,5-бен-. зотиазепин-4(5Н)-она в виде бесцветных игл. Т.пл, 120-122 С. (о ) + + 58,7 (С = 1,0, метанол), Известны производные бензотиазепи.на, включая производные 7-хлор-1,5бензотиазепина, такие как 2-(4-метоксифенил)-3-окси (или ацетокси)-5- (2(диметиламино)этил)-7-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-она. Эти производные бензотиазепина проявляют 50 против одепрессивную, успокаивающую и/или коронарную сосудорасширяющую активности. В результате различных исследований обнаружили, что соединение формулы (I) является полезным в качестве . гипотенсивного агента (гипотонического) и/или агента, расширяющего мозговые или коронарные сосуды. Соединение формулы (I) является особенно характерным в том отношении, что оно показывает сильную гипотоническую активность. Например, когда оно назначается орально крысам с самопроизвольно повышенным давлением (для кратности далее они будут называться "самопроизвольно гипертонические крысы" или "SHR"), (+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-ацетокси-5-(2-)диметиламино (этил)-8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-он-малеат в дозе 30 мг/кг показывает снижение кровяного давления примерно на 86 мм рт,ст. или 68 мм рт.ст ° указанных SHP через один или 4 ч после введения испытываемого соединения. Соединение формулы (I) также показывает сильную активность в отношении расширения мозговых (церебральных) или коронарных сосудов (церебральную или коронарную сосудорасширяющую активность. Например, (+)-цис-2-(4метоксифенил)-3-ацетокси-5-(2-)диметиламино(этил)-8-хлор-2,3-дигидро1,5-бензотиазепин-4(5Н)-он-гидрохлорид и (+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3пропионилокси-5-(2-)диметиламино(этил) 8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензотиацепин4(5Н)-он оксалат при введении внутриартериально анестезированным собакам показывают заметное увеличение протока крови в вертебральной артерии, а указанная церебральная сосудорасширяющая активность соединений изобретения примерно в 24-25 раз сильнее, чем активность папаверина, и примерно в 5 раз сильнее, чем активность (+)-, цис-2-(4-метоксифенил)-3-ацетокси-5(2-)диметиламино(этил)-7-хлор-2,3дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-онгидрохлорида. Причем, когда коронарная сосудорасширяющая активность оценивается по методу Лангендорфа с использованием изолированных сердец морских свинок, указанная активность (+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-ацетокси-5- (2-(диметиламино)этил 8-хлор2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)он-гидрохлорида примерно в 10 раз сильнее, чем активность папаверина. Кроме того, соединение формулы (I) отличается своими более долго действующими терапевтическими эффектами (т.пл. более длительной гипотонической активностью и более длительной церебральной или коронарной сосудо62401 16 эксципиенты включают например крахмал, лактозу, глюкозу, фосфат калия, кукурузный крахмал, арабскую камедь, 5 стеариновую кислоту и другие известные медицинские эксципиенты. Фармацевтические препараты могут быть в твердом виде, в таком как таблетки, пилюли, капсулы или медицинские свечи, или в жидком виде, таком как растворы, суспензии или эмульсии. Кроме того, при введении парэнтерально, фармацевтический препарат может использоваться в форме инъецируемых 15 13 расширяющей активностью) по сравнению с (+) -цис-2-(4-метоксифенил)-3-ацетокси-.5- (2-(диметиламино) -этил 7-хлорZ,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5H)оном. Кроме того, соединение формулы (I) имеет сильную активность по ингибированию аггрегирования тромбоцитов, не обнаруживает никаких существенных побочных действий (например, действия на центральную нервную систему) и в то же самое время обладает низкой токсичностью. Например, острая токсичность (ЛД ) (+)-цис-2-(4-метокси50 фенил)-3-ацетокси-5-(2-)диметиламино(этил)-8-хлор-2,3-дигидро-i 5-бензотиазепин-4(5H)-он-гидрохлорида при оральном введении мышам составляет более, чем 1000 мг/кг. Хотя соединение формулы (I) может существовать в форме двух стереоизомеров, т,е. цис- и транс-изомеров, Или четырех оптических изомеров, т.