Способ получения производных 2,3,4,5,6,7-гексагидро-2,7- метано-1,5-бензоксазонина

 

Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения производных 2,3,4,5,6,7-гексагидро-2,7-метано-1,5-бензоксазонина общей ф-лы I где X - CH<SB POS="POST">2</SB>

R<SB POS="POST">1</SB> и R<SB POS="POST">2</SB> - H, CH<SB POS="POST">3</SB>, обладающих обезболивающим действием, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут азидированием соединения ф-лы I, где вместо группы NHX содержится карбонил, с помощью азида натрия в CH<SB POS="POST">3</SB>C(O)OH в присутствии конц. H<SB POS="POST">2</SB>SO<SB POS="POST">4</SB> с последующим восстановлением литийалюминийгидридом в диэтиловом эфире или тетрагидрофуране. Новые соединения сравнимы с трамадолом по активности, имеют эффективную дозу ЭД<SB POS="POST">50</SB>-13-13,8 мг/кг, токсичность D<SB POS="POST">50</SB> *98 250 мг/кг, превосходят известные аналоги по терапевтическому индексу без развития привыкания, как это имеет место у производных опия. 8 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК . .("..ЯЖИ ! iй ИИКИ 1-10 ТЕ iA

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ м гьотеиту (21) 4203240/23-04 (22) 07.09,87 (31) Р 3630539 1 (32) 08.09 ° 86 (33) DE (46) 15.05,90. Бюл„ Р 18

2 R1

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЦТИЯМ

ПРИ ГНИТ СССР (71) Др.Г1адаус ГмбХ УНД Ко (DE) (72) Фридрих Айден, Петер Гмайнер и Юрген Иунеманн (ПЕ) (53) 547.895,07(088.8) (56) Патент ФРГ N 2422309, кл. С 07 D 223/14, опублик, 1977. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

2, 3, 4, 5, 6, 7-ГЕКСАГИДР0-2, 7-METAHO-1, 5-БЕНЗОКСАЗОНИНА (57) Изобретение касается гетероцик" лических веществ, в частности получения производных 2,3,4,5,6,7-гексагидро-2,7-метано-1,5-бензоксазонина общей ф-лы 1

Изобретение относится к органической химии, в частности к способу rioлучения новых производных бензоксазонина, обладающих обезболивающим действием, что предполагает использование этих соединений в медицине в качестве анальгетиков.

Цель изобретения — разработка способа получения новых производных бензоксазонина, обладыощих повышенной фармакологической активностью, Соединение общей формулы

„.Я0, 1 565346 A 3 (53)5 C 07 D 223/14, А 61 1- 31/395

NH — Х где Х вЂ” СН, Й < и R - Н, СН, обладающих обезболивающим действием, что может быть использовано в медицине.

Цель — создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут азидированием соединения ф — лы 1, где вместо группы NHX содержится карбонил, с помощью азида натрия в

СНзС(О)ОН в присутствии конц. НфО с последующим восстановлением литийалюминийгидрпдом в диэтиловом эфире или тетрагидрофуране. Новые соединения сравнимы с трамадолом по активности, имеют эффективную дозу ЭД р — 13-!3,8 мг/кг, токсичность ЛД )

) 250 мг/кг, превосходят известные аналоги по терапевтическому индексу без развития привыкания, как это имеет место у производных опия. 8 табл. где Х вЂ” CH <

R(и Rq — водород или метильная группа, получают исходя из соответствующего лактама, для которого в общей формуле (I) Х вЂ” C.-О. Лактам восстанавливают и получают соединения обшей форму1565346 лы (I), где X, R и R определе» ы

ВЬШ)Е, Предпочтительно применение I,iAIH )I., качестве восстановителя в инертном растворителе, таком как диэтиловый э@ир или тетрагидрофуран, Лактамы общей формулы (I), где Х

С=О, получают из кетонов общей формул ь) где Е, Rq имеют приведенные выше значе)1ия. указанные для формулы,?) .

