Гидробромиды n, n, n-триалкил-(диалкилфенацил)-n- (4- дипропиламино-2-алкенил) аммонийбромидов, обладающие противовирусной активностью в отношении вируса коксаки а 13

 

Изобретение относится к азотсодержащим соединениям, в частности к гидробромидам N. N. М-триалкил-(диал1ошфенаци1)- М-{4-дипропиламино-2-алкенил )аммонийбромидов ф-лы + ,0/ & где R R -C2H5 -CH3;R -6H COC6Hg; X-H, которые обладают противовирусной активностью. Цель - выявление более активных соединений. Получение ведут реакцией N. N, п-триэтил-N- (4-бром- З-метил-2-бутенил) -и N. М-диметип-М-фенацил-N- (4-бром-2-бутенил) аммонийбромидов с дипропилзмином в среде этанола при 18 - 20° С. Выход %; тл, °С; Бругто-ф-ла: для соединения 1 - 93; 105 - 106; С„Н„Вг N ; для I - 872; 135 Д7;38 2 2 НО. 2табя

п9) Я((щ 1619671 Аl (Я) 5 С 7С2И 63 А61К31 13

СОЮЗ. СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР)

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕН rEsr i ".Д "„",ии

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬС ГВУ (21) 4703754/04 (22) 12.0639, (46) 30.1293 Бюл. Йа 47-48 (71) Институт органической химии AH АрмССР; Новосибирский медицинский институт (72) Бабаян АТ„Гюльназарян АХ; Саакян ТА; Яворовская В.E„ Евстропов АН. (54) ГИДРОБРОМИДЫ й, й, И-ТРИАЛКИЛ(ДИАЛКИЛФЕНАЦИЛ)-й- (4-.ДИПРОПИЛАМИНО-2-АЛКЕНИЛ) АММОНИЙБРОМИДОВ, ОБЛА@ (ИЕ ПРОТИВОВИРУСНОЙ AKTWBНОСТЬЮ В ОТНОШЕНИИ ВИРУСА KQKCAKN А

13 (57) Изобретение относится к азотсодержащим соединениям, в частности к гидробромидам N, й, Й-триалкил-(диалкилфенацил)-N-(4-дипропиламино-2-алкенип)аммонийбромидов ф-лы

+ ф

R н,сн.сисн,н(с,н, R=R -C Н х-СН Я -СН СОС Н; Х-Н, которые

25 Э 2„65 обладают .противавируснои активностью. Цель— выявление более активных соединений. Получение ведут реакцией Й, N, и-триэтил-й- (4-бром3-метил-2-бутенил) -и N, N-диметип-й-фенацил-N- (4-бром-2-бутенил) аммонийбромидов с дипропиламином в среде этанола при 18 — 20 С.

Выход, %; тлл, С; Брутто-ф-ла: для соединения 1

-93; 105-106; С Н Sr й;для l1 — 872; 135—

Л7,3В 2 2

136;С Н Br и O. 2табп. го а4 го г, 6196711

1зобретение относится к новым соединениям, в частности к ГидробрОмидам

N,N,N-триэтил-N-(4-дип ропиламино-3-метил-2-бутенил)амманий- и N,N-диметил-йфенацил-й-(4-дипрап иламино-2-бутенил) аммонийбромидам, которые могут .найти применение в медицинской практике и в экспериментальной химиотерапии в качестве противовирусного средства.

Цель изобретения —: изыскание а ряду ."0 третично- - етвертичных бисаммониевых солей новых соединений, проявляющих повышенную активность в отношении к

РНК-содержащему вирусу Коксаки А l3 и имеющих невысокую токсичность. 15

Изобретение иллюстрируется следующими примерами, Пример 1, Получение гидробромида

N, N-xps àòèë-й-(4-ди и р оп ил ам ин о-3-метил2-бутенил)аммонийбромида (I).

К раствору 3,3 r (0,01 моль) N,N,N-триэтил-N-(4-бром-3-метил-2-бутен ил) амманийбромида в 25 мл этанола при комнатной температуре (18 — 20 С) прикапывают 1,01 r (0,01 моль) дипропиламина в 5 мл этанола и 25 выдерживают при этой температуре 24 ч.

После удаления растворителя под умеренным вакуумом {50 — 60 мм рт.ст,) осевшую соль перекристаллизовывают из 10 мл абсол .Откого этанола. Получают 4 (93%) гидро- 30 бромнда М,М,И-Гpvi3TMn-N-(4-дипро-, и ил 3 м и. i o-3- м е (и л-2-бу -; е н ил) а м м О и и и б р 0мида в. Вид-. :. белых ГиГрОскони" вских кристаллов с т. пл. 105 — 106 С.

Найдено, 04: N 6,80; Hr 37,00, 35

С17 ЗВВ Г2 ч2.

Вычислено, /О; N 6,51; Бг 37,20, ИК-сг.ектр, v, см; 840 с., 1660 ср,. 3020 л1 (Nf -(()

Пример 3. Получение гидробромида 40

N,N-диметил-й-фен ацил-N-(4-дип ропиламино-2-бутенил)аммонийбромида (ll), Как в примере 1, из 2,3, r (0,006 моль) ч, N-ди метил-К-фек ац ил-М-(4-бром-2-бутеНил)аммонийбромида и 0,6 г (0,006 моль) 45 дипропиламина в 25 мл этанола получают

2,5 г (87,2/) гидробромида Ы,N-диметил-Nфенацил-Й-(4-дипропиламино-2-бутекил)аммонийбромида с т.пл, 135 — 136 С.

