Способ получения производных (1,4)-дитиепино-(2,3-с)- пиррола или их солей
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
Сеюз Севетскми
Сецмалмстическмк
Республик
С 07 О 209/48//
А 61 3(27/00 (22) Заявлено 1802.77 (21) 2453398/23-04 (23) Приоритет (32) 20.02. 76
22.11.76 (31) 7604713,7635096 (33) Франция
Государственный комитет
СССР по делам изобретений и открытий
Опубликсеамо 30.09.81Бюллетемь Мо 36
Дата опубликования описания 30.0981 (72) Авторы изобретения
Иностранцы
Хлсд Жанмар и Андре Леже (Франция) Иностранная фирма
"Рон-Пуленк Эндюстри" (Франция) (71) Заявитель (54} ПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 1,4)-ДИТИЕПИНО-(2 3-с)-ПИРРОЛА
ИЛИ ИХ СОЛЕЙ дин-2-ильный радикал, причем эти рЗ=. дикалы могут быть замещены атомом галогена илн алкильным радикалом с
1-4 атомами углерода, алкилокси-радикалом, алкильная часть которого содержит 1 — 4 атома углерода, цианоили нитро-группой, к означает атом водорода илн алкильный, радикал с
1-4 атомами углерода, алкенильный радикал с 2-4 атомами углерода или алканоильный радикал с 1-4 атомаьет углерода, или их солей, заключающимся в том, что хлоркабонилпипераэина общей формулы
C>-Ce-М Ъ-А
Ъ / где R имеет вышеуказанное значение, подвергают взаимодействию с производным Г1,4)-дитиепино-(2,3-c)-пиррола общей формулы
О (Dок
ЦО-СО-N К-R .l где А имеет вышеуказанное значение.
Реакция может быть осуществлена путем взаимодействия соединения II
Изобретение относится к способу получения новых производных пиррола или их солей, которые могут найти применение в химико-фармацевтической промышленности.
Известен способ получения производных 4-алкил-1-пиперазин карбонильных соединений, заключающийся в том, что производные изоиндолина подвергают взаимодействию с хлоркарбонил1О пипераэином (1 .
Цель изобретения — разработка на основе известного метода способа получения новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами.
Поставленная цель достигается способом получения производных р1,41дитиепино- (2, 3-c) -пиррола общей формулы где А означает фенильный, 2-пиридильныи, 2-хинолильный или 1,8-нафтири- 30 (33) УДК 547.74/.75. .07(088.8) 869559 с соединением общей формулы III в форме щелочнои соли в безводном органическом растворителе, таком как диметилформамид или тетрагидрофуран при 20-60оC
Иажно также соединение общей формулы II в форме соли, предпочтительно в виде хлоргидрата, вводить Во взаимодействие с соединением общей формулы tll в среде пиридина и в присутствии третичного амина, такого, как триэтиламин, который освобождает продукт-общей формулы от его соли.
Новые соединения общей формулы I могут быть очищены физическими методами такими, как кристаллизация или хроматография, или химическими методами такими, как образование со,ли, кристаллизация ее, затем разложение в щелочной среде, в этих условиях природа аниона соли безразлична, должно соблюдаться только одно условие: соль должна хорошо определяться и легко кристаллизоваться. г
Новые соединения .общей формулы и особенно такие, в которых В означает атом водорода или алкильный или алкенильный радикал, могут быть превращены в соли присоединения кис- лот, которые могут быть получены воздействием новых соединений на кислоты s соответствующих растворителях. В качестве органических растворителей используют, например, спирты, кетоны, простые эфиры или хлорсодержащие растворители. Образовавшаяся соль осаждается после возможного концентрирования ее раствора и отделяется путем фильтрации или декантации. Новые продукты по предлагаемому способу и в известных случаях их соли присоединения кислот обладают интересными фармакологическими свойствами. Они являются особенно активными в качестве успокаивающих, противосудорожных, противоконтрактурных и гипнотических средств.
Способ осуществляют следующим образом.
Пример 1. К суспензии 9,7 r
6-окси-7- 4-нитрофенил -8-оксо-3,4,.7,8-тетрагидро $1,41 -2Н,6Н-дитиепино-(2,3-c) -пиррола и 54,0 r хлоргидрата 1-хлоркабонил-4-метил-пиперазина н 300 см безводного хлористого метилена добавляют при
10 С 48 см тризтиламина, затем
120 см безводного пиридина. Реакционную смесь нагревают при 50 С в течение 15 ч. После охлаждения смесь разбавляют путем добавления
250 см хлористого метилена. О эганическую фазу промывают 250 см 1 н раствора едкого натра, затем 6 раз в целом 1,5 л дистиллированной води, высушивают над безводным сульфатом магния и выпаривают досуха. Остаток растворяют в 100 смЗ кипящего этанола и добавляют раствор 17,0 г фумаровой кислоты в 250 см кипящего эта3 иола. После охлаждения при 2 С в течение 15 ч появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 2 раза в целом 40 смз охлажденного этанола, 3 раза в целом 60 см эфира и высушивают на воздухе. Полученный продукт обрабатывают 250 см> 1 н раствора едкого натра и 100 см хлористого метилена водную фазу снова экстрагируют 2 раза в целом 100 см хлористого метилена. Объединенные органические фазы промывают 3 раза в целом 300 см дистиллированной
Э воды, высушивают над безводным сульфатом магния и выпаривают досуха.