Д))я превращения кетонов общей формулы (1:1.) в лактамы общей формулы (Т) . где Х вЂ” С=О, применяют перегруп — 2"пирОБку Ilo шмидт с азидом натрияь

Последующие примеры служат для пояснения изобретения, Приведенные в

I! plied pах El l1 п ньlе 1)МР я влЯ)отсЯ 8 3 на

Ч ЕIIIIIIi!T.l, 25

П р 1 i e р 1, A. Способ получения проме,куточпого соецинения общей формулы (:I,), где,". — С=О, R ) и R о — вОдород и)п1 метильпая группа (реакция

111м )цта) . ЗО

0,045 1)оль кетова общей формулы (:П) и 0.062 мол1. аэида натрия растBop HIoò в 3 3 мл л едяной кс yñnoÉ кис лоты 1 лобпвля)от капл..)ми при переме— шивани): )ë),á мл концентрированной сер- 3g

ПОЙ к)I O! Io òLI; IIo окo n÷ IIIIIIn в спе ни вани Я добавляют еше 10 мл ледяной уксусной кислоты и перемешивают 20 мин при комнатной температуре и 2-3 ч при

45-50 С, В заключение смесь осторожно О добавля)от к 350 мл 10%-ного раствора соды, раствор энергично встряхивают с диэтиловым эфиром и полученную органическую фазу промывают небольшим количеством 2 н. раствора гидроокиси натрия, После высушивания органическую фазу сокращают в объеме во вращающемся испарителе (фракция А), Обьеди))енные водные растворы нейтрализуют,, БПОБь зllергично встряхиваlот с диэти ловым эфиром и эфирный раствор после высушивания сокращают в объеме (фрак-. циЯ В)

Фр ак ц11я А, В соо-,âåòñòâèè с описанной выше методикой, используя в качестве со»=-динепия (II),2Н-5,6-дигидро-2-метил-2,7-метано-1-бенэоксазин-4-(ЗН)-он,, получают 5.08 г фракции А, которая содержит в соотношении 6:5 соответственно 4П-2,3,6,7-тетрагидро-2-метил-2,7-метана-1,4-бензоксазонин-4 † и 4Í-2,3,6,7-тетрагидро-2-метил-2,7-метано-1,4-бензоксазони)1-5-он (суммарный выход обоих соединений 52%).

Многократной перекристаллизацией из этилацетата удается получить в чистом виде ?,3,6,7-тетрагидро-2-метил-2„7-метано-1, 4-бенэоксазонин-5-он, Продукт состоит из бесцветных кристаллов, т.пл . 165 С.

Вычислено Ж С 71р8; Н 6 96

Ы 6,45, С ).„Н

Найдено, 7.: С 71, 7, H 6 91, N 6,46, ИК (KBr) см : 3200, 3080, 2980, 1650, 1580.

H-ЯМР (дейтерированный хлороформ), ч. на млн.: 1,4 (синглет, ЗН), 2, 1 (дублет, J = 3 Гц, 2Н), 2, 85 (дублет, Т = 5 Гц, 2Н) 3, 1 — 3,4 (мультиплет, 3Н) . 6, 05 (мультиплет, 1Н, Н/D-обмен), 6, 7 — 7, 3 (мультиплет, 4Н) .

Из фракции А получают так же путем перекристаллизации из этанола до 217. бесцветньгх кристаллов изомеров.

Фракция В.

Маточный раствор, полученный после описанной выше перекристаллиэации из этилацетата, сокрашают в объеме, перекристаллизовывают из толуола. Получают бесцветные кристаллы 4Н-2,3, 6,7-тетрагидро — 2-метил-2,7-метано— 1,5 — бензоксазонин-4-она, т.пл. 146 С.

Вычислено, 7: С 71,8; Н 6,96, N 6,45.

С@Н1-ИО (217,3); мол. Масса 215

Найдено, 7: С 71.,6, Н 6,92, N 6,47, ИК (KBr) см: 3200, 3080, 2980, 1650., 1580.

Н вЂ” ЯМР (дейтерированный хлороформ), ч. на млн.: 1, 5 (синглет, ЗН), 2, 1 (дубпет, J = 3 Гц, 2Н), 2,8 (син-, глет, 2H)", 3,2 (мультиплет, 1H), 3,5 (мультиплет, 2Н), 3, 5 (мультиплет, 1H), 6, 0 (мультиплет, 1H, H/D-обмен), 6, 7-7, 35 (мультиплет. 4Н) . (Пример 2. Соответственно указанной в примере 1 методике из 2Н-5,6-дигидро-2,5-диметил — 2,6-мета- но-1-.бензоксазонин-4-(ЗН)-она получают фракцию, которая при перекристаллизации из этилацетата дает бесцветные кристаллы 4Н-2,3,6,7-тетрагидро-2,61565346

55

-диметил-2,7-метано-1,5-бензоксазонин-4-она. Выход 6,34 г (61%), т.пл.

164 C.

Вычислено, 7: С 72, 7 Н 7,41, N 6,06, Сц Н д NO< (231,3), мол. масса 217

Найдено, : С 73 0 Н 7,14;

N 6,01.

ИК (КВг), см : 3280, 3040, 2950»

1650 1580.

Н-ЯМР (дейтерированный хлороформ), ч. на млн,: 1,3 (дублет, J

7 Гц, 3Н, 3H), 1,45 (синглет, 3H);

2, 15 (дублет, J = 7 Гц, 2Н); 2,85 (синглет, 2Н), 2,9 (мультиплет, 1Н);

3,85 (мультиплет, 1Н), 5,2 (мультиплет, 1Н, Н/D-обмен), 6,7-7,35 (мультиплет, 4Н) .

Пример 3. Получение кетонов 20 общей формулы (II).

К раствору 0,03 моль 2-метилацето уксусного эфира и 0,033 моль 4-(2-оксифенил)-транс-3-бутен-2-она в 100 мл . безводного этанола нри охлаждении ле- 25 дяной водой и перемешивании добавляют каплями 0,063 моль натрия в 25 мл этанола. Продолжают перемешивание 3-4 дня при комнатной температуре, после чего добавляют порциями воду до лег- 30 кого помутнения. Полученный осадок перекристаллиэовывают из метанола и отделяют 2Н-5,6-дигидро-2,5-диметил-2,6-метано-1-бензоксазонин-4-(3H)-он, который образует. бесцветные иглы, т,пл, 110 С. Выход 2,46 r (387).

Вычислено, 7.: С 77,7; H 7 46е

С Ig Н <ь О (216,3), мол. масса 216

Найдено, 7.: С 77,7, Н 7,50.

HK (КВг), см : 2980, 1710, 1595. 40

Н-ЯМР (дейтерированный хлороформ), ч. на млн: 1,07 (дублет, J = 7 Гц9

ЗН), 1,55 (синглет, ЗН), 2,33 (дублет, J = 3 Гц, 2Н) 2,5-2,95 (мультиплет, 3H), 3,15 (квартет, J = 3 Гц, 1Н); 6,65 — 7,35 (мультиплет, 4Н). С-ЯМР (дейтерированный хлороформ), ч. на мпн: 12 4 (квартет)

28,6 (квартет), 36,5 (триплет), 39,6 (дублет)," 49,3 (дублет), 53,3 (триплет), 77,7 (синглет)", 116,3 (дублет);

119, 1 (дублет), 120,8 (синглет);

128,4 (дублет), 130,1 (дублет), 152>7 (синглет); 208,8 (синглет).

Пример 4, Получение фармакологически эффективных продуктов реакции общей формулы (I) (восстановление лактама).

К суспензии 1, 7» г (О, 047 моль) литий-алюминий гидрида в 20 мл безводного тетрагидрофурана (ТГФ) добавляют каплями при охлаждении и перемешивании 0,005 моль лактама общей формулы (I), где Х вЂ” C=0, в 25 мл тетрагидрофурана, После 1 ч перемешинания при комнатной температуре и 3 ч нагревания с обратным холодильником осторожно добавляют каплями 10 мл воды, осадок отделяют и фильтрат сокращают в объеме во вращающемся испарителе, Остаток перегоняют в аппаратуре для перегонки с шариковым дефлегматором.

Соответственно описанной выше методике иэ 4Н-2,3,6,7-тетрагидро-2-метил-2,7-метано-1,5-бензоксазонин-4-она получают О,?3 r (747) бесцветной жидкости 2,3,4,5,6,7-гексагидро-2-метил-2,7-метано-1,5-бензоксазо. нина (I), т. кип, 120 С/0, 001 мм рт. ст, (шариковый дефлегма тор) .

Вычислено, 7.: С 76,8, Н 8,43, N 6,89.

С д Н ir N0 (203,3); мол. масса 203

Найдено, 7: С 76,5," Н 8,59

N 7,09.

ИК (NaС1), сМ 3020, 2960, 1590.

