Способ получения производных изоиндолина или их солей
ОР ИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕН ИЯ К ПАТЕНТУ Союз Советских Социалистических Республик (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 17.09,76 (21) 2403396 23-04 (23) Пр иор итет — (32) 22.09.75 (51) М.Кл з С 07 D 209/48 //А 61 К 31 40 Государственный комитет (33) Франция (3!) 7528951 (43) Опубликовано 30.06.79. Бюллетень № 24 (45) Дата опубликования описания 18.07.79 по делам изобретений и открытий (53) УДК 547.834.2..07(088.8) (72) Авторы изобретения Иностранцы Клод Котрель, Корнель Кризан, Клод Жанмар и Майер Наум Мессер (Франция) Иностранная фирма «Рон-Пуленк, С. Ал (Франция) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИЗОИНДОЛИНА ИЛИ ИХ СОЛЕИ 1 2 и 5 1 сг з К i iс1 К он Целью изобретения является разработка на основе известного метода способа получения новых соединений, обладающих ценными фарма кологическими свойствами. 20 о н .-!К N / \ Π— СΠ— К Ю вЂ” Сиз \ заключающимся в том, что хлоргидратхлоркарбонил-4-метилпиперазина подвер- ЗО Изобретение относится к области получения новых производных изоиндолина, которые обладают биологической активностью и могут найти применение в фармацевтической промышленности. В литературе они сана реакция взаимодействия алкоголятов щелочных металлов с галоидангидридами кислот (1). Поставленная цель достигается описываемым способом получения производных изоиндолина общей формулы гают взаимодействию с производными изоиндолйна общей формулы о Процесс протекает в среде инертного органического растворителя и пиридина в присутствии третичного основания, такого как триэтиламин. Полученные соединения могут быть легко превращены в сложные соли с кислотами. Сложные соли могут быть получены в результате реакции указанных соединений с кислотами в соответствующих растворителях. В качестве органических растворителей применяют, например, эфиры, кетоны или хлорсодержащие растворители. Образующаяся соль выпадает в осадок ,после концентрирования раствора и отделяется фильтрацией .и декантацией. Целевые продукты 1 могут быть в случае необходимости очищены физическими методами (дистилляция, кристаллизация, хроматография) или химическими методамн — образование соли, ее кристаллиза671724 65 цня и разложение в щелочн-fA среде, при этом характер аниона соли не имеет значения, единственным условием является то, что соль должна быть хорошо определена IH лепко кристаллизуема. Полученные таким образом соединения обладают высокой биологической активностью и представляют собой дополнение средств к уже имеющимся препаратам, исПОЛ11ЗУЕМЬ1М В МЕДИЦИПЕ. П р и м e ip 1. К суспензии 4,8 г (хлор-7на r1i Г11ри ч11".1-1,8-!1;1-" .) -2- идрокси-3-ТВ1!фторметил-5-пзоипдолпнона-1 B 480 см метиленхлорида, 10,2 г (14,2 сл1З) трнэтиламина и бб сл1З и!111пд1,11а добавляют 7,5г хлоргнд,,рата хлоркарбонил-1-метил - 4 - пиперазина при температуре 20 — 21 С. По истечении 5 ч добавляют еще 7,6 г хлоргидрата хлор1карбонил-1-метил-4-пиперазина. Производят пеосмешива1гпе в течение 15 ч, затем > 1 1 гидролизу!от в 480 слР воды. Органическими слой отделяют методом декантации, а водныи слой извлекают с помощью 300 см мсз, тиленхлорида. Органические слои соединяют, промывают в 150 см воды, затем высуп1ивