Способ получения n-арил-n @ -(2-гидроксиэтил)тиомочевин

 

Использование: полупродукты для производства фармпрепаратов. Сущность изобретения: усовершенствованный способ получения М-арил-N -2-гидроксиэтилтиомочевин формулы: п-(Х)п-СеН4- -NHC(S)NHCH2CH20H, где X - водород, низший алкил, низший алкоксил, низший алкилен, галоген; ,2. Реагент 1: ариламин формулы: п-(Х)ггСбН4-МН2, реагент 2: тетраметилтиурамдисульфид, промежуточный продукт М-арил-М,М-диалкилтиомочевина формулы (X)n-CeH4-NH-C(S)-N(CH3)2, который обрабатывают этаноламином в бензоле при кипячении и соотношении полупродукт: этаноламин 1: (1,2-1,3). Предложенный способ увеличивает выход целевого продукта. 4 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (я)5 С 07 С 335/16, 335/18

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Агнсз+НгИСНгСНгОН

ArNM С($) NH С НгСНгО Н

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (21) 4772712/04 (22) 22.12.89 (46) 15.10.92. Бюл. М 38 (71) Кишиневский сельскохозяйственный институт им. М.В.Фрунзе и Кишиневский

Государственный университет им. В,И,Ленина (72) Я.Е.Гуцу, Л.B.Áoé и Н.B.Áàðáà (56) Патент Франции

N - 1356908, кл. С 07 С 157/07, 1977.

Патент США

М 4009284, кл. А 61 К 31/17, 1977. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-АРИЛ-N -(2ГИДРОКСИЭТИЛ)ТИОМОЧЕВИН (57) Использование: полупродукты для производства фармпрепаратов. Сущность.

Данное изобретение относится к области химической промышленности, i в частности к получению N-арил-N-(2-гидроксиэтил)тиомочевин, применяемых в качестве лекарственных препаратов и полупродуктов в производстве фармпрепаратов.

Известен способ получения N-арил-N(2-гидроксиэтил)тиомочевин, предусматривающий обработку арилизотиоцианатов этаноламином в течение.1,5 ч в отсутствии растворителя. Выход продукта 86%:

Недостатками этого способа являются низкий выход продукта реакции. применение дорогостоящих арилизотиоцианатов, „, Ы2„„1768590 А1 изобретения: усовершенствованный способ получения N-арил-N -2-гидроксиэтилтиомочевин формулы: п-(X)n-C6H4

-NHC(S)NHCH2CH2OH, где Х вЂ” водород, низший алкил; низший алкоксил, низший алкилен, галоген; п=1,2. Реагент 1: ариламин формулы: п-(Х) -СБН4-йнг, реагент 2: тетраметилтиурамдисульфид, промежуточный продукт N-арил-N,N-диалкилтиомочевина формулы (X)n" C6H4-NH-C(S)-й(С Нз)г, который обрабатывают этаноламином в бензоле при кипячении и соотношении полупродукт: зтаноламин 1: (1,2 — 1,3). Предложенный способ увеличивает выход целевого продукта. 4 табл. которые получают в основном из ариламинов и тиофосгена или из ариламинов и сероуглерода. Применение сероуглерода или тиофосгена, которые отличаются высокой токсичностью, требует использования специального технологического оборудования и соблюдения повышенных санитарных мер, что приводит к удорожанию конечного продукта, Наиболее близким по технической сущности является способ получения N-арилN - (2-гидроксиэтил)тиомочевин, предусматривающий нагревание арилизотиоцианатов с зтаноламином в среде органического растворителя — ацетона в течение 1 ч. Выход продукта 54%.

Недостатком данного способа является низкий выход продукта (2).

Целью изобретения является увеличение выхода продукта, 1768590

50 незначительно.

Таким образом, предлагаемый способ обеспечивает увеличение выхода N-ap -N

-(гидроксиэтил)тиомочевин в среднем на

30...40%.

55 Ф о р м у л а и з о.б р е т е н и я

Способ получения N-арил-К -(2-гидро1 ксиэтил)тиомочевин общей формулы

NHC

МНСН,СН2ОН

Поставленная цель достигается способом получения N-арил-N -(2-гидроксиэтил)тиомочевин общей формулы:

Ь

NHC внсн сн он где Х вЂ” водород, низший алкил, низший алкоксил, низший алкил нокси, галоген, n=1,2, взаимодействием ароматических Ки S-содержащих соединений общей формулыы. (() ВНС, н(сн,), Где Х и ri и"!еют вышеукяззнныс ":-.,ÿ".чения, полученных обработкой соответствующих ариламинов тетраметилтиурамдисульфидом, с этаноламином в бензоле при кипении при мольном соотношении К-арил-N,N-диалкилтиомочевины и этаноламина, равном

1;(1,2-1,3).

Отличием данного способа является то, что в качестве ароматического К- и Sсодержащего соединения используют Ка рил-N, N-диал килтиомочевин ы общей формулы:

3 (g! - -ЫНС, (нз) где Х и и имеют вышеуказанные значения, получаемые обработкой соответствующего а риламина тетраметилтиурамдисул ьфидом, и взаимодействие ведут с использованием

s качестве органического растворителя— бензола при мольном соотношении К-арилN,N-диалкилтиомочевины и этаноламина

1:(1,2-1,3)., Пример 1. А) Получение N-фенил-N ,К -диметилтиомочевины, В круглодонную колбу, снабженную обратным холодильником, помещают 3,72 г (0,04 моля) анилина, 5 г (0,02 моля технического тетраметилтиурамдисул ьфида, 20 мл толуола и реакционную смесь нагревают при температуре кипения растворителя

30 мин, после чего охлаждают и выпавшие кристаллы отфильтровывают. Полученный продукт растворяют при нагревании в минимальном количестве этанола, отделяют выпавшую серу, затем раствор охлаждают и выпавшие кристаллы отфильтровывают.

Выход продукта 5,76 г. б) Получение К-феофил-N-(2-гидроксиэтил)тиомочевины.

В трехгорлую колбу снабженную механической мешалкой и обратным холодильником, помещают 1,8 r (0,01 моля)

К-фенил-N,N äèìåòèëòèoìî÷åâèíû, 0,79 г (0,013 моля) этаноламина и 20 мл бензола.

Полученную смесь нагревают до кипения при интенсивном перемешивании и выдерживают при этой температуре в течение двух часов. Реакционную смесь охлаждают, выпавшие кристаллы N-фенил-N-(2-гидроксиэтил)тиомочевины отдел я ют фил ьтрова н ием и сушат. П родукт перекристаллизовывают из дихлорэтана или этанола. Температура плавления 138139 С. Выход продукта 1,88 г(96%);

По аналогичной методике получают и другие N-арил-N (2-гидроксилэтил)тиомоче- вины (табл. 1, примеры 1-11).

Физико-химические характеристики Nарил-К,N -диметилтиомочевин и N-арил-N ! l 1

-(2-гидроксиэтил)тиомочевин приведены в табл,1,2.

Пример ы 1"-25. Реакцию проводят аналогично примеру 1, с тем отличием, что реакционную массу нагревают в течение различного времени в бензоле, толуоле или этаноле. Результаты представлены в табл.3.

Из табл.3 видно, что лучшим растворителем для этой реакции является бензол.

Оптимальное время реакции 2-3 ч. Увеличение времени реакции невыгодно, так как требуются дополнительные энергетические затраты. Реакцию нецелесообразно проводить в толуоле, так как, несмотря на высокие выходы, сырой продукт реакции загрязнен и при очистке теряются значительные его количества.

Пример ы 26-30, Опыты проводились аналогично примеру 1, в присутствии различного количества этаноламина, Результаты представлены в табл.4.

Из табл.4 видно, что высокие выходы продукта выгодно получать при молярном соотношении производного тиомочевины и этаноламина 1:1,2...1,3.