е, (+)-цис, (-) -цис, (+)-транс и (-)— транс-изомеров, благодаря двум асимметрическим атомам углерода. Среди указанных изомеров цис-изомер, особенно (+)-цис-изомер соединения формулы (I) является предпочтительным для медицинского применения. Соединение формулы (I) можно использовать для фармацевтических целей или в виде свободного основания,или в виде его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли. Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли соединения (I) представляют србой например аддитивные соли неорганических кислот, такие как гидрохлорйд, гидробромид, гидроиодид, перхлорат, сульфат или фосфат, или аддитивные соли органических кислот, такие как оксалат, малеат, фумарат, или метансульфонат и т.д. Эти соли могут приготавливаться,например с помощью нейтрализации соединения формулы (I) кислотой. Соединение (I) или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль может назначаться для приема орально или парэнтерально. Кроме того, соединение (I) или его соль может использоваться в форме фармацевтического препарата, содержащего указанное соединение в сочетании или в смеси с фармацевтическим эксципиентом, подходящим для орального или парэнтерального приема. Подходящие пРепаРатов. С> Соединение формулы (I) обладает сильной гипотонической активностью, и сильной церебральной или коронарной сосудорасширяющей активностью, силь20 ной активностью ингибирования аггрегирования тромбоцитов. Поэтому соединение формулы (I) является полезным для лечения, облегчения или профилактики гипертонии, заболеваний мозга, таких как спазмы сосудов головного мозга или инфаркт головного мозга, и сердечных заболеваний, таких как пекторальная ангина, аритмия или коронарный или кардиальный инфаркт у теплокровных животных, включая людей. Ввиду того, что соединение формулы (r) показывает более..сильные и более длительно действующие терапевтические эффекты (т.е. гипотониЗ5 ческую, церебральную и коронарную сосудорасширяющую активности) и в то же самое время является менее токсич" ным по сравнению с известными 7-хлорпроизводными (например, (+)-цис-240 (4-метоксифенил)-3-ацетокси-5-(2-диметиламино)этил) -7-хлор-2,3-дигидро1,5-бензотиазепин-4(5Н)-оном), соединение формулы (I) является гораздо более полезным в качестве гипотоничес45 кого агента или циребрального или коронарного сосудорасширяющего агента, чем 7-хлор-2-производное. Терапевтическая доза соединения формулы (Т) или его соли зависит от способа приема соединения, возраста, веса исостояний пациентов и конкретных заболеваний, подвергаемых лечению. Обычно, оно может использоваться,в дозе 0,0510 мг/кг/дн,, особенно в дозе 0,555 10 мг/кг/дн. в случае орального вве,дения или в дозе 0,05-2 мг/кг/дн. в ;случае парэнтерального введения (например, при внутривенной инъекции). Продолжение табл.1 соедине- Гипотоническая активность Период времени после приема дозы, 1 1ч 4ч Испытываемое соединение (доза: 30 мг/кг), растворенное или суспендированное в воде, вводилось орально самопроизвольно гипертоническим крысам (SHR), одна группа — 3 крысы, содержащимся в течение ночи в голоде. Систолическое кровяное давление крыс измерялось с помощью приема плетизмографии хвоста. Гипотоническая активность испытываемых соединений оценивалась через один или четыре часа после введения дозы и выражалась как "-", если снижение кровяного давления составляет менее,чем 10 мм рт. ст. "+", если снижение составляет не менее 10 мм рт.ст., но менее 20 ммрт.ст. "++", если снижение составляет не менее 20 мм рт.ст., но менее, чем 40 мм рт.ст., "+++",;если снижение составляет не менее 40 мм рт;ст., но менее 60 мм рт.ст., или "++++", если снижение давления составляет не менее 60 мм рт.ст. 1 (2-(диметиламино)этил 15,3-хлор-2,3-дигидро1,5-бензотиазепин4(5Н)-он-гидрохлорид ++ ++++ (+)-цис-2-(4-метокси20 фенил)-3-ацетокси-5(-—, 2-(N-метил-N-этиламино) э тил -8-хлор-2, 3дигидро-1,5-бензотиа- зепин-4(5Н)-он-гидрохлорид +++ +++ Известное соединение (. ) -цис-2- (4-ме ток сид0 фенил) -3-ацетокси-5:P2-(диметиламино) этил 7-хлор-2,3-дигидро1,5-бензотиазепин4 (5H) -он-гидрохло35 Результаты представлены в табл. 1.! 7 1362401 Термин "трео" означает, что окси(ОН) и 2-амино-5-хлорфенилтио (или 2-нитро-5-хлорфенилтио) группы, замеИспытываемые щенные во 2- и 3-м положениях пропио5 ния новой кислоты, имеют конфигурацию трео-типа (т.е. указанные две группы размещены на противоположной стороне от центральной связи в структурной формуле, данной Фишером). 10 Эксперимент 1, (гипотоническая активность). Таблица 1 Гипотоническая активность Период времени после приема дозы 1ч 4ч ++++ ++++ Испытываемые соединения Предлагаемые (+) -цис "2-(4-метоксифенил)-3-ацетокси-5(2-(диметиламино)этил) 8-хлор-2,3-дигидро-. 1,5-бенэотиазепин4 (5 Н) -он-мале ат (+)-цис-2-(4-метокси" фенин)-3-ацетокси-545 1 Эксперимент 2 (церебрадьная сосудорасширяющая активность). Самцы собак весом 10-20 кг анестезировались нентобарбиталом натрия (30 мг/кг, внутривенная инъекция). Поток крови в вертебральной артерии измерялся непрерывно с помощью электромагнитного расходомера при искусственном дыхании. Испытываемое соединение, растворенное в водном 5Х-ном растворе глюкозы, инъецировалось в вертебральную артерию. Церебральная сосудорасширяющая активность испытываемого соединения оценивалась по соотношению силы действия указанного соединения и папаверина, которое вычислялось по кривым ответной их дозы (дозы, при которой наблюдалась ответная реакция). Результаты показаны в табл. 2. 1362401 20 tf инъекцией испытываемого соединения из "протока крови, измеренного в пе19 Таблица 2 Церебральная сосудорасширяющая активность (соотношение силы действия) Таблица 3 Увеличение протока крови в вертебральной артерии,; h мг/мин 58 53 20 10 21 23,7 25 Папаверин (положительный контроль) Эксперимент 3. Самцы собак весом 20-24 кг (одна .группа: 2 собаки) анестезировались натриевым пентобарбиталом (35 мг/кг, внутривенная инъекция). Проток крови в вертебральной артерии измерялся с помощью электромагнитного расходомера при искусственном дыхании. Испытываемое соединение, т.е, (+)-цис-2-: (4-метоксифенил)-3-ацетокси-5-р-(ди" метиламино)-этил)-8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-он-гидрохлорид, в физиологическом солевом растворе инъецировалось в бедренную вену в дозе 200 мкг/кг. Церебральная сосудорасширяющая активность испытываемого соединения оценивалась по "увеличению (Ь мл/мин) протока крови в вертебральной артерии", которое вычислялось вычитанием "протока крови, измеренного непосредственно перед Испытываемые соединения Предлагаемые (+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-ацетокси-5(2-(диметиламино)этил)8-хлор-2,3-дигидро-1,5бензотиазепин-4(5Н)-онгидрохлорид (+) -цис-2-(4-метоксифенил)-3-пропионилокси-5- (2-(диметиламино)этил1-8-хлор2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5H)-оноксилат Известное (+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-ацетокси-5(2-(диметиламино)этил) 7-хлор-2,3-дигидро1,5-бензотиазепин4(5H)-он-гидрохлорид риод времени после инъекции испытываtt емого соединения Результаты приведены в табл. 3. 10 Период времени после инъекции испытываемого соединения (минуты) Эксперимент 4. (коронарная сосудорасширяющая активность). Для испытания действия на коронарный проток крови в изолированном сердце морской свинки (около 280 г) использовался метод Лангендорфа. В изолированное сердце перфузировался раствор Locke-Ringer, содержащий 2Х дефибринированной крови кролика,ко35 торый был насыщен смешанным газом, состоящим иэ 957 0 и 57, СО (30 С). Давление при перфузии (пропускании) поддерживалось при 40 см Н О. Раствор испытываемого соединения в вод-. ном 57.-ном растворе глюкозы инъецировался в перфузирующий раствор в объеме 0 1 мл на сердце. Выход перфузированного раствора (перфузата) измерялся с помощью счетчика капель. Коронарная сосудорасширяющая активность испытываемого соединения вы". ;ражалась в виде "+", если увеличение протока коронарной крови было менее 0,5 мл/мин при дозе 100 мкг/сердце; "+, если увеличение было не менее 0,5 мл/мин при дозе 100 мкг/сердце; "++", если увеличение составляет не менее, чем 0 5 мл/мин при дозе 30 мкг/сердце; "+++", если увеличение составляет не менее 0 5 мл/мин при дозе не более 10 мкг/сердце. Результаты представлены в табл. 4. 1362401 22 4 лась по методу Бориа, и по этой величине вычислялся процент ингибирования Таблица Испытываемые соединения Коронарная, сосудорасширяющая 5 активность Предлагаемые (+)-цис-2-(4-метбксифенил)-3-ацетокси5- j2- (диме тиламино) э тил1 -8-хл ор-2, 3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-он-гидрохлорид +++ Т аблица 5 25 Активность ингибирования . скопления тромбоцитов Испытываемые соединения Папаверин (положительный контроль) Эксперимент 5. (активность по ингибированию аггрегирования тромбоцитов) . Кровь собиралась из брюшной аорты самцов крыс Sprague-ЭаъЬу, которые анестезировались эфиром. Девять 40 объемов крови крыс смешивались с одним объемом водного раствора тринатриевого цитрата и смесь центрифугировалась, давая плазму, богатую тромбоцитами PRPu в виде плавающего свер-45 ху раствора. Нижний слой далее центрифугировался, давая плазму, обедненную тромбоцитами "PPP" в виде плавающего сверху раствора. Число подсчитанных тромбоцитов доводилось до 0,8- 50 1х10 /мм для "PRP" с помощью разбавления плазмой "PPP". После того, как смесь 200 мкл разбавленной PRP u 25 мкл раствора испытываемого соединения (конечная концентрация: 100 мкг/мл) перемешивалась в течение о 2 мин при 37 С, к ней добавлялось 25 мкг раствора коллагена. Степень аггрегирования тромбоцитов оценива(+) -цис-2-(4-метоксифенил)-3-окси-5- (2(диме тиламино) э тил)— 8-хлор-2,3-дигидро1,5-бензотиазепин4(5Н)-он-оксалат ++ (+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-ацетокси- (2(диметиламино) этил) -8хлор-2,3-дигидро-1,5бензотиазепин-4(5Н)он-гидрохлорид (+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-ацетокси-52-(N-метил-N-н-пропиламино)этил) -8-хлор2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-оноксалат. скопления тромбоцитов (аггрегирования). Активность испытываемого соединения по ингибированию скопления тромбоцитов выражалась как (-), если испытываемое соединение показывалось менее, чем 10Х-ное ингибирование скопления тромбоцитов; (+), если испытываемое соединение показывало,не менее, чем 10Х-ное ингибирование скопления тромбоцитов, но указанный процент ингибирования был ниже, чем процент ацетилсалициловой кислоты (100 мкг/мл); или (++), если испытываемое соединение показывало актив-. ность по ингибированию скопления тромбоцитов, по крайней мере такую же сильную, как и активность ацетилсалициловой кислоты (100.