Н-ЯМР (дейтерированный хлороформ), ч, на млн: 1,5 (синглет, ЗН), 1,73 (синглет широкий, 1Н, Н/D-обмен), 1,9 (триплет, J = 5 Гц, 2Н); 2,15 (мультиплет, 2Н), 2,6-3,4 (мультиплет, 5Н), 6,75-7,35 (мультиплет, 4Н).

Пример 5. 1 08 г изомерной смеси кетонов, полученной по примеру 1, восстанавливают аналогично примеру 4 и продукт реакции разделяют колоночной хроматографией (Кизельгель 60, растворитель для отмывки с адсорбента хлороформ: метанол 8:2).

Получают 320 мг изомера и 190 мг соединения общей формулы (Ц в чистом виде.

Пример 6. Соответственно восстановлению лактамов по примеру 4 из 4Н-2,3,6,7-тетрагидро-2,6-диметил-2,7-метано-1,5-бензоксазонин— 4-она (пример 2) получают 0,69 г (63,57) 2,3,4,5,6,7-гексагидро-2,6-диметил-2,7 — метано-1,5-бензоксазонина в виде бесцветной жидкости, т.кип, 145 С/ 0,005 мм рт.ст. (шариковый дефлегматор).

Вычислено, 7: С 77,4 Н 8,8 1,"

N 6,45, 7 1565346 8

С лН gNO (217,3); мол. масса 217

Найдено, /.: С 77, 3, Н 9, 02;

N 6,31.

ИК (ИаС1), см : 3020„2960, 1590.

Н-ЯМР (дейтерированный хлороформ), ч, на млн: l,25 (дублет, J

7 Гц, 3H), 1,45 (синглет, ЗН), 1,5 (синглет широкий, 1Н, Н/D-обмен), 1,85 — 2,25 (мультиплет, 4Н), 2,7-3,3 (мультиплет, 4Н)", 6,7-7,35 (мультиплет, 4Н) .

Испытание фармакологической активности, Для описанных далее фармакологических исследований применяют самцов мышей NISI массой 15-30 г. Животных содержат при обычных лабораторных условиях в общей массе и подвергают сме«е освещения и темноты в 1?-часовом ритме, Мыши получают стандартный корм и воду до насыщения.

Испытуемые вещества скармливают в объеме 10 мл/кг массы тела для

1 мыши. В качестве носителя служит физиологический раствор хлорида натрия или же 0,57-ная суспензия траганта в физиологическом растворе хлорида натрия.

Результаты исследований привоцятся как средние значения с ошибкой средней величины (х * S.Е .N.) . Показатели

ЭД вычисляют по Литчильду и Вилкоксону. При этом вещества испытывают при 4 дозировках (р «- 0,5).

Эффективность болеутоляющего действия.

Испытание рейтинг нри действии уксусной кислоты — означает характерные разгибательные движения — производят внутрибрюшинным введением 0,67-ного раствора уксусной кислоты. 3а 30 мин до введения животным вводят исследуемое âåùåñòâî подкожно или через рот.

Через 3 мин после нанесения раствора уксусной кислоты на протяжении 10 мин подсчитывают общее число движений, сопровождающихся вытяжением, Ингиби рующее действие В процентном исчислении определяют исходя из исключения реакций, сопровождаемых вытяжением под воздействием испытуемого вещества в сравнении с необработанной группой животных.

Результаты определения значения

3g 5 (,убыль,реакций сопровождаемых вытяжением относительно 507. у контрольной группы: от 6 до 12 животных/

/доза) приведены в табл. 1.

Наглядно видно, ч-о действие предлагаемых соединений сравнимо с трамадолом — 2- ((диметиламино)метил1 — 1— †(З-метоксифенил}циклогексанолом, Такие соединения подобно трамадолу при приеме через рот являются несколько менее эффективными, чем при подкожном введении, Антагонистическое действие налоксо«а при испытании на скорчивание.

Животные получают за 20 мин до подкожного введения испытуемого вещества .20 мг/кг налоксон гидрохлорида подкожно, Дальнейшее гроведение опыта производят, как описано выше.

Результаты сопоставлены в табл. 2, Подавляющее действие при испытании. на скорчивание у предлагаемых соединений не утрачивается и в случае предварительной обработки животных налоксоном. В статистическом отношении различие в подавляющем действии, 25 выраженное в процентах в случаях обработки налоксоном, без такой обработки несущественно (t = 0,37-1,96;

О, i (р (0,7).