Применение большего избытка этаноламина нецелесообразно, т.к, выход N-арилN --(гидроксиэтил)тиомочевин увеличивается

1768590 где Х = водород, низший алкил, низший алкоксил, низший алкиленокси, галоген, n= 1,2. взаимодействием ароматического N- и 5-содержащих соединений с этаноламином в органическом Растворителе при кипении, отличающийся тем, что, с целью увеличения выхода, в качестве ароматического ¹ и S-содержащего соединения используют N-арил-N,N-диалкилтиомочевины общей формулы где Х и и имеют указанные значения, 5 получаемую обработкой соответствующего ариламина тетраметилтиурамдисульфидом, и взаимодействие ведут с использованием в качестве органическог(.") растворителя бензола при молярном соотношении N-арил-N, 10 N -диалкилтиомочевины и этаноламина, равном 1:1,2-1,3.

Тaблицаl,J

Характеристика N-(Х-фенил)-И -(2-гидроксиэтил)тиомочевина

Оыход, 2

Вычислено>2

Опыт

Брутто-формула сырой продукт из дихлорэтана з этаола с 812И Os

С и ИОБ с„ tttE Игоб

С„Н, 82О8

С Н„ИО8

С„нн Игагя

Сгг И!знгогS

С Нц С1нгоз с3 н» вбигоб

СИ НЦИ ОБ

Ф С 1113 Cltt ОЯ

77

1 Н

93

68

78

69

87

8Э бб

84

21

9 4-Sz

2, 4-(СН1)2

2"CH -4-С1

10

Таблица 2

Характеристика И-(X-фенил-И -(2-гидроксиэтил)тиомочевин (А) и И-(Х-фенил)-И И "диметилтиомочееин (Б) НН, см (вазелиновое наело) ПНР, м.д. (ДНСО-Д,) ч

II(c=s) t 9(с-и) )

Опыт

3300

3,77 (СН2)1 5,00 (ОН):

7,57 (СН арил)> 9.76 (NH)

3,47 (СН1)гн) l 7>47 (СН арил)1

9>20 (NH) н(a) 138-139

Лит:138 (3)

131-13?

0>34

1315

l 530

3370

Н (Б) 0,65

1325

2,48 (Сн>1 3,55 (Снг); 4,93(OH)

7,40 (СН арил)> 9,33 (NH) 124-125 0,34

Лит;124 (4) 3185

3280

3385

1330

1512

2>40 (снз) 1 3 ° 52 (cH3)2 N>

7,33 (CH ; 8,95 (NH).

2,50 (СНЭ) 1 3,75 (Сн>); 5,00 (OH)

7,45 (СН арил)> 9,70 (NH)

2,50 (сна) 1 3,50, 3,59 (сн>)2 и1

7,33 (СН арил) I 917 (ИН)

2,5 (Сиз)1 3,55 (Сна)1 4 ° 98 (OH)

7,40 (СН арил); 9,67 (NH)

2>5 (снз)1 3>47> 3>55 (сну)ви)1

7,39 (СН арил); 9,13 (NH) 135" 137

1 19" "121

133-134

153-155

0,72

1335

1530 3230

0,33

3370

1320

1530

3240

0,60

1545

1325

0,33

34 l 5

1520

13 1 5

3260

167-168

1545

0,57

1335

3,73 (снг): 4,00 (Оснт)1 4,97 (Он);

7,17 7,97 (СН арил); 9,17 (NH)

3,50, 3,60 (СНЭ)211)1 4,00 (ОСН3);

7,40 (СЙ арнл); В>7 (NH).

1,5 (CHjCHZ) I 3,75 (CHE)2i

4,17 (СНгснт); 4,97 (ОН)

7,28 (СН арил); 9,59 (NH) 3180

3210

111-112

1325

1SJс

0,39

3395

0,72

1340 1550

85-87

1495, 3180

3270

133г

4-OC2Н5 (a) (5) 158-160 0,37

Литч 161-162

3350

0,64

4-ОС Н г (Б) 159-161

1>5 (СнзСН2); 3,48 (N(CHg)g .