мкг/мп). Результаты представлены в табл. 5.. Предлагаемые ,(+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-ацетокси-5(2-(диметиламино)этил1 8-хлор-2,3-дигидро1,5-бензотиазепин4(5Н)-он-гидрохлорид (+) -цис-2-(4-метоксифе нил) -3-аце токси-5(2-(диэтиламино)этил) 8-хлор-2,3-дигидро-1,5бензотиазепин-4(5Н)-оноксалат (a)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-ацетокси-5f2-(N-метил-N-н-пропиламино)этил) -8-хлор2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-он-оксалат 24 1362401 Продолжение табл. 5 голоде в течение ночи. С помощью приема плетизмографии хвоста измерялось систолическое давление у крыс. Гипотенсивная активность испытываемого соединения оценивалась спустя 1 или 4 ч после введения дозы препарата и выражалаь в виде "-", если снижение давления крови было менее 10 10 мм рт.ст.; "+", если снижение было не менее 10 мм рт.ст. но менее, чем 20 мм рт.ст.; "++", если снижение давления было не менее 20 мм рт.ст., но меньше, чем 40 мм рт.ст.; "+++", 15 если снижение составляло меньше,чем ,40мм рт.ст.,но меньше,чем 60 мм рт.ст.; или "+++, если снижение давления крови составляло не меньше, чем 60 мм рт.ст. 20 Результаты приведены .в табл. 6. Таблица 6 Соединения ериод времени после ведения дозы препа рата 4 ч 1 ч Предлаг аемые (+) -цис-2-(4-ме ток сифе нил) -3-ацетокси-5-(2-(диметнламино)-этил 8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-он хлоргидрат ++++ (+) -цис-2-(4-метоксифенил)-3-ацетокси-5-$2-(диметиламино)этил -83хлор-2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин4(5Н)-он малеат ++++ (+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-ацетокси-5- (2-(диметиламино)-этил1— -8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензоти- .::i азепин-4(5Н)-он хлоргидрат 30 (+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-ацетокси-5(2-(N-метил-N-этиламино)этил)-8-хлор-2,3-дигидро-1,5- бензотиазепин-4(5Н)-он хлоргидрат +++ +++ (+)-цис-2-(4-метоксифеннл)-3-формилокси-5-(2-(диметиламино)-этил)8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-он оксалат 100 ++++ (+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-пропионилокси-5-t2-(диметиламино)этил) -8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-он оксалат 100 ++++ (+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-пропионилокси-5-(2-(диметиламино) этил) -8-хлор-2,3дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-он-оксалат Сравнительные испытания. Эксперимент 6. (гипотенсивнаяпонижающая давление активность). Испытываемое соединение (доза: 30 мл или 10 мг/кг), растворенное или суспендированное в воде, вводилось орально крысам с самопроизвольно повышенным давлением (SHR), одна группа: 3 крысы, которых держали в Доза, ипотенсивная активмг/кг ность 25 1362401 Продолжение табл.б.Соединения Доза, мг/кг 1ч 4ч 4б ю» ф Известное (+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-аце-, токси-5- (2-(диметиламино)этил)7-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-он хлоргидрат Продолжение табл.7 20 (+) -цис-2-(4-ме токсифенил)-3-пропионил" окси-5-(2-(диметиламино) этил1 -8-хлор2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-он оксалат 30 (+) -цис-2-(4-метоксифенил)-3-формилокси-5- 2-(диметиламино)этил)-8-хлор2,3-дигидро-1,5-бенЗБ зотиазепин-4(5Н)-он оксалат 23,7 11,8 (+)-цис-2-(4.-метоксифенил)-3-ацетоксиаО 5-j2 (И " э тнламино) этил) -8хлор-2,3-дигидро-1,5бензотиазепин-4(5Н)он тратрат Церебральная сосудорасширяющая активность (соотношение активностей) Соединения 10,4 " Известное (+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-ацетокси5-(2-(диаметиламино) этил)-7-хлор-2,3-ди50 гидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-он хлоргидрат Папаверин (положительный контроль) Эксперимент 8 (острая токсичность). Эксперимент 7 (активность расширения сосудов головного мозга). Самцы собак весом 10-20 кг анестезированы пентобарбиталом натрия (30 мг/кг, внутренная инъекция). Поток крови в вертебральной артерии измерялся непрерывно с помощью электромагнитного расходомера при искусст-. венном дыхании. Испытываемое