Остаток растворяют в 30 см9 кипящего ацетонитрила и добавляют к раствору
20 см диизопропилового эфира. Пос b ле охлаждения при 2 С в течение 2 ч появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 2 раза в целом
20 см этанола, 3 раза в целом 30 см
Ъ диизопропилового эфира и высушивают при пониженном давлении (0,2 мм рт. ст.); Получают таким образом 9,8 г (4-метил-1-пиперазинил)-6-карбонилокси-7-(4-нитрофенил)-8-оксо-3,4,7, 8-тетрагкдро-(1,4) -2Н,6Н-дитиепино- {2,3-с)-пиррола, плавящевося при
149 С
Исходный 6-окси-7-(4-нитрофенил)-8-оксо-3,4,7,8-тетрагидро- Г1,41-2Н, 6Н-дитиепино-(2,3-с)-пиррол может быть получен следующим образом:
Получение диыатриевой соли 2,3-димеркапто-малеонитрила.
Получение 48,8 г 6,7-дигидро-(.1,4
-5H-дитиепино-2,3-дикарбонитрила (т.пл. 106 С) воздействием 121,2 г
1,3-дибромпропана на 112,0 г динатриевой соли 2,3-димеркапто-малеонитрила в 1,2-диметоксиэтана при 55-60 С затем п и температуре кипения с обратным холодильником.
Получение 35,1 г 6,7-дигидро— (1,4)-5Н-дитиепино-2,3-дикарбонового ангидрида (т.пл. 126 С) сернокислым гидролизом при 120-125 С
45,5 r 6,7-дигидро- $1,4)-5Н-дитиепино-2, З-дикарбонитрила.
Получение 15,4 г 6,8 диоксо-7†(4-нитрофенил)-3,4,7,8-тетрагидро— (1,4) -2Н,6Н-дитиепино-{2,3-c)-пиррола (т.пл. 232 C) воздействием 8,3 г
4-нитроанилина и 11,9 г 3-(3-диэтиламино-пропил)-1-изопропил-карбодиимйда на 12,1 г 6,7-дигидро- (1,4) -58-дитиепино-2,3-карбонового ангидрида в ацетонитриле при температуре кипения с обратным холодильником.
Получение 12,1 г 6-окси-7-(4-нитрофенил)-8-оксо-3,4,7,8-тетрагидро— (1,4) -2Н,6й-дитиепино-(2,3-с)-пиррола (т.пл. 200 С) воздействием 1,4 боргидрида натрия на 16,1 r 6,8-диоксо-7-(4-нитрофенил)-3,4,7,8-тетра,869559
Получение 27,4 r 7-(5-хлор-2-пиридил)-6,8-диоксо-3,4,7,8-тетрагидро" (1,4)-2Н,бН-дитиепино-(2,3-с)-пиррола (т.пл. 234 С) воздействием
12,8 г 2-амино-5-хлор-пиридина на
20,2 r ангидрида 6,7-дигидро-5Н-.
- j1,4 -дитиепино-2,3-дикарбоновой кислоты в дифениловом эфире при
160вС, в присутствии 0,5 см безводной уксусной кислоты.
Получение 10,5 г 7- (5-хлор-2-пиридил)-б-окси-8-оксо-3,4,7,8-тетрагидро- (1,4) -2Н,6Н-дитиепино-(2i3-с)-пиррола (т.пл. 168 C) воздействием
2,1 r боргидрида натрия на 17,2 r
7-(5-хлор-2-пиридил)-6,8-диоксо-3,4,7,8-тетрагидро- L1 4) -2Н,бй-дитиепино-(2,3-с)-пиррола, н смеси метанола с тетрагидрофураном (1,5 п объему) от -20 so +2 C.
db гидро- (1, 41 -2Н, 6Н-дитиепино-(2, 3-с)-.пиррола в смеси тетрагидрофурана с метанолом (5:1 по объему, от
-20 до +2+Cg
Пример 2. К суспензии 12,6г
7-(5-хлор-2-пиридил)-б-окси-8-оксо-3,4,7,8-.тетрагидро- (1,4)-2Н,6Н-дитиепино-(2,3-с)-пиррола, 48,0 г хлоргидрата 1-хлоркарбонил-4-метил-пиперазина в 350 см безводного хлористого метилена, при 10 С, добавляют 46 см триэтиламина, затем, Ъ при 20 С 200 см без водного пириди н а
Реакционную смесь нагревают при 50 С н течение б ч. После охлаждения смесь разбавляют путем добавления .500 см хлористого метилена. Органическую 15 фазу промывают 6 раз в целом 3 и дистиллированной воды, высушивают над безводным сульфатом магния и выпаривают. Остаток растворяют в 200 см кипящего зтанола. После охлаждения 20 в течение 15 ч при 2 С выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают
3 раза в целом 75 см> охлажденного зтанола, 3 раза в целом 75 см эфира и нысушивают при пониженном давлении (20 мм рт.ст.). Полученный продукт (12,5, т.пл. 154 C) растворяют при кипении н смеси 140 см этанола и 40 см ацетонитрила. После фильтрования кипящего раствора, охлаждения в течение 4 ч при 2 С появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, . промывают 2 раза в целом 20 см охлажденного этанола, затем 15 см эфира и высушивают при пониженном давлении (0,2 мм рт.ст.). .Получают таким образом 8,6 r 7-(5-хлор-2-пиридил)-(4-метил-1-пиперазинил)-б-оксикарбонил-8-оксо-3,4,7,8-тетрагидро— 1,4l-2Н,6Н-дитиепико-(2,3-c)-пиррола, плавящегося при 156 С. 40
Исходный 7-(5-хлор-2-пиридил)-б-окси-8-оксо-3,4,7,8-тетрагидро— (1,41 -2Н,бН-дитиепино-(2,3-с)-пиррол может быть получен следующим образом.