4,17 (Снгсн1)1 7>20 (СН арип);

9,03 (ИН), 3,76 (CHg)g; 4,80 (ОСН ); 5,00 (OH);

5,50, 5,72 (СН ")> 6,20 (Сн);

7,23 (CH арил) 1 9,18 (NH).

3,50 (СНЗ)зн) > 4,75 (OCHE)l

5,55 (=cHz); 6,17 (эсн);

7,30 (CH арил); 8,67 (NH).

1330

1510

3250

0>44

94-96

2-OCH СН-СНг (A) 3180

3265

3360

1300

1525

1365

83-85

2"OCH Снснг

2 (Б) 0 80

1555 3345 г-сн-"

Э-СН, 4-СНБ .

2-ОСИ 3

4-ос>Н j

2"ОСИ CB> CHE

4-01

2-cн3(a)

2-CH5(6)

3"СН. (А)

3 СН4 (Б)

4-сн3 (А)

4-СНЭ (Б)

2-ОСН 3 (А)

2-ОСН> (Б) 82

91

76

94

72

89

91

91,5

57 12

57, 12

57>12

53,09

54,90

57,12

46,85

39, 29

58,90

49,08

6,71

6,71

6,71

6,24

6,71

6,39

4>80

4,03

7,19

5>ЭЭ

13, 32

1Э>32

IЭ>32

12, 38

11, 66

11,10

12>14

10, 18

12,49

11,45

57,43 6,82

57,39 6,81

56,98 6,65

53 05 б>31

55,02 6,79

57>11 6,44

47,03 4,91

39,78 4,18

59,02 7,Э5

49, 11 Э,ЭО

IЭ 43

IЭ, Эб

13, 58

12, 26

11, 55

11, го

l ã,07

9,90

12, 56

11, 51

1768590

Продолжение табл,2

ПНР, м.д, (ДНСО-Д а) Ф -I

Rf HI(> см (ааэелииоаое масло) Омыт

1) (С-N) i ) (NH) J .) (ОН) Р (c4s) 8 4-Сl (А) 0,29 1350

0,59 1325

127-128

Лит>127 (6)

I48- 150

3245

1520

3330

4-Cl (Б) 1535

1 335

0 39

139-140

4-вг (A)

4 Br (Б) 1525

3270

3350

131-134 0,69 1325

1540

0,44 1330 1540

138-140

Лит: 137,5139 (7)

160-161

2 ° 4-(СНЗ)2 (А) 10

3265

3350

2,5-(СНО)2 (Б) 0,70 1335

0,37 1335

0,66 1338!

530 3230

2-СН -4"Cl (А) а

2-СН -4-Сl (6)

1535

3215

125"127

I4>x;127 (2)

169 170

3550

1530

Таблица 3

Таблица 4

Составитель Я.Гуцу

Техред M. Моргентал

Корректор M.Ïåòðoâà

Редактор

Заказ 3619 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 101

* ТМ вЂ” N — фенил-N, N-диметилтиомочевина

** ГТМ вЂ” N-фенил-N-(2-гидроксиэтил) тиомочевина, 3,80 (СН2)2 > 5,06 (ОН):

7,66 (СН арил); 9,87 (NH).

3,47 (Н(СНа)2 1 7>53 (СН арил)>

9,27 (NH), 3>80 (СН 0)г з 5,03 (OH);

7,67 (CH-арил)I 9,83 (NH)

3,45 (НСНт)а I 7,60 (СН-арил)1

9>25 (NH)>

2,37, 2>50 (СНт)1 3,77 (СН>)2 I

4,93 (ОЙ) I 7, 27 (СН"арил) 1

9,28 (NH) .

2, 37, 2, 50 .(СН 1) > 3 > 50 (Ч (СНЭ)2 >

7,20 (СЙ-арил) > 8,90 (НН).

2>37 (СН1)1 3,80 (СН )»1 5>01 (ОН) >

7,60 (СН"арил)> 9,85 (NH).

2>37 (СНЭ) 3,5 (СНЭ)2Н) 1

7,40 (СН-арил); 8,97 (NH).