Напротив, подавляющее действие трамадола, который служит как более слабый антагонист налоксона, после предварительной обработки подопытных животных налоксоном, в статистическом отношении существенно менее значительно (t = 8,41, р 0,01) .

Испытание с горячей пластинкой.

Через 30 и 60 мин после подкожного введения испытуемых веществ животных помещают на металлическую пластинку, поверхностную температуру которой выдерживают на постоянном уровне (54 C). Определяют время до наступления болевой реакции (вскакивание на задние лапки, получение ущерба, трение передних лапок о задние, вскакивание). При предварительном испытании определяют усредненное время реакции животных из каждых 3 испытаний. В каждом случае промежуток составлял по 15 мин.

Приведенные далее показатели ЭД, определены как 50Х-ный прирост длительности реакции при действии испытуемого.вещества в сравнении со средним значением, исходя из предвари. тельного испытания с необработанными животными (5 до 50 животных 1 доза).

В качестве сравнительного соединения бьло выбрано структурно близкое к

1565346

10 предлагаемым соединениям известное соединение формулы, в которой R R

К и R — атом водорода, à R g — метильная группа.

Получены результаты, приведенные

5 в табл. 3.

В табл. 3 наряду с величинами ЭД О и ЛДзь также приведен терапевтический индекс ЛД зо/ЭД р. Терапевтический ин- 1О декс представляет собой соотношение доза — действие, чем выше терапевтический индекс, тем лучше действие лекарственного средства в терапии.

Испытанные предлагаемые соединения 15 при испытании с горячей пластинкой показали сравнимые результаты с испытанием на скорчивание (подкоыое введение) .

Развитие зависимости (некоординированные прыжки мышей).

Мыши, подвластные морфину или другим опиатам, реагируют на обработку антагонистами морфина с мимолетной реакцией, обусловленной некоорди- 25 нированными прыжками. Эта мимолетная реакция проявляется в сильно выраженной степени в виде прыжков, продолжающейся около 10 мин. Исходя из числа реагируемых животных, особенно из 30 частоты прыжков в расчете на 1 животное, удается сделать вывод об интенсивности внезапных симптомов и, таким образом, о степени зависимости от испытываемого вещества.

Проведение опыта.

Испытуемые и служащие для сравнения "стандартные" вещества применяют соответственно схеме, указанной в табл. 4, подкожно в возрастающих до- 40 зах через 2 дня.

Для провокации некоординированных .прыжков животные получают через 2 ч после последней выдачи вещества

30 мг/кг налоксон гидрохлорида внут- 45 рибрюшинно.

Животных сразу же после введения налоксона помещают по отдельности в

5-литровый стеклянный стакан. После этого регистрируют число движений в виде прыжков, Для подведения итога привлекают число животных, реагирующих путем некоординированных прыжков, а также число прыжков для 1 животного.

Животные контрольной группы "Налоксон" до введения налоксона обрабатывают 0,9%-ным раствором хлорида натрия (6 животных на 1 дозу).

Результаты сопоставлены в табл, 5.

Предлагаемые соединения не обладают никаким потенциалом зависимости.

Влияние групповой токсичности, обусловленной амфетамином.

Исследуют влияние испытуемых соединений на смертность обработанных амфетамином, аггрегированных мышей, Дозировка d-амфетамина составляет

15 мг/кг. Эта дозировка должна допускать распознавание синергизма, также антагонизма против симпатомиметического средства.

Проведение опыта.

Через 30 мин после подкожного введения испытуемого вещества животным вводят подкожно d-амфетаминсульфат при дозировке 15 мг/кг. Через 2,4 и 7 ч регистрируют число погибших животных. Для сохранения группой численности погибших животных заменяют необработанными животными (6 животных на 1 дозу), Результаты сопоставлены в табл. 6.

Предлагаемые соединения не проявляют синергического и антагонистического действия в отношении амфетамина.

Влияние гексабарбиталового наркоза.

5 животных на 1 дозу получали испытуемое вещество посредством подкожного введения. Через 30 мин вводят внутрибрюшинно t00 мг/кг натриевого производного гексобарбитала. Через

2-3 мин после этой инъекции животным дают укладываться на спинки. Для каждого животного измеряют промежуток времени (мин) от начала укладывания на спинку до момента времени, когда животные сами по себе, одно за другим, двукратно вернутся в положение на брюшке.

Результаты сопоставлены в табл, 7, Соединение по примеру 6 оказывает при 50 мг/кг среднестатистическое сокращение длительности наркоза, Испытание на атаксию (испытание с вращающейся палочкой).

5 животных на 1 дозу тренируют таким образом, чтобы удерживались на горизонтальном вращающемся пластмассовом стержне (16 об/мин). Через 40, 80 и 120 мин после подкожного введения испытуемых веществ животных снова

1565346

12 подвергали испытанию. Из числа предварительно упавших животных определяют помеху координации движения.

Результаты обобщены в табл, 8, 5

Предлагаемые соединения не оказывают никакого существенного влияния на координацию движений животных.

1О

Изменение тонуса поперечно-полосатой мускулатуры.

5 животных на 1 дозу помещают передними лапками на горизонтальную металлическую палочку (ф 3 мм, длина

20 см), закрепленную над лабораторным столом.

Мыши с нормальным мышечным тонусом влезают на стержень в пределах 5 с по меньшей мере 1 задней лапкой, Спустя 40, 80 и 120 мин после под20 кожного введения испытуемого вещества животных снова проверяют на указанную способность и регистрируют число животных, неспособных к этому.

Результаты данного исследования сравнимы со значениями, полученными при испытании на атаксию. Соединения по примерам 4 и 5 при дозировке

50 мг/кг показали действие в виде расслабления мускулатуры лишь у 20% и при 25 мг/кг — у 13 ..

Диазепам показал при дозировке

5 .мг/кг 93 -ное действие, выражено в расслаблении мускулатуры.

Антидепрессивное действие (испытание на изменение действия резерпина), 6 животных íà 1 дозу получают через 30 мин после подкожного введения испытуемого вещества 40 мг/кг тетрабеназина (растворенного в 0,5 -ном растворе аскорбиновой кислоты) подкожно. Спустя 30 и 60 мин после введения тетрабеназина животных помещают на вертикальный стержень (длина

90 см,. ф 1,5 см), обвитый 0,2 см прочным шнуром, и наблюдают 30 с.

Тех животных, которые за это время остаются недвижимыми, оценивают как находящихся в KBTQJIBIIcHH, Предварительно оценивают степень итоэиса. 50

Соединения, полученные по примерам 4 и 5, при дозировке 50 и 25 мг/кг не оказывают влияния на симптомы, побуждаемые тетрабеназином (каталепсия, итозис).

Таким образом, предлагаемые соединения можно принимать с лечебной целью через рот или вводить подкожно (например, внутривенно, внутрикожно, внутримышечно или подкожно). Дозировка зависит прежде всего от конкретной формы введения и цели терапии. Величины отдельных дозировок„ а также схема введения препарата с лечебной целью могут определяться путем индивидуального определения того или иного случая заболевания. В обычном случае отдельная дозировка находится в приблизительных пределах от

10,цо 80 мг, предпочтительно приблизительно от 20 до 60 мг.

Острая токсичность предлагаемых соединений невелика (ПД более

250 мг/кг. у крыс).

Для терапевтического применения предлагаемое соединение обычно вводят B состав рецептуры как фармацевтическое средство совместно с обычными носителями и/или вспомогательными веществами.

Препараты для подкожного введения состоят обычно из водного раствора или масляной суспензии активного вещества. При этом активное вещество растворяют в воде или носителе, таком как многоатомный алифатический спирт, например глицерин, пропиленгликоль и полиэтиленгликоль или смеси их.

Средство для приема через рот может иметь, например, форму таблеток, пастилок, капсул, порошков, сиропов, эликсиров или растворов, Предпочтительными средствами для применения через рот служат таблетки или капсулы. Средства для приема через рот могут содержать обычно недеятельные части лекарственного препарата, как например связующее средство (например, сироп, акация, желатина, сорбит, трагакант или поливинилпиррелидон).

Возможно также добавление веществ, служащих наполнителем (например, лактоза, сахар, маисовый крахмал, фосфат кальция, сорбит или глицин), веществ, обеспечивающих скольжение (например, стеарат магния, тальк, полиэтиленгликоль или двуокись кремния), средства для разрыхляемости (например, крахмал) и смачивающих средств (например, лаурил сульфатнатриевое про,изводное).

Из представленных результатов очевидно, что предлагаемые соединения обладают лучшим терапевтическим индексом и поэтому превосходят известные соединения.

t 4

1565346 где Х вЂ” СН, R и Е,> водород или метильная группа, отличающийся тем, что соединение Общей формулы II

Таким образом, соединения общей формулы (I) представляют весьма эффективные болеутоляющие средства с незначительными побочными действи.ми.

Кроме того, при приеме этих соединений не развивается привыкание к ним, как это происходит при приеме извест— ных производных Опия

10

Формула изобретения

О где R< и R имеют укаэанные значения, подвергают взаимодействию с азидом натрия в ледяной уксусной кислоте в присутствии концентрированной серной кислоты и полученное соедичение общей формулы Т, где X — - С=О, восстанавливают с помощью литийалюминийгидрида в диэтиловом эфире или тетрагидрофуране.

Способ получения производных

2,3,4,5,6,7-rексагидро-2,7-метано-1.5-бензоксазонина общей формулы Т

Таблица1

ЭД5, при введении

Соединение подкожно через рот частное, доли (А) (В)/(А) (В) Т

21,5 (9,2-50,3)

20,0 (10,2-39,4)

10,2 (5,1-19,6)

Пример 4

Пример 6

Трамадол

13,0 (6, 7-25, 1)

13,8 (9,0-23,7)

7,8 (5,2-11,8) 1,65

1,45

1,31

Таблица 2

Х ингибирования без налоксона

Соединение

Доза, мг/кг

+ SEM с налоксоном

Изменение, %

Пример 4

Пример 6

Трамадол

ЭД 50 % 5О ЛД /3Ë50

Соединение

Пример 4

Пример 6

Известное

13,0 «r250 19, 2

13,8 >250 -18 1

70 101 144

12,5

12,5

84,6

58,9

33,2

84,9

64,0

57,0

91,2

69,4

+ 7,7

+ 10,1

«+ 3,2

+ 2,7

+ 5,0

+ 7,6

+ 2,0

+ 5,3

91,8 +

65,5 +

39,7 +

88,4 +

80,1 +

52,0 +

6 0,5 +

30,4 +

3,3

6,5

10,4

11,6

6,8

1,5

2,9

9,9

7,2

6,6

6,5

3,5

15,1

5,0

30,7

39,0

15

1565346

Таблица 4

День введения Дозировка, мг/кг, вещества

12,00 14,00 16,00

25,00 50,00 50,00

50,00 39 м

10, 00 11,00

6,25 12,50

50,00 — Налоксон внутрибрюшинно.

Т а б л н ц а 5

Вещество Число реагирующих Среднее число животных животных прыжков на 1животное (10 мин) МаС1 (контр.)

Пример 4

Пример 6

Трамадол НС1

Морфин НС1

Таблица 6

7. погибших животных

Число животных

Вещество Доза, мг/кг через 2 ч через 4 ч через 7 ч Общий 7.

33,3

Пример 6

Таблица7

Изменение против гексобарбитала, мин

Вещество

Доза, мг/кг

Длительность наркоза (мин) + SEM

Пример 6 р (0,025 незначительно р 0,025 р с 0,05

Кодеин РО

Амфетамин-SO„

Гексобарбитал

100 внутри,. брюшинно 92,4 + 1791

Амфетамин (контр. группа)

Пример 4

15 подкожно

50 подкожно

1 О -и6

6

0

83,3

100

0

16,7

39 t 12,4

63 + 21,0

143,6 + 10,5

49,2 14,6

0

12,5

38,8

16,7

0

-53,4

-29,4

-51, 2

-43, 2

О

О

33,3

16,7

16,7

33,3

16,7

1565346 .! а бл z> ца 8

Изменение времени удерживания, Х, по сравнению с контрольной группой через, мил

Вещество

Доза, мг/кг

iso

40 80

-37

-42

-29

-54

-21

-46

Составитель Г,ССтепанова

Техред М.Дидык Корректор З.лончакова

Редактор Н.Киштулинец

Заказ 1167 Тираж 323 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и откритиям прн I KHT СССР

113035, Москва, Ж 35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г .)жгоро:g, ул. Гагарина, 101

Пример 4

Пример 6

Диазепам фенобарбитал

5 — 17

0 — 13

-87

-8

0 — 17

-73

-8

-2

-12

-22