2-гексаметиленимино-5-(4-бромфенил)-6н-1,3,4-тиадиазин гидроиодид, обладающий контрацептивной активностью

 

Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности 2-гексаметиленимино-5-(4-бромфенил)-6Н-1,3,4-тиадиазин гидродиодида, который может быть использован в медицине в качестве контерацептивного средства. Цель - создание нового более активного вещества указанного класса. Синтез ведут реакцией а-бром-4-бромацетофенона с 4,4- циклогексаметилентиосемикарбазидом в абсолютном этаноле. Выход 77,8%; т.пл. 192-193° С; БФ CtsHigNaBrlS, токсичность ЛДбо 600 мг/кг. Новое вещество по активности превосходит аубазидам.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

1 с ) 0 ) ,QO

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (21) 4811643/04 (22) 09,04,90 (46) 15,04,92. Бюл, N 14 (71) Уральский политехнический институт им. С.M,Êèðoâà и Научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии им.

Д.О.Отта (72) Н.M,Ïåðîâà, fl.Ï. Ñèäoðoâa, А.П, Новикова, О.Н.Чупахин, В.IÇ.Êoðxoâ и B.Â,Áoéêîâà (53) 547,876(088.8) (56).Future Aspects in contraception. Boston, 1985 r.р. 215. (54) 2-ГЕКСАМЕТИЛЕНИМИНО-5-(4-БРОМФЕН ИЛ)-6Н-1,3,4-ТИАДИАЗ И Н ГИДРОИОДИД, Изобретение относится к новому производному 1,3,4-тиадиазина, обладающему биологической активностью и которое может найти применение в медицине.

Известно применение аубазидана в качестве местного контрацептивного средства.

Недостатками этого известного средства является сравнительно невысокая контрацептивная активность.

Цель изобретения — новое производное

1,3,4-тиадиазина, обладающее более высокой контрацептивной активностью.

Поставленная цель достигается 2-гексаметилен ими но-5-(4-бромфенил)-6Н-1,3,4тиадиазином гидроиодидом формулы

Вг

М

I — м,7 ю обладающим контрацептивной активностью, „„. Ж„„1726478 А1 (лцл С 07 D 417/04, А 61 К 31/55.

ОБЛАДАЮЩИЙ КОНТРАЦЕПТИВНОЙ АКТИВНОСТЬЮ (57) Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности 2-гексаметилен и ми но-5-(4-бр омфе нил)-6 Н-1,3,4-тиадиа. зин гидродиодида, который может быть использован в медицине в качестве контерацептивного средства. Цель — создание нового более активного вещества указанного класса. Синтез ведут реакцией а-бром-4-брсмацетофенона с 4.4циклогексаметилентиосемикарбазидом в абсолютном этаноле, Выход 77,8%; т.пл, 192 — 193 С, БФ СлБН19йзВг lS, токсичность

ЛД5о = 600 мг/кг. Новое вещество по активности превосходит аубазидам.

Пример 1, 1-Гексаметиленимимо-5-(4бромфенил)-6Н-1,3,4-тиадиазин- гидроиодид.

2,78 г (0,01 моля) а-бром-4-бромацетофенона и 1,75 г (),01 моля) 4,4-циклогексаметилентиосемикарбазида кипятят 40 мин в

60 мл абсолютного этанола, Выпавший при охлаждении осадок гидробромида отфильтровывают, растворяют в воде, добавляют

7%-ный раствор аммиака до рН 7. При охлаждении выпадает слегка желтый осадок основания 1, его отфильтровывают, сушат (2,65 г 75%) затем растворяют в 50 мл абсолютного этанола, добавляют 3,4 r (0,024 моля) иодистого метила, кипятят 2 ч, охлаждают, Выпавший осадок гидроиодида 1 кристаллизуют из этанола, сушат при 110 С.

Выход 2,8 г (77,8%). Т.пл. 192 — 193 С. Соединение растворимо в воде, этаноле. Rf = 0,32 (бутанол:уксусная кислота: вода, 4:1:5).

Найдено,%: С 3". 9; Н 4,1; К 9,1; S 6.7.