П р и и е р 3. Следуя методике примера 2, но исходя из 7,9 r 7-(5-хлор-2-пиридил)-6-окси-8-тетрагидро-3,4,7,8-(1,4 -2Н,7Н-дитиепино-(2,3-с)-пиррола и 48,0 г хлоргидрата 1-хлоркарбонил-1-этил-пиперазина в смеси 25(см хлористого меЭ тилена и 100 см безводного пириди- . на в присутствии. 40 смэ триэтиламина, получают после перекристаллизации из 15 см3 ацетонитрила, 4,7 r 7-(5-хлор-2-пиридил)-(4-этил-1-пипераэинил)-б-оксикарбонил-8-оксо-3,4,7,8-тетрагидро- (1,4j-2Н,6Н-дитиепиновЂ(2,3-с)-пиррола, плавящегося при
130 С.
Хлоргидрат 1-хлоркабонил-1-этил-пиперазина может быть получен из
74,6 г 1-этил-пиперазина и 129,0 r фосгена в 500 см эфира при 0 С.
Таким образом, получают 115,7 г хлоргидрата 1-хлоркарбонил-4-этил-пиперазина, который разлагается около 270оС.
Пример 4. Следуя методике примера 2, но исходя иэ 7,9 г 7-(5-хлор-2-пиридил)-б-окси-8-оксо-3,4, (7,8-тетрагидро- 1,41 -2Н,бН-дитиепино-(2,3-с)-пиррола и 51,5 г хлоргидрата 4-аллил-1-хлоркарбонил-пиперазина в смеси 250 см хлористого метилена и 100 см безводного пиридина в присутствии 40 смз триэтиламина, получают после перекристаллизации из смеси 15 см9 ацетонитрила, и 50 см диизопропилового эфира, 5,8 r (4-аллил-1-пиперазинил)-6-оксикарбонил-7-(5-хлор-2-пиридил)-8-ок- со-3,4,7,8-тетрагидро- 1,4 -2Н,6Н-дитиепино-(2,3-с)-пиррола, плавящегося при 139 С.
Хлоргидрат 4-аллил-1-хлоркарбонил-пиперазина может быть получен из
63,0 r 1-аллил-пнперазина и 99,0 г фосгена в 400 см> эфира при 0 С. Таким образом получают 86,1 г хлоргидрата 4-аллнл-1-хлоркарбонил-пиперазина, который разлагается около
20PoС
П р н м е р 5. К суспензии 10 3 r б-окси-7-(5-метил-2-пиридил )-8-оксо -3,4,7,8-тетрагидро- (1,4) -2Н,6Н-дитиепино-(2,3-с)-пнррола и 63,0 г хлоргидрата 1-хлоркарбонил-4-метил-пиперазина в 350 см безводного хлористого метилена добавляют последонательно при 10 С, 56 см тризтило амина н 140 см безводного пиридина.
Реакционную смесь нагревают при 50 С о в течение 15 ч. После охлаждения смесь разбавляют путем добавления
250 см хлористого метнлена. Органическую фазу прогрызают 250 см 2 н раствора едкого натра, затем б раз
s целом, 1,5 л дистиллированной воды, высушивают над безводным сульфатом магния и выпаривают досуха. Остаток растворяют н 75 см кипящего зтанола и добавляют 75 см кипящего эта869559 нола и добавляют 75 см дииэопропилового эфира. После охлаждения в течение 15 ч при 2 С выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают два раза в целом 10 см охлажденного эта э иола, 3 раза в целом 30 см диизопропилового эфира и высушивают при ониженном давлении (20 мм рт.ст.). Полученныи продукт (8,0 r, т.пл. 144 С) растворяют в 60 см кипящего этанола затем добавляют 30 см дииэопропилового эфира и 0,5 r растительной сажи. После фильтрования кипящего раствора, а затем охлаждения в течение 4 ч при 2 С, появившиеся кристаллы отфильтровывают, промывают два раза в целом 6 см охлажденного этаЭ нола, 3 раза в целом 60 см диизопропилового эфира и высушивают при пониженном давлении (0,2 мм рт.ст.).
Таким образом получают 6,0 r (4-метил-1-пиперазинил)-6-оксикарбонил- Щ
-7-(5-метил-2-пиридил)-8-оксо-3,4, 7,8-,тетрагидро-(1,4) -2Н,6Н-дитиепино-(2,3-с)-пиррола, плавящегося при
145о
Исходный 6-окси-7-(5-метил-2-пиридил)-8-оксо-3.4,7,8-тетрагидро- 1,4.(—
-2Н,6Н-дитиепино-(2,3-с)-пиррол может быть получен следующим образом.
Получение 19,4 г 6,8-диоксо-7-(5-метил-2-пиридил)-3,4,7,8-тетрагидро— (1,4J -2Н,6Н-дитиепино-(2,3-c)-пирро- З ла (т.пл. 270 С) воздействием 7,6 r (амино-5-метил-пиридина) на 14,1 r ангидрида 6,7-дигидро- (1,4) -дитиепино-2,3-дикарбоновой кислоты в дифениловом эфире при 200 С в присутствии 0,5 см уксусной кислоты.