Найдено, Я,. Й 5,64; Br 33,60.

С2ОН34ВГ2Н20

Вь|числено, 7,; N 5,85; Br 33,47.

ИК-спектр, K см . 690 ср., 745 ср., 1500

cp., 1525 ср„1595 ср„3060 сл (оцкоэамещенное бекзольное кольцо), 960 ср.. 1660 5 -> ср„3020 сл, (— СН=СН вЂ” ), 1650 с. (С=-О сопр.).

Пример 3. Определение противовируснай активности и максимально llepeHGсимой дозы (МПД) соединений I и! 1.

Соединения I u II испытаны на противовирусную активность в отношении вируса

Коксаки А 13.

1, Токсичность определена в культуре перевиваемых клеток L-41, За максимальную переносимую дозу исследуемого соединения принимали его наибольшее количество, которое не вызывало дегенерации клеток L-41, она равна для соединения

I 250,0 мкг/мл, для соединения И вЂ” 125,0 мкг/мл, Рабочая доза (РД) равна 1/2 МПД (см, табл. 1). Определение LDso проводили на беспородных белых мышах массой 18—

20 r путем неоднокра ного внутрибрюшиннаго введения в количестве 0,5 мл 1$-ного крахмального геля, она составляет для соединения I 15,0 мг/г, для соединения II -31,0 мг/кг (см. табл. 1).

2, Определение противовирусной активности, Определение пративовирусной активности к PH К-содержащему вирусу Коксаки А

13, а также к вирусам ЕСН0 11, везикулярного стоматита и простого герпеса! типа и величины химиотерапевтического индекса (ХТИ).

Тест-вирус в дозе 100 ТЦЛ 50/мл вносят в культуру клеток L 41 и ингибиру от 1 ч при

37"С, Непосредственно после адсорбции вирус сливают и в пробирки вносят среду поддержки, содержащую различные концентрации исследуемого вещества. Наблюдения веду 72 ч с ежедневкым просмотром.

Отсутстви цитопатическОго действия вируса в сравнении с контролем свидетельствует об антивирусном действии вещества.

Результаты испытаний гидробромидов

N, N,N-три атил-М-(4-дип роп илами но-4-метил-2-бутекил)аммонийбромида (I) и N,N-диметил-N-фе н а цил-N-(4-ди и ро пилами но-2бутекил)аммокийбромида (И) в сравнении с. известным аналогом по структуре приведены в табл. 2.

Как видно из данных табл. 2, в культуре клеток 1-.41 гидробрсмид N,N,N-триэтил-N(4-дип роп илами но-3-метил-2-бутенил)аммонийбромида имеет МПД равную 250,0 мкг/мл, а ЛДво для белых мышей 15,0 мг/кг.

У гидроб ромида N,N-диметил-N-фенацил-N(4-дипропиламико-2-бутенил)аммонийбромида МПД в культуре клеток составила 125,0 мкг/мл, а ЛДв1 для мышей — 31,0 мгlмг.

Аналог по структуре имеет МПД 250,0 мкг/мл, а ЛД5с 15,0 мг/кг. Из приведенных данных видно, что предлагаемые соединения подавляют репродукцию вируса Коксаки А 13, имея величину ХТИ вЂ” 4. У акалога по структуре активность в откошекии вируса

Коксаки А 13 отсутствует, а у аналога по действию ХТИ-2.

1619671

Таблица 1

МПД предлагаемых соединений и аналогов

П р и м е ч а н и e. ++++ дегенерация 1007, клеток;

+++ дегенерация 75,4 клеток: — отсутствие дегенерации.

Таблица

Исследования показали, что соединеwe i в дозе 125 мкг/мл ингибирует репродукцию вируса везикулярного стоматита, имея величину ХТИ-2. а соединение II в дозе 15,0 мкгlмл ингибирует репродукцию вируса простого герпеса I типа с ХТИ-8. (56) Армянский химический журнал, т. 41, М 12, с. 752, 1988, Там же, с, 753, 5 Доклады AH Арм.ССР, т, 81, N.З,,131, 1985.

1Е1М71

П р и м е ч а н и е. + подавление репродукции вируса; — отсутствие подавления репродукции вируса.

Формула изобретения

Составитель R. Иоффе

Техред М. Моргентал

КоРРектоР В.,Петраш

Редактор Е. Хорина

Заказ 3470

Тираж Подписное

НПО "Поиск" Роспатента

113035. Москва. )К-35. Раушская наб„4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. ужгород. ул.Гагарина, 101

Гидробромиды N,N,N-триалкил-(диалкилфенацил)-N- (4-дипропиламино-2-алкенил) аммонийбромидов общей формулы

В .

R и г СН„СН=СХСН N(C Н )„ в в» э 7 в где I. R - R - С2Н5; Х - СНз;

Н. R - СНз; R - СНяСОСвНв; Х вЂ” Н, обладающие противовирусной активно; стью в отношении вируса Коксаки А 13,