Способ получения производных дибензодиазепина или их солей

 

(и 668602

Союз Советских

Социалистических

Республик (Н! ) Дополнительный к патеигу (51) М. Кл.

С 07 D 243/14// (22) Заявлено 2009.76 (21)2402953/23-04

24.09,75 (23) ПРиоРитет — (32) 24,09.75

09,06.76

A 61 К 31/33

12413/75

12414/75 щвейцария

7250„/76

Опу Оликовано1506.79 Б2оллетеиь ¹ 22

Государственный комитет

СССР по делам изобретеиий и открытий (оо) УДк547. 891. .2.02(088.8) Лата опубликования описании 1806.79

Иностранец

Фритц Хунцикер (Швейц ари я ) (72) Автор изобретении

Иностранн ая фирма Сандос АГ (Швейцария) (72) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ДИБЕНЗОДИАЗЕПИНА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

N — С

/ \ и — м х — К1

Изобретение относится к способу получения новых производных дибензо. диаэепина, обладающих ценными фармакологическими свойствами, Цель изобретения — получение новых, полезных соединений, расширяющих арсен ал средств воз дейст ви я н а жив ой организм.

Цель достигается путем синтеза указанных соединений, основанного на известной реакции взаимодействия соответствующего неэамещенного производного дибензодиаэепина с пиперазином (1) .

Описывается способ получения производных дибензодиазепина общей формулы l

М

- b где В водород С -С4 — алкил С>-C4—

-оксиалкил илй алкоксиалкил максимально с 5 углеродными атомами;

R- — фтор или хлор;

R — С -С.-алкил С -C -оксиалкил

3 т Ф 2 4

t алкоксиалкил максимально с

5 углеродными атомами, или

С -С4-алкенил, причем если

R означает метил, R2 является фтором, или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы 5 .Х

=С

I

1 3

t где В и Rq имеют указанные значения;

Х вЂ” отщепляеьый остаток, подвергают взаимодействию с пипераэином общей формулы И где R имеет укаэанные значения.

Целевой продук т выделяют в свободном состоянии или в виде соли. Прелпочти668602

Таблица l

Пример

Т.пл., С

O сен5 сн сн Осн с,нз с н„

-с,н, сн -сн=сн

2 сн сн он изо-С H изо-C НЯ и-С Б„сн, 2 Се

145-146

160-161

133-135

95"97 и 115-117

3 снз сн сн, снЗ сн3 сн сн сн снэ ск, 3 се

4 F б F

7 се

124-125

157-159

8 се

9 СЕ

10 СЕ

157-159

152-154

128-131

122-124

):r.. -1 ю

11 Ct

12 Г тельно процесс осуществляют при 50170 С в инертном органическом растворителе, например в ксилоле или диоксане. Соли данных соединений получают известными способами путей взаимодействия оснований с соответствующей кислотой. 5

В соединениях формулы и остаток Л ковалентно или ионно связан с углеродным атомом и означает, к примеру, аминогруппу, которая в данном случае может быть замещена одной или двумя 10 алкильными группами с 1-4 углеродными атомами, в особенности метильными группами, сульфгидрильную группу, алкокси- или алкилтиогруппу с 1-5 углеродными атомами, к примеру, метокси- или метилтиогруппу, и-нитробензилтиогруппу или тозилоксигруппу или преимуществегчо галоген, в особенности хлор, Исходные соединения формулы П можно получить аналогично известному спосо6у, например, из соответствующего лактама путем превращения с фосфороксихлоридом.

Пример 1. 5-н-Пропил-8-хлор-11-(4-метил-1-пиперазинил) -5Н-дибензо(Ь, е) (1,4) диаэепин, 5-н-Пропил-8,11-дихлор-5Н-дибензо(Ь, е) (1,4) диазепин (исходное соединение) .

5,74 r 5-H-Прогж -8-xrrop-10 11-д - ЗО гидро-5Н-дибензо (b, е) (1,4) диазепин-ll-она, 30 мл хлорокиси фосфора и 1 мл N, N-диметиланилина нагревают в течение Зч до кипения. Полученный раствор имидохлоридов лактама выпари- З5 вают насухо в вакууме и остаток дважды досушивают ксилолом.

8. 5-н -Пропил-8-хлор-11-(4-метил-1-пиперазинил)-5Н-дибензо (Ь, е) (1,4)диазепин. 40

6,1 r 5-н-пропил-8, 11-дихлор-5Н-дибензо (b, е) (1,4) диазепина нагревают с 20 мл диоксана и 25 мл N-метилпиперазина в течение б ч до кипения. Затем раствор как можно лучше 45 концентрируют и остаток распрел» якт между водным раствором аммиака и эфиром. Эфирную фазу дважды промывают водой и для отделения основных компонентов экстрагируют разбавленной уксусной кислотой. Основание освобождают из объединенных экстрактов путем добавки гидроокиси натрия, экстрагируют в хлороформ, хлороформную фазу промывают водой, сушат безводным сульфатом натрия и насухо выпаривают.