Получение 12,5 г 6-окси-7-(5-метил-2-пиридил)-3-оксо-3,4,7,8-тетрагидро- (1,,4) -2Н,6Н-дитиепино-(2,3-с)-пиррола (т.пл. 128 C) воздейст- 4О вием 5,1 г боргидрида натрия на
19,4 г 6,8-диоксо-7-(5-метил-2-пиридил)-3,4,7,8-тетрагидро-f1 4)-2Н, 6Н-дитиепино-(2,3-с)-пиррола в смеси тетрагидрофурана с метанолом (5:1 щ по объему) от -20 до +2 С
Пример 6. К суспензии 14,1г
6- окси-7-(5-нитро-2-пиридил)-8-оксо-3,4,7,8-тетрагидро- (1,4g -2Н,6Н-дитиепино-(2,3-с)-пиррола и 78 0 r
I 50 хлоргидрата 1-хлоркарбонил-4-метил-пипераэина в 430 см безводного хлористого метилена последовательно добавляют при 10"С, 69 5 смътриэтиламию ю на и 174 см безводного пиридина.
Реакционную смесь нагревают при 45 С в течение 15 ч. После охлаждения смесь обрабатывают 500 см дистиллированной воды и 100 см 10 н раствора едкого натра. Водную фазу зкстрагируют 3 раза в целом 900 см хлорис- фб того метилена. Объединенные метиленхлоридные экстракты промывают 4 раза в целом 1 л дистиллированной воды, высушивают над безводным сульфатом магния и выпаривают досуха.
Остаток обрабатывают 150 смз ацетонитрила. После охлаждения в течение
2 ч при 2 С, нерастворимые кристаллы о отфильтровывают, промывают три раза в целом 30 см охлажденного ацето3 нитрила, 2 раза в целом 20 см диизопропилового эфира и высушивают при пониженном двалении(20 мм рт. ст.).
Полученный продукт (15,9 г, т.пл.
180 С) растворяют в 480 см кипящего ацетонитрила. После охлаждения в течение 2 ч при 2 С, появившиеся. кристаллы отфильтровывают, промывают 2 раза в целом 40 см охлажденного ацетонитрила и высушивают при пониженном давлении 0,2 мм рт.ст
Получают, таким образом, 10,4 r (4метил)-1-пиперазилинил-(6-оксикарбонил-7)-5-нитро-2-пиридил-8-оксо-3,4, 7,8-тетрагидро- (1,41-2Н,6Н-дитиепиновЂ(2,3-с)-пиррола с т.пл. 182 С.
Исходный 6-окси-7-(5-нитро-2-пиридил)-8-оксо-3,4,7,8-тетрагидро— (1, 4) -2Н,6Н-дитиепино-(2,3-с)-пиррол может быть получен следующим образом.
Получение 18,9 r 6,8-диоксо-7†(5-нитро-2-пиридил)-3,4,7,8-тетрагидро- (1, 4J -2Н, 6Н-дитиепино-(2, 3-с)-пиррола (т.пл. 230 С) воздействием
10,5 r 2-амико-5-нитро-пиридина на 15, 1 г ангидрида 6,7-prWHzpo- (1,4)
-дитиепино-2,3-дикарбоновой кислоты в дифениловом эфире при 200 С в присутствии 0,5 см> уксусной кислоты.
Получение 15,9 г 6-окси-7- 15-нитро
-2-пиридил)-8-оксо-3,4,7,8-тетрагидро- (1,43 -2Н,6Н-дитиепино- (2,3-с)—
-пиррола (т.пл. 200 С) воздействием 1,7 q боргидрида натрия на
19,4 r 6,8-диоксо-7-(5-нитро-2-пиридил)-3,4,7,8-тетрагидро- j1,4) -2Н,6Н- дитиепино-(2,3-c)-пиррола в смеси
I тетрагидрофурана с метанолом (5:1) по объему от -20 до +2 С.
П р л м е о 7. К суспензии 13,3r
7-(7-хлор-2-хинолил) -6-.дикси-8-оксо-3,4,7,8-тетрагидро- (1,4) -2Н,6Н-дитиепино-(2,3-с)-пиррола и 44,0 r хлоргидрата 1-хлоркаобонил-4-метыл-пиперазина и 320 см безводного хло ристого метилена добавляют при 10 С
43 см триэтиламина, затем при 20 С
185 см безводного пиридина. Реакционную смесь нагревают при 50 С в течении 6 ч. После охлаждения смесь разбавляют путем добавления 500 см хлористого метилена. Органическую фазу промывают 7 раз в целом 3,5 л дистиллированной воды, высушивают над безводным сульфатом магния и выпаривают. Остаток растворяют в 180 см кипящего этанола. После охлаждения в течение 1 ч при 2 С, нерастворимые кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 2 раза в целом 20 см" этанола, 2 раза в целом 20 см эфира и высушивают при пониженном давлении (20 мм.рт.ст.).Полученный про869559
10 дукт (13,6 r, т пл. 223оС) растворяютт в 24 5 см диме тилформамида при 100оС. После фильтрования горячего раствора к фильтрату добавления 100 см кипящего ацетонитрила, затем охлаждения в течение 18 ч при 2 С, появившиеся кристаллы ото фильтровывают, промывают 2 раза в целом 100 см ацетонитрила и высушивают при пониженном давлении (0,2 мм рт.ст.). Таким образом получают 11,9 r 7-(7-хлор-2-хинолил)-(4-метил-1-пиперазинил)-б-оксикарбонил-8-оксо-3, 4,7, 8-тетрагидро1,4 -2Н,6Н-дитиепино-(2,3-с)-пиррола, с т.пл. 223-224 С.
Исходный 7-(7-хлор-2-хинолил)-6окси-8-оксо-3,4,7,8-тетрагидро- t1,4)
-2Н,6Н-дитиепино-(2,3-с)-пиррол может быть получен следующим образом.
Получение 33,1 г 7-(7-хлор-2-хинолил)-6,8-диоксо-3,4,7,8-тетрагидро- (1,4$ 2Н,6Н-дитиепино-(2,3-с)-пиррола (т. пл. 250оС) воздействием 17,9 г 2-амино-7-хлор-хинолина на 20,2 г 6,7-дигидро-. 1,4) -5Н-дитие пино-2,3-дикарбонового ангидрида в дифениловом эфире при 150-170 С в присутствии 0,5 смЗ безводной уксусной кислоты.
Получение 9,1 г 7-(7-хлор-2-хинолил)-б-окси-8-оксо-3,4,7,8-тетрагид-. ро- 9.,4) -2Н,6Н-дитиепино-(2,3-с)— ,-пиррола (т.пл. 192оС) воздействием
1,9 r боргидрида натрия на 18,2 г
7-(хлор-2-хинолил)-6,8-диоксо-3,4, 7,8-тетрагидро- (1,43 -2Н,6Н-дитиепино-(2,3-c)-пиррола в смеси метанола с тетрагидрофураном (1:5 по объему) от -20 до +2оС.
Пример 8. К суспензии 3,9 г б-окси-7-(1,8-нафтиридин-2-ил)-8-оксо-3,4,7,8-тетрагидро- (1,4) -2Н, бН-дитиепино-(2,3-с)-пиррола и 21,0 хлоргидрата 1-хлоркарбоннл-4-метил-пиперазина в 150 см безводного хлористого метилена добавляют последовательно при 10 С 18,2 см трио этиламина и 65 см безводного пиридина. Реакционную смесь нагревают при 50 С в течение 7 ч. После охлаждения смесь разбавляют 300 см хлористого метилена. Органическую фазу промывают 3 раза в целом 360 смз дис тиллированной воды, обрабатывают 1 г растительной сажи, высушивают над безводным сульфатом магния и выпаривают. Полученный остаток (7,2 г) обрабатывают 80 см этанола. После
Ъ охлаждения в течение 1 ч прн 2 С нерастворимые кристаллы отфильтровывают, промывают 2 раза в целом
20 см ледяного этанола, 2 раза в целом 20 см эфира и высушивают при пониженном давлении (20 мм рт.ст.).
Продукт, полученный в форме хлоргидрата (4, 4 г, т. л. 235-240о C), растворяют в 40 см диметилформамида при температуре около 110 С. Посо ле охлаждения в течение 1 ч при 2оС появившиеся кристаллы отфильтровывают, промывают 5 см® ледяного диметилформамида, 2 раза в целом 10 см эфира н высушивают при пониженном давлении (0,2 мм рт.ст.). Получают таким образом, 2,6 г хлоргидрата (4-метил-1-пиперазинил) †-оксикарбонил-(7-1,8-нафтиридин-2-ил)-8-оксо-3,4,7,8-тетрагидро- 1,4) -2Н,бН-дитиепино-(2,3-с)-пиррола с т.пл.
255 С с разложением.
Исходный б-окси-7-(1,8-нафтиридин-2-ил)-8-оксо-3,4,7,8-тетрагидро— (1,4) -2Н,6Н-дитиепино"(2,3-с)-пиррол может быть получен следующим
1S образом.
Получение 9.1 г 6,8-диоксо-7-(1 8-нафтиридин-2-ил) -3,4,7,8-тетрагид ро- 1,4j-2Í,6Н-дитиепино-(2,3-с)-пиррола (т.пл. 252 С) воздействием, 20 6,0 r 2-амино-1,8-нафтиридина и 8,1 r
3-(3-диэтнламино-пропил)-1-изопропил-карбоднимида на 8.35 r ангидри" да 6,7-дигидро — j1,4» -5H-дитиепино-2,3-дикарбоговой кислоты в ацето" нитриле при кипячении с обратным холодильником.
Получение 3,9 г б-окси-7-(1,8-нафтиридин-2-ил)-8-оксо-3,4,7,8-тетрагндро- (1,4)-2Н,бН-дитиепиновЂ(2,3-с)-пиррола (т.пл. 224 С) воз.действием 0,65 г боргидрида натрия на 7,1 г 6,8-диоксо-7-(1,8-нафтири-. дин-2-ил)-3,4,7,8-тетрагидро- 1,4
-2Н,бН-дитиепнно-(2,3-с)-пиррола в смеси метанола с тетрагидрофураном (1:5 по объему) при температуре от
-20 до +2оС.
Пример 9. К суспенэии 15,6г б-окси-7-)7-метил-1,8-нафтиридин-2-ил)-8-оксо-3,4,78-тетрагидро- (1,4)—
40 -2Н,6Н-дитнепино- (2,3-с) -пиррола и г 80,0 r хлоргидрата 1-хлоркарбонил-4-метил-пиперазина в 450 см безводного хлористого метилена добавляют последовательно при 10 C 70 см .
45 триэтиламина и 270 см безводного пиЪ ридина. Реакционную смесь нагревают при 50 С в течение 7 ч. После охлаждения смесь разбавляют 500 смЕ хлористого метилена. Органическую фазу проьывают 500 см 2 н раствора
3 едкого натра б раз в целом 3 л дис-н тиллированной воды, обрабатывают 2 г растительной сажи, высушивают над безводным сульфатом магния и выпаривают.
Остаток растворяют в 350 см кипящего зтанола. После охлаждения в течение 18 ч при 2оС появившиеся кристаллы отфильтровывают, промыва-ют 7 раз в целом 350 см диизопропилового эфира и высушивают при пониженном давлении (20 мк рт ст.). По- . лученный продукт (6,9 г, т.пл. 215 С) о растворяют в кипящей смеси 170 см
Э изопропанола и 130 см этанола. Посо ле охлаждения в течение 18 ч при 2 С
869559
12 появившиеся кристаллы отфильтровыва-. ют, промывают 3 раза в целом 120 см
9 дииэопропилового эфира и высушивают при пониженном давлении {0,2 мм рт. ст.) . Таким образом, получают 3,4 r
7-(7-метил-1,8-нафтиридин-2-ил)-4-метил-1-пилераэннил) †-оксикарбонил-8-оксо-3,4,7,8-тетрагидро-f1,4)—
-2Н,бН-дитиепино-(2,3-с)-пиррола, плавящегося при 230 С.
Исходный б-окси-7-метил-1,8-нафтиридин-2-ил-8-оксо-3,4,7,8-тетрагид- 1() ро- j1,4) -2Н,бН-дитиепино-(2,3-с)-пиррол может быть получен следующим образам.
Получение 28,0 г 6,8-диоксо-7†(7-метил-1,8-нафтирндин-2-ил)-3,4, f$
7,8-тетрагидро- 53,4)-2Н,бН-дитиепино-(2,3-c)-пнррола {т.пл,256 С) воздействием 15,9 г 2-амино-7-метил-1,8-нафтнрндина и 19,8 г 3-{3-диэтиламино-пропил)-1-изопропил-карбо- эо диимида на 20,2 г ангидрида, 6,7-дигидро- 5,43 -5H-дитиепино-2,3-дикарбоновой кислоты в ацетонитриле при температуре кипения с обратным холодильником..
Получение 7,7 г 6-окси-7-(7-метил1,8-нафтиридин-2-нл)-8-оксо-3,4,7,8-тетрагидро- g1,41 -2H,бН-дитиепино— (2, 3-с) -пиррола (т. пл. 260 С) воздействием О, 90 r боргидрида натрия на 10,2 г 6,8-диоксо-7-(7-медлил-1,8-на@тирилин-2-ил)-3,4,7,8-тетрагидро-(1,4)-2Н,бH-дитиепино-(2,3-c}-пирро ,ла в смеси метанола с тетрагидрофу раном {1:5 по объему) от -20 до +2 С, Пример 10. 1(суспензии 1,9г З5
6-окси-7- (7-метокси-1,8-нафтнридин2-ил) -8-оксо-3.4,7,8-тетрагидро-(1,4
-2Н,6H-дитиепино-(2,3-c)-пиррола и
9,4 r хлоргидрата 1-хлоркарбонил-4-метил-пипераэина в 80 см беэводно- 40 го хлористого метилена последовательно добавляют 8,1 см тризтиламина и 34 см безводного пиридина. Реакциона ную смесь нагревают при 50 С в течение 9 ч. После охлаждения реа (ционную смесь обрабатывают 1{ 0 см хлористого метилена и 80 см 1 н раствора едкого натра. Органическую фазу промывают 3 раза в целом 150 см дистиллированной воды, высушивают над безводным сульфатом магния и выпари- вают. Остаток (4,7 r) растворяют в
40 см кипящего этанола. После охлаждения в течение 2 ч при 2 С появившиеся кристаллы отфильтровывают, промывают 8 см охлажденного этанола, 10 см эфира и высушивают при по ниженном давлении (20 мм рт.ст.).
Полученный продукт (1,9 г;т.пл. 204206 С) растворяют в 34 си кипящего этанола. После охлаждения в течение Щ о
2 ч при 2 С появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием,, промывают
2 раза в целом 10 см охлажденного этанола, 10 см эфира и высушивают при пониженном давлении (0,2 мм рт. ст.). Таким образом, получают 1,6 r
7-(7-метоксн-1,8-нафтиридин-2-ил)†(4-метил-1-пиперазинил)-6-оксикарбонил-8-оксо-3,4,7,8-тетрагидро- f1,43—
-2Н бН-дитнепино-(2,3-c)-пиррола, У
0 плавящегося при 215 С.
Исходный б-окси-7-(7-метокси-1,8нафтиридин-2-ил) -8-оксо-3,4,7,8-тетрагидро- 51,4)-2Н,6Н-дитиепино-(2,3-с)
-пиррол может быть получен следующим образом.
Получение 11,1 r 6,8-диоксо-7†(7-метокси-1,8-нафтиридин-2-ил)-3,4,7,8-тетрагидро- (1,43 -2Н,бН-дитиепино-(2,3-с)-пиррола (т.пл. 248 С) воздействием 8,0 г 2-амино-7-метокси-1,8-нафтиридин 9,2 г ангидрида 6,7-дигидро- (1,4) -5H-дитиепино-2,3-дикарбоновой кислоты в ацетонитриле при кипячении с обратным холодильникоМ.
