Способ получения пиразоло[3,4- @ ]пиримидинов

 

Изобретение касается пиразоло 3,4- о пиримидинов, в частности получения соединени йобщейф-лыI RiR2N-D N-CH N-O C-CH N-NR3, где Р1 С1 Сб-элкил, С2 Сб-алкенил, RZ циклозлкил, бензил (он м.б. замещен моноили полигалоидом, Ci-Сб-алкилом, ОН, Ci Се-алкоксилом, Ci-Сз галоидалкилом, Са Су-алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, CN, Ci-Сб-алктиогруппой) тиенилметил или тиенилметил (он м.б. замещен галогеном), фурилметил, замещенный Ci-Сб-алкилом; пиридилметил; RG Н, диокси-С2 Сб-алкил, тетрагидрофуранил, обладающих антиаллергической активность, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соединения ф-лы (П) с соединением ф-лы (III) CH N-C C-CH IM-NR3 (II), NHRiR2 (III), где X галоген, с последующим выделением целевого продукта или алкилированиам для образования соединения с Рз-диокси-С - Се-алкил. Новые соединения слаботоксичны и активнее известных веществ. 4 табл. (/)

C0IG3 СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

K ПАТЕНТУ (21) 4355573/04 (22) 14.04.88 (31) P 3712735.7 (32) 15.04.87 (33) ОЕ (46) 23.12.91. Бюл. № 47 . (71) Берингер Маннхайм ГмбХ(ОЕ) (72) Вальтер-Гунар Фрибе, Вольфганг Кампе и Отто-Хеннинг Вильхельмс (DE) (53) 547.859.4,07(088.8) (56) Гетероциклические соединения. /Под ред. P. Эльдерфильда, т. 8. М.: "Мир", 1969, с. 323.

Заявка ФРГ ¹ 33552299449977, кл. С 07 D

473/16, 1987, (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПИРАЗОЛО (3,4д)ПИРИМИДИНОВ (57) Изобретение касается пиразоло(3,4б)пиримидинов, в частности получения соединений общей ф-лы I

В182й — C=N CH=N — С=С-CH=N — ййз, где

Изобретение относится.к способу получения новых пиразоло(3,4-б)пиримидинов, обладающих фармакологической активностью и которые могут найти применение в медицине, Цель изобретения — способ получения новых пиразоло(3,4-б)пиримидинов, обладающих более высокой антиаллергической активностью.

Пример 1. 4-(N (3-Хлорбензил)циклопентиламино)-1 Н-пиразоло(3,4-б)пиримидин, Смесь 12,5 г (80 ммоль) 4-хлор-1Н-пиразоло(3,4-б)пиримидина, 50,3 г (240 ммоль) „„5U„„1701111 АЗ (я)я С 07 D 487/04//А 61 К 31/505 (С 07 D 487/04 23 4 239 0

R>=C> — Се-алкил, С2-С6-алкенил, R2 = Сз-С7циклоалкил, бензил (он м.б. замещен моноили полигалоидом, С1 — СБ-алкилом, ОН, С;—

Св-ал коксилом, С >-Сз-галоидал кил ам, С2С7-алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, CN, C) — Св-алктиогруппой) тиенилметил или тиенилметил (он м,б. замещен галогеном), фурилметил, замещенный С1 — Сб-алкилом, пиридилметил; Кз = Н, диокси-C2 — Сб-алкил, тетрагидрофуранил, обладающих антиаллергической акт IBHQGTI, что может быть ис- пользовано в медицине. Цель — создание новых более активных веществ указанного класса, Синтез ведут реакцией соединения ф-лы (И) с соединением ф-лы (III) X — CH=N—

CH=N-С=С-CH=N-Мйз (II), NHR|В2 (III), где

Х = галоген, с последующим выделением целевого продукта или алкилированиеM для образования соединения с Ез-диокси-С

Св-алкил. Новые соединения слаботоксичны и активнее известных веществ. 4 табл.

N-(3-хлорбензил)циклопентиламина в

190 мл и-бутанола кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч. Смесь концентрируют, остаток обрабатывают разбавленным раствором гидроксида натрия, промывают эфиром, с помощью соляной кислоты доводят рН водной фазы до нейтральной реакции и осадок отфильтровывают. После перекристаллизации из этанола получают 19,5 г целевого соединения (74% от теории) с т.пл, 186-187 С, Пример 2, По примеру 1 путем введения в реакцию 4-хлор-1Н-пиразоло(3,4-б)пиримидина с соответствующим

1701111

40 вторичным амином получают соединения, приведенные в табл. 1.