соедине-! ние, растворенное в водном 5Х-ном глюкозном растворе, инъекцировалось в вертебральную артерию. Церебральная сосудорасширяющая активность соединения к папаверину вычислялась по кривым для него (доза — ответная реакция) . Результаты представлены в табл.7. Предлагаемые (+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-ацетокси5-(2-(диметиламино) этила-8-хлор-2,3-дигидро-1 5-бензотиазепин-4(5H)-он хлоргидрат (+)"цис-2-(4-метоксифенил)-3-ацетокси5-12-(диметиламино) этил -8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-он малеат Гипотенсивная активность ериод времени после ведения дозы препарата 28 13624 1. Максимальная доза толерантности (МТД), Испытываемое соединение, раство.ренное или суспендированное в физио5 логическом солевом растворе или в водном растворе, содержащем поверхностно-активный агент, вводилось внутрибрюшинно самцам мышей штамма sic-ddI (около 20 г) в дозе 300, 1р 100 и 30 мг/кг. Мыши наблюдались в течение 2 дн. после введения, и МТД 01 оценивалась как максимальная доза, при которой ни одна мьппь не погибала, 2. Летальная доза (ЛД . ) 50Х. Испытываемое соединение, растворенное в физиологическом солевом растворе, вводилось внутривенно самцам мышей штамма sic-ddI (около 25 г), летальная доза (ЛД ) 503 оценивалась по методу Ап энд Даун— метод повьппения и понижения. Результаты представлены в табл.8. Таблица 8, Соединения Предлагаемые (+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-ацетокси-5- (2-(диметиламино)этил)-8-хлор2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)он хлоргидрат 100 (+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-ацетокси-5- (2-(диметиламино)этил)-8-хлор2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)он малеат 88,7 100 (+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-ацетокси-5-(2-(й1-метил-N-этипамино)этил)— 8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин4(5Н)-он хлоргидрат )50 300 (+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-формилокси-5- 2-(диметиламино)этил -8-хлор2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)он оксалат 58,7 100 (+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-пропионилокси-5-(2-(диметиламино)этил -8хлор-2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин4(5Н)-он оксалат 100 Известное (+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-ацетокси-5- (2-(диметиламино)этил)"7-хлор2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)он хлоргидрат 45,4 5р где R — атом водорода или R СОгруппа; Rп и R С, С алкил, R — атом водорода или С,-C ;— BJIKHJI 55 или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислот, о т л и— ч а .ю шийся тем, что соединение формулы Формула изобретения Способ получения производных 8хлор-1,5-бензотиазепина формулы 0СН, С1 МТД (в.б.) ЛД„ (в.в.) 1362401 30 ционной среды необязательно в присутствии щелбчного агента в среде инертного органического растворителя с 5 последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде его фармацевтически приемлемой аддитивной соли кислоты. OtH3 01 - S Приоритет по признакам Составитель И. Дьяченко Техред М.Дидык Корректор М. Шароши Редактор В. Данко Заказ 6306/59 Тираж 372 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035р Москва, Ж-35, Раушская наб,, д. 4/5 Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 где R<,, имеет указанные значения, . или его соль подвергают взаимодействию с соединением формулы я ъ Х-СН СН М Вь где R,и R имеют указанные значения, или его солью при температуре от комнатной до температуры кипения реак03.06.83 при R — атом водорода или R4ÑÎ-группа, где R — С,-С -алкил и R u R — С -С -алкил э э э 14.01.84 при К, — атом водорода или Е СО -группа, ЕЭ вЂ” атом водоРода или С -С -алкил и R u R — - С -С -ал! Ф 2,ф к ил, 