1726478

Составитель Т.Раевская

Редактор M.Ñàìåðõàíîâà Техред M.Ìîðãåíòàë Корректор О,Юрковецкая

Заказ 1247 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035. Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5

Производственно-издательский комбина "Патент", г. Ужгород. yn,Гагарина, 101

С15Н19МЗВг iS

Вычислено, /: С 37,5; Н 4,0, N 8,8, S 6,7, УФ,iL макс, (Ig е) нм: 253 (3,97), 316 (4,23)

ПМР (ДМСО-dg) д, м.д.: 7,85 (4Н, v„àpoì.)

4,38 (2Н, с.СНг) 3,67-4,10 (4Н, м, СН -гексаметиленимина), 1,10 — 2,10 (8Н, м. СН -гексаметиленамина).

Определение спермоиммобилизующей активности, контрацептивной посткоитальной активности и токсичности соединения 1.

Экспериментальное исследование спермоиммобилизирующей активности соединения 1 проводилось на сперме баранов путем смешивания на предметом стекле капли спермы и капли испытуемого соединения 1, приготовленного на физиологическом растворе, Подвижность сперматозоидов набл юдалась под микроскопом.

Регистрировалось время остановки подвижности сперматозоидов. B качестве эталона сравнения использовался полимер аубазидан, обладающий спермоиммобилизирующим действием.

Посткоитальная активность соединения 1 исследовалась в опытах на крысахсамках массой 180-200 г с нормальным астральным циклом. Контрацептивный эффект оценивался по числу небеременных крыс из числа оплодотворенных, Характер влияния соединения на репродуктивную функцию определялся по числу желтых тел. имплантаций, числу, массе и размеру плацент и числу, состоянию, полу и размеру плодов. Соединение вводили подкожно в физиологическом растворе по 0,2 мл в интервалах доз от 0.1 мг/кг до 3 мг/кг в течение 3 дней, начиная с первого дня беременности (посткоитально), Определение острой токсичности заявляемого соединения проводилось при внутрибрюшинном введении в опытах на 100 белых мышах-самках. Подсчет погибших и оставшихся в живых животных проводили в течение 10 дней после введения препарата.

При оценке токсичности соединения 1 кроме регистрации летального исхода изучали влияние препаратов на поведенческие реакции, нервно-мышечную возбудимость, рефлексы, вегетативные реакции, Экспериментальное исследование спермоиммобилизирующих свойств соединения 1 показало, что оно в виде 0,1/-ных растворов вызывает остановку сперматозо5 идов s интервале 60 — 120 с, Более высокие концентрации (1 / -ный раствор) вызывали более быструю остановку подвижности сперматозоидов (спермоиммобилизирующий эффект). Максимальное

10 спермоиммобилизирующее действие обнаруживал 2-гексаметиленимино-5(4-бромфен ил)-6Н-1,3,4-тиадиз и н гид роиодид. Эффект через 5,0 1,15 с, Исследованное соединение по силе

15 местного контрацептивного действия превышает, например, аналог — полимер аубазидан, который в тех же дозах (1 -ный раствор) вызывает иммобилизацию сперматозоидов лишь в течение 13,6 1,15 с.

20 Вместе с тем испытанное соединение в виде 1 -ного раствора, имеющего рН около

7,0 выгодно отличается от других местных контрацептивов, например, "Контрацептина Т", содержащего борную кислоту и вызы25 вающего местное раздражающее действие.

Результаты исследования посткоитальной контрацептивной активности показали, что соединение 1 в интервалах доз 0,1 — 3 мг/кг не вызывало достоверного контр30 ацептивного эффекта.

Определение острой токсичности на мышах показало, что ЛД о для соединения 1 — 600 мг/кг.

Таким образом, экспериментальные ис35 следования показали, во-первых, высокую спермоиммобилизирующую активность соединения класса 1,3,4-тиадиазина. что обуславливает возможность местного контрацептивного действия, и Во-вторых, 40 большую широту терапевтического действия этого соединения.

Формула изобретения

2-Гексаметиленимино-5-(4-бромфенил)

45 -6Н-1,3,4-тиадиазингидроиодид формулы

81"

Я вЂ” м н

S обладающий контрацептивной активностью.