Остаток поглощают эфиром, его фильтруют через основную окись алюминия и перекристаллизовывают иэ эфира / петролейного эфира, причем получают титрованное соединение с т, пл, 120122 C Âûõîä 6,42 (88% от теоретического) .

Использованное в ступени A исходное соединение можно получить следующим образом.

2-Нитро-4-хлордифениламин-2 -карбоновую кислоту через хлорид кислоты переводят в метиловый эфир 2-нитро-4-хлордифениламин-2 -карбоновой кисло-! ты с т. пл. 155-156 С, который с н-прапилиодидом в присутствии гидрида натрия в триамиде гексаметилфосфорной кислоты превращают в метиловый эфир

N-н-пропил-2-нитро-4-хлордифениламин-2 -карбоновой кислоты, из которого путем восстановления с никелем Ренея в уксусном эфире получают метиловый эфир N-н-пропил-2-амино-4-хлордифениламин-2 -карбоновой кислоты, который в свою очередь подвергают циклизации путем многочасового нагревания в диоксане в присутствии амида натрия, получая 8-хлор-5-н-пропил-10,1l-дигидро-5Н-дибензо (Ь, е) (1,4) диазепин-ll-он, Аналогично примеру 1 и при применении соответствующих исходных соединений получают соединения общей формулы I представленные в табл. 1.

Данные элементнoro анализа и вы1 ход целевого продукта приведены в табл. 2.

С I, 8<102

Нрол<шжснис ч абч. ) СН, СН3

СН

122-124

146-147

14 7-149

i 36-137

136-138

107-109

170-171

139-140

СН СН ОН

С2 Н5

13 Г

L4 F

15 и з о-С Н7

СН,СН ОСН трет-С Н

16

18

19 У

CH -СН=СН, 2 «

СН

Та блида 2

Выход, Ъ от теоретическо

Пример

68,4 6,8 15,2 687 7,0 15,4

67,7

65,5 6,5 14,6 65,6 6,7 14,7

71,0 6,9 16,6 71,0 6,9 16,3

71,6

72,1

68,4

64,8

68,4

69,0

69,0

70i3

67,8

71,0

69,7

71,6

71,6

68,5

72,1

72,0 6,6 16,0 72,1 6,7 16 0 формула изобретения

1, Способ получения производных дибензодиазепина общей формулы ) 55 („3

1 88

2 95

4 64

5 40 б 67

7 65

8 55

11

12 92

13 82

14 . 69

15 51

16 58

17 49

18 /О

19 75

20 83

6,5 15,8 67,5 6,5 15,8

7,1 15,9 71,6 7,3 15,9

7,4 15 3 71,9 7,6 15,4

6,4 15,7 68,7 6,3 15,3

6<3 15у1 64 6 6<2 15<0

6,8 15,2 68,5 6,9 15,4

7,1 14,6 69,2 7,2 14,4

7р1 . 14,6 69,2 7, 1 14,7

6 5 17<3 70<5 6„5 17 2

6,5 15,8 67,7 6,4 17,7

6,9 16,6 69,9 6,8 16,4

6,2 18,1 69,5 6,3 18,0

7,1 15,9 71,3 7,4 15,8

7,1 15,9 71,8 7,4 16,1

6,8 15 2 68,4 7,0 15,2

7,4 15,3 72,4 7,7 15,1 где R — водород, Ci -C4 -алкил, С -С4—

-оксиалкил илй алкоксиалкил максимально с 5 углеродными атомами;

R > — фтор или хлор;

R С С4 «алкил р С С4 оксиалкил р

3 1 алкоксиалкил максимально с 5 углеродными атомами, или

С -C< -алкенил, причем, если В означает метил, и является Фтором, или их солей, о т л и ч а ющ и и с я тем, что соединениЕ общей формулы 11

668602

N= С

Qi где R и R имеют указанные значения, Х - отщепляемый остаток, подвергают взаимодействию с соединениями формулыIII

15 где RI имеет указанные значения, с последую зим выделением целевого продукта в свободном состоянии или в виде его соли, 2. Способ по и. 1, о т л и ч а ю.ц и и с я тем,,что процесс осуществляют при 50-170"С в инертном органическом раcòíoðèòåëå, Приоритет по признакам:

24,09,75 при R — C<-С< — алкил;

R — хлор;

Rç — С2- 4-алкип;

24,09,75 при R I — водород, С>-С4-оксиал кил;

R — фтор;

R> — С -C g -он си ал кил или алкоксиалкил максимально с 5 углеродными атомами;

09, 06. 76 при R — алкоксиалкил максимально с 5 углеродными атомами;

R — метил С -C — алк»вЂ”

Ь 3 4 нил.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент СССР Р 484690, кл. С 07 d 87/54, 1970, Составитель Г. Коннова

Ре акто Т евятко Тех ед И Асталош Ко екто B". Синицкая

Заказ 3331/54 Тираж 512 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035 Москва Ж-35 Раушская наб. д. 4 5

Филиал ППП Патент, r. Ужгород, ул. Проектная, 4