Получение 1,0 б-окси-7-(7-метокси-1,8-нафтиридин-2-ил)-8-оксо-3,4,7, 8-тетрагидро-(1,4) -2Н,6Н-дитиепиновЂ(2,3-с)-пиррола (т.пл. 142ОС) воздействием 0,12 г боргидрида натрия на 1,5 г 6,8-диокса-7-(7-метокси-1,8-нафтиридин-2-ил)-3,4,7,8-тетра гидро- j3,4) -2Н,бН-дитиепино-(2,3-с)-пиррола в смеси метанола с тетрагидрофураном (1:5 по объему) при температуре от -20 до +2 С.
Пример 11. К суспенэии 3,2 r
7-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-6 ок» си-8-оксо-3,4,7,8-тетрагидро- 11,4)—
-2Н,бН-дитиепино-(2,3-с)-пиррола и
10,6 r хлоргидрата 1-хлоркарбонил-4-метил-пиперазина в 50 см безводного хлористого метилена, добавляют при 10 С 10,1 см триэтиламина, затем при 20ОС 50 см сухого пиридина.
Реакционную смесь нагревают при 50 С в течение б ч. После охлаждения, смесь разбавляют путем добавления
?50 см хлористого метилена. Органическую фазу проьывают б раз в целом
1,5 л дистиллированной воды, высушиваю: над безводным сульфатом магния и выпаривают. Полученное твердое вещество промывают 100 см этанола и высушивают при пониженном давлении (20 мм рт.ст.). Полученный продукт (1, 9 г; т.пл. 280 С) растворяют в
85 см диметилформамида при 100 С.
После фильтрования горячего раствора, добавЛения к фильтрату 140 см кипящего ацетонитрила, затем охлаждения в течение 3 ч при 2 С появившиеся кристаллы отфильтровывают, промывают 3 раза в целом 45 см ацетонитрила и высушивают при пониженном давлении (0,2 мм рт.ст.). Таким образом получают 1,5 r 7-(7-хлор-1,8-нафтнридин-2-ил)-4-метил-1-пипераэинил) †-оксикарбонил-8-оксо-3,4,7,8-тетрагидро- (1,41-2Н,бН-дитиепиновЂ(2,3-c)-пиррола, плавящегося при
283 С.
Исходный 7-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-6-окси-8-оксо-3 4,7,814
13
869559
-тетрагидро- (1,47 -2Н,6Н-днтиепино— QH,6Н-дитиепино)-(2,3"c)-qappan может быть получен следующим образом.
Получение 11,2 г 7-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-6,8-диоксо-3,4,7,8-тетрагидро- (1,41 -2H,6Í-дитиепино-(2,3-с)-пиррола (т.пл. 288оc) воздействием 8,4 r 2-амино-7-хлор-1,8-нафтиридина и 9,25 г 3-(3-днэтнламинопропил)-1-изопропилкарбоднимида на 9, 45 г ангидрида 6,7-дигидро- (1,4) -5Н-дитиепино-2,3"дикарбоновой кислоты в ацетонитриле при кипячении с обратным холодильником.
Получение 1,8 r 7-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-6-окси-8-оксо- 35
-3,4,7,8"тетрагидро- 1,4 -2Н,6Н-днтиепино-(2.3-с)-пиррола (т.пл. 242 C) воздействием 0,33 г боргидрида натрия на 4,6 r 7-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-6,8-диоксо-3,4,7,8-тетра- 2О гидро-(.1,4)-2Н,6Н-дитиепино-(2,3-с)-пиррола в смеси метанола с тетрагндрофураном (1:5 по объему) при температуре от -20 до +2ОC.
Пример 12. Следуя методике примера 11, но исходя иэ 7,3 r 7-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-б-окси-8-оксо-3,4,7,8-тетрагидро- (1,4) -2Н, 6Н-дитиепино-(2,3-с}-пиррола и 38,4 г хлоргидрата 1-хлоркарбонил-4-этил-пипераэина в смеси 250 см безводного хлористого метилена и 80 см сухого пирндина в присутствии 32 см триэтиламина получают после перекристаллизации из 210 смо ацетонитрила
7,4 г 7-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил} -З5
-(4-этил-1-пнперазинил-(6-окснкарбонил-8-охсо-3,4,7,8-тетрагидро)- (1,4)—
-2Н,6Н-дитиепино-(2,3-с)-пиррола, плавящегося при 254 С
Пример 13. Следуя методике 4Q примера 11 но исходя иэ 9,1 г 7-.(7-хлор-1,8-нафтирнднн-2-ил)-б-окси-8-оксо-3,4,7,8-тетрагидро- (1,4) - 2Н, 6Н-дитиепино-(2,3-с)-пиррола и 52,0г хлоргндрата 1-хлоркарбоннл-4-пропил-пиперазина в смеси 250 см безводного хлористого метилена и 100 см сухого пирндина в присутствии 40 см триэтиламнна получают после перекристаллизации из 210 см ацетоннтрила
Э
7,9 г 7-(7-хлор-1,8-нафтириднн-2-ил)-.
-8-оксо-(4-пропил-1-пиперазинил)-6оксикарбонил-3,4,7,8-тетрагидро- j1,4)-2Н,6Н-дитиепино-(2,3-с)-пнррола, плавящегося при 225о С.
Хлоргидрат 1-хлоркарбонил-4-пропил-пипераэина может быть получен из 64.,0 r 1-пропил-пиперазина и
99,0 r фосгена в 550 см о эфира при
О С. Таким образом, получают 102,2 г хлоргидрата 1-хлор-карбонил-4-про- Щ пил-пиперазнна, разлагающегося около 270оС.
Пример 14. Следуя методике .примера 11, но исходя иэ 7, 3 г 7-(7:-.хлор-1,8-нафтирндин-2-ил)-6-оксн-8оксо-3,4,7,8-тетрагидро" 1,4) -2Н,6Н-дитиепино-(2,3-с)-пиррола и 41,6 г хлоргидрата 1-хлоркарбонил-4-изопропил-пиперазина в смеси 250 см безводного хлористого метилена и 80 см
Э сухого пиридина в присутствии 32 см з триэтиламина, получают после перекристаллизации иэ смеси 15 см димЬтилформамида и .120 см ацетонит3 рила, 3,8 r 7-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)»(4-иэопропил-1-пиперазинил)-6-оксикарбонил-8-оксо-3,4,7,8"
-.тетрагидро-(1,4)-2Н,6Н-дитиепино-(2,3-с)-пиррола, плавящегося при
248о С.
Хлоргидрат 1-хлоркарбонил-4-и зопропил-пипераэина вюжет быть получен иэ 64,0 r 1-иэопропилпиперазина и
99,0 r фосгена в 400 смЗ эфира при
ОоС. Таким образом, получают 91,4 r хлоргидрата 1-хлоркарбонил-4-изопропил-пиперазина, разлагающегося около 270 С.
Пример 15. Следуя методике примера 11, но исходя из 11,0 г
7-(7-хлор-1,,я-нафтиридин-2-ил)-8-оксо-3,4,7,8-тетрагидро- f1,4) -2Н, 6Н-дитиепино-(2,3-с)-пиррола и
61,8 г хлоргидрата 4-аллил-1-хлоркарбонил-пнперазина в смеси 300 см безводного хлористого метилена И
120 см сухого пиридина в присутствии 48 см трнэтиламина, получают после перекристаллнзацин из 400 см ацетоннтрнла 9,1 г (4-аллил-1-пиперазинил)-6-оксикарбонил-7-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-8-оксо-3,4,7,8"
-тетрагидро- (1,4) -2Н, 6Н-дитиепиновЂ(2,3-с)-пиррола, плавящегося при
226 С.
Пример 16. Следуя методике примера 15, но исходя из соответствующих продуктов, получают (бутирил-4 пиперазинил-1)-карбонилокси-6-(хлор- 7-нафтиридин-1,8-ил-2}-7-оксо-8-тетрагидро-3,4,7,8-2Н,6Н-дитиепино— (1,4)- 2,3-с)-пиррол, плавящийся при 210 С, затем 230 C.
Пример 17. (Хлор-7-н и хиридин-1, 8-ил-2)-7-оксо-8-(пропионил-4-пиперазинил-1)-карбонилокси-6=
-тетрагидро-3,4,7,8-2Н,6Н-дитиепино — D.,41-(2,3-e)-пиррол, плавящийся при 246оC..
Пример 18. (Хлор-7-нафтириднн-1,8-ил-2)-7-оксо-8-(пипераэи» нил-1)-карбонилокси-6-тетрагндро-3,4,7,8"2Н,6Н-дитиепино- (1,4) †(2, 3-с)-пиррол, плавящийся при 295оС .Формула изобретения
1. Способ получения производных 1,4) -дитиепнно-(2,3-с)-пиррола общей формулы I
0-СО-К . К-В
1 /
869559
15
Составитель И.. Бочарова.
Редактор И. Ковальчук Техред A.Càâêà Корректор У. Пономарен ко
Заказ 8364/88 Тираж 446 Подписное
ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий
113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5
Филиал ППП "Патент", г.ужгород, ул.Проектная, 4 где A означает фенильный, 2-пиридильный, 2-хинолильный или 1,8-нафтиридин-2-ильный радикал, причем эти радикалы могут быть замещены атомом галогена или алкильным радикалом с 1-4 атомами углерода, алкилоксильным радикалом, алкильная часть которого содержит 1-4 атома углерода, циано-. или нитро-группой; R означает атом водорода или алкильный радикал с 1-4 атомами углерода, алкенильный радикал с 2-4 атомами углерода или алканоильный радикал с 1-4 атомами углерода, или их солей, о т л и ч аю шийся тем, что хлоркарбонил" пипераэин общей формулы II
C>-eO-y И-А, / ч" где R имеет вышеуказанные значения подвергают взаимодействию с производными (1,4) -дитиепино-(2,3-с)-пиррола общей формулы III
dpок где А - имеет вышеуказанные значения в форме щелочной соли, в среде безводного органического растворителя, такого как диметилформамид или тетра" гидрофуран, при 20-60еС и целевой продукт выделяют s свободном виде или в виде соли.
Приоритет по признакам:
20 ° 02.76 при R - водород, алкил
С С4 алкенил С C4I
22.11.76 при кз алканоил С -Ñ4 .
Источники информации, принятые во внимание при экспертизе
1. Патент Франции It 211 7740. кл. A 61 К 27/00, опублик. 1972.