Пример 3. 4-(N-(3-Хлорбензил)циклопентиламино)-1-(2,3-диоксипропил)-1 Н-пи ра зол о(3,4-0)пири м иди н, К суспензии 1,5 г (30 ммоль) 50%-ного гидрида натрия в 50 мл N,N-диметилформамида прибавляют по каплям 9,6 г (30 ммоль)

4- (N-(3-хлорбензил)циклопентиламино)-1Нпиразоло(3,4-0)пиримидина (соединение по примеру 1) в 25 мг N,N-диметилформамида, перемешивают в течение 1 ч при 80 С, добавляютт 10,0 r (35 ммоль) 4-(4-толуолсульфон ил о к си метил)-2,2-ди метил-1,3-дио ксал а на в 25 мл N,N-диметилформамида, перемешивают следующие 3 ч при 80 С, концентрируют в вакууме, обрабатывают водой, экстрагируют дихлорэтаном и экстракт концентрируют. Остаток смешивают - 300 мл

0,1 н.соляной кислоты, в течение 10 ч кипятят с обратным холодильником, оставляют охлаждаться, промывают эфиром и водную фазу подщелачивают раствором гидроокиси натрия.

После экстракции дихлорметаном и концентрирования экстракта получают 8,2 r сырого продукта, который очищагот путем хроматографии на сил ика геле (эл юе нт — дихлорметан/метанол 9:1). Получают 4,1 г (34%) целевого соединения, которое после растирения с эфиром плавится при 98 — 100 С, fl р и м е р 4. По примеру 3 путем алкилирования 4-(4-толуолсульфонилоксиметил}2,2-диметил-1,3-диокс оланом получают соединения, приведенные в табл. 2, Пример 5, 4-(N — (2,5-Диметилбензил)циклопентиламино)-1-(тетрагидрофур" ан-2-ил)-1 Н-и и раэол о(3,4-б)пири м иди н, Смесь 7,8 (35 ммоль) 4-хлор-1-(тетрагидрофуран-2-ил)-1Н-и иразол о(3,4-д)п иримидина, 20,3 г (100 ммоль) N-(2.5-диметилбензил)циклопентиламина в 100 мл н-бутанола кипятят с обратным холодильником в течение 1б ч. Смесь концентрируют, остаток обрабатывают водой, экстрагируют дихлорметаном, экстракт промывают разбавленной уксусной кислотой и разбавленным раствором гидрокарбоната натрия, высушивают, концентрируют и хроматографируют на силикагеле. С помощью смеси дихлорметан метанол (98.2) элюируют 5,0 г целевого соединения (37%), которое после растирания с эфиром плавится при 173 — 174 С.

Пример б. По примеру 5 путем введения в реакцию 4-хлор-1-(тетрагидрофура н-2-ил)-1 Н-и и разол о(3,4-0)пир им иди на с соответствующим вторичным амином получают соединения, приведенные в табл, 3, Пример 7, Торможение сжатия пассивно сенсибилиэированных полосок паренхимы легких морских свинок ин витро, обусловленного антигенами.

Для испытаний ин витро соединений предлагаемым способом определяют торможение сжатия пассивно сенсибилизированных полосок паренхимы легких морских свинок, обусловленного антигенами. Испытания проводят следующим образом.

Белых морских свинок породы Pirbright забивают ударом в затылок и обескровливают. Легкие тщательно промывают in situ от крови буфером Кребса с рН 7,4.

Затем легкие удаляют. нарезают полосками (примерно 20х4х4 мм) и в течение 1 ч пассивно сенсибилизируют при комнатной температуре гомологичной анти-овальбумин-антисывороткой, разбавленной в cQQT ношении 1:50, после чего промывают буфером Кребса.

Антисыворотку предварительно получают по методу Davies путем повторной инъекции морским свинкам той же породы овальбумина (дважды перекристаллизованного) с добавкой полного адъюванта Фрейнда, До использования антисыворотку хранят в неразбавленном состоянии при -18 С.

После этого полоски легкого по отдельности подвешивают в натянутом состоянии (нагрузка 1,2 г) к датчикам в водяных банях объемом 10 мл.

Бани заполняют буфером Кребса и непрерывно пропускают через них при

37 С,газ, представляющий собой смесь 0z (95%) и СО (5%). Усиленный сигнал, возникающий в результате сжатия полосок легкого, записывают с помощью самописца.

После 30-минутной фазы усваивания для выяснения способности частей органов реагировать на раздражение, вызываемое гистамином, вызывают контрольные спазмы, затем ванночки промывают, заполняют испытуемым соединением, выдерживают в нем полоски в течение 20 мин при 37 С и с помощью овальбумина вызывают сжатие, Тормозящее действие предлагаемых соединений определяют как процентное уменьшение амплитуды сжатия образцов в испытуемом соединении по сравнению со сжатием контрольных необработанных образцов.

В табл. 4 показано торможение индуцированного антигенами сжатия пассивно сенсибилизированных полосок паренхимы легких морских свинок.

Соединения общей формулы (I) относятся к числу слаботоксичных, Формула изобретения

Способ получения пиразоло(3,4-0)пиримидинов общей формулы

1701111

Та блица 1

Т. пл., С, (раст" воритель) для кристаллизации

Выход, Ф

Соединение

Пример а 4- (N-Аллилциклогексиламино)-1Н-пиразоло (3,4-й)пиримидин

141-143 (этанол/вода) Ь 4-fN-(3-Метилбензил)циклопентиламино1-1Н-пиразоло (3,4-й)пиримидин

49 143-145 (этанол) с 4- М-(3-Грифторметилбензил)циклопентиламино) - 1Н-пиразоло (3,4-с1)пиримидин

76 171-.172 (этанол) 6 4-fN-(3-Иетоксибенэил)циклопентиламино - 1Н-пиразоло 3,4-й)пиримидин

63 169-170 (этанол) е 4-(11-(5-Хлор-2-метоксибенэил)циклопентиламино) -1Н-пиразоло (3,4-. и пиримидин

40 232-235 (дихлорметанметанол) 4-(М-(3-Бромбензил)-циклопентиламино1Н-пиразоло(3,4-cljпиримидин

55 192-194 (этилацетат) 4-1 И-(3-Зтоксикарбонилбенэил)циклопентиламино)-1Н-пиразоло(3,4-с1пиримидин

135-137 (этилацетат) 4-(М-(3"Аминокарбонилбензил)циклопентиламино)- 1Н-пиразоло(3,4-й пиримидин

150-160 (аморфный порошок) 25

4- М-(3-Цианобензил) циклопентиламино "1Н-пиразоло(3,4-й 1пиримидин

1.78-180 (эфир) 52

4-PN (2,5-Дихлорбензил) циклопентиламино)-1Н-пиразоло (3> 4-й)пиримидин

32 233-235 (эфир) k 4- fN- (3,4-Дихлорбензил) циклопентиламино -1 Н- пи разоло (3, 4-d) пи римидин

27 168-170 (лигроин) ц R, 11 1 г

М.i Ъ (1) я. где R1 — C>-Св-алки/, Cz-Сэ-алкенил, Сз-Суциклоалкил или фенил;

R2 — Сз-С -циклоалкил, незамещенный бензил или бензил. замещенный одним или несколькими галоидами, C>-Cs-алкилом, гидроксигруппой, С -Cfj алкоксигруппой, С>-Сз-галоидалкилом, Сг — Ст-алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, цианогруппой, С>-Се-алктиогруппой, тиенилметил или тиенилметйл, замещенный галогеном, фурилметил, замещенный С -Се-алкилом, пиридилметил; Вз — водород, диокси

-C2-С6-алкил, тетрагидрофуранил, отличающийся тем, что соединение общей формулы N

К (И)

5 Н где Кз имеет указанные значения, Х вЂ” галоген, подвергают взаимодействию с амином общей формулы (И1)

НИК R,, где R> и Rz имеют укаэанные значения, с последующим выделением целевого продукта или алкилированием соединения (1), 15 где Вз — водород, для получения соединения

0) где йз — диокси-С2 — -C6-алкил.

1701111

Продолжение табл.l, ° »«

Выход,, Т. пл., С (расто ф воритель) для

° ° кристаллизации

Соединение

203-205 (лигроин) 213-215 (эфир) 35

188-190 (лигроин) 125 127 (этанол) 166-169 (лигроин) 182-184 (этанол

173-175 (этанол) 147- 148 (эфир), 216-217 (эфир) 4 (49-150 (эфир) 216-217 (метанол) 55

1 18-120 (этилацетат) 28

168-170 (эфир) 122"114 (эфир) 182-184 (эфир) 223-225 (этилацетат) I>-.I ì- (5-Хлор-2-метилбензил)циклопентиламино) -1Н-пиразолоР,4-djпиримидин

4- )ii-(2-Хлор-5-метоксибензил) -циклопентиламино -lН-пиразоло(3,4-д)пиримидин

4- Р- (2 5-Яиметилбензил) циклопентиламиноД-1Н-пиразоло (3,4-Й)пиримидин

4-(И-(2-фурилметил)циклопентиламино -1Нп11разопо 3 4 dJ пиримидин

4- Ы- (Тиофен-2-илметил) циклопентиламино) -1 Н" пиразоло (3, 4-d) пиримидин

4"(11-(2-Иетилпиридин=б".ипметил)циклопентиламино -lН-пиразолоj3,4-d)пиримидин

4- (В- (3- БррмЬеняип) "2-прапирриинр) -1 Н-пира золо(3, 4-d) пиримидин .i "1 Н - (3" Бромбензил 3" пе:1тиламино 1 Н пиразоло 3, 4-d) пиримидин

4- й-(2-Бромбензил) циклопентиламинс - ll1-пи-. разоло(3,4-й (пиримидин

4- ф:"(3-Бромбензил) циклогексиламино - 1Н-пиразоло(3,, -й)пиримидин

4- . -- (3-Бромбензил) метиламино)-1Н-пиразоло (3, 4-Й) плримидин

4- (И -Алпил (3 "бромбензил) амино -1 Н" пи разо" ло (3,4-а)пиримидин

4-(И-Бензилциклопентиламино)-1Н-пиразоло 3,4-й)пиримидин

4- (И- (4- Бромбензил) циклопентиламино (-1 Н-nHpaaoJiot3,4-й)пиримидин

4-IN- {3-Иодбензил)циклопентиламино)-1Н-пиразолоР,4-dfпиримидин

4-gIi- (3- Оксибензил)циклопентиламино)-1Н-пиразоло (3 „4-й) пиримидлн

- (И- (3-Иетилбензил) циклопентиламино)-1 Нпиразоло 13,4-Й)пиримидин а- Н- (q- трет- Бутилбензил циклопентиламино)1.

=1 Н" пи разоло 3, 4-й) пи римиди н гид рохлорид

31

27 i C .

2 I 3-215 (эфир)

116-118 (эфир) 1О

Продолжение табл.1.

1701111 о

Т. пл., С (раст еоритель) для кристаллизации

8ыход, ф

Пример

Соединение

ad 4-(N-(3,5-Дибромбензил)циклопентиламино)-1Н-пиразоло (3,4-dj пиримидин 17

182-184 (эфир) 200-202

{эфир) af 4-(11-(3-Бромбензил)анилино -1Н-пираэоло(3,4-d) пиримидин

194-196 (метанол) 40

ag 4-$N-(2-Бромтиофен-5-илметил)циклопентиламино) -1Н-пира золо (3,4-d) пиримидин

155-156 (этилацетат) Таблица2

Выход, Т.пл., С (рвс

2 аоритель) тСоединение а 4-(Н-Аллилцнклогексиламино)-1(2>8-диоксипропил) -1Н-пиразоло) 3,4-d (пнримидин) (из соединения примера 2 а)

Ь 4- (N-(3-Трифторметилбенэил)циклопентиламино)-1-(2,3-диоксипропил)-1Н-пираэоло

3,4-6)пиримидин иэ соединения примера 2Ь) 33 Насло

33 122-123 (эфир) с 4-(N-(2,5-Диметилбенэил)циклопентиламино)-1-(2,3-диоксипропил)- 1Н пирвэоло (3,4-d)"иримидин (из соединения примера 2п) 60-70 (аморфный дихлорметанметанол) 35

4- СН- (2-Фурилметил) циклопентиламино1-1— (2,3-диоксипропил)-1Н-пиразоло (3,4-djпиримидин (из соединения примера 2о)

4-(N-(Тиофен-2-илметил)циклопентиламино1-1-(2,3-диоксипропил)-1Н-пиразоло (3,4-0)пиримидин (иэ соединения примера 2р)

4-(я-(3-Иетоксибенэил) циклопентиламино - 1- (2,3-диоксипропил)"1H-пираэоло(3, 4-м(пиримидин (иэ соединения примера 2a) 40

Иа сло

44 Иасло

41 175-176 (масло,гидрохлорид) 4-(-(3-Иетилбензил)циклопентиламино3 -1-(2,3-диоксипропил)-1Н-пираэоло (3,4- Г(пиримидин

65 80-82 эфир

h 4-(N-(3-Бромбензил)циклопентиламино 1-1(2,3"диоксипропил)-1Н-пираэоло(3,4-Л)пнримидин

107-108 (эфир) 51

4- (Н- (5-Хлор-2-метоксибензил)цикпопентиламино)- 1-(2,3-диоксипропил)- 1Н-пнраэоло(3,4-й)пиримидим 58

132-134 (эфир) ае 4-)I -(3-Бром-4-метилбенэил)циклопентилами" но) -1H-пираэоло (3,4-с1)пиримидин 19

1701111

Таблица 3

Таблица 4

Составитель А, Орлов

Техред M.Ìîðãåíòàë Корректор M. Максимишинец

Редактор А. Козориз

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 101

Заказ 4480 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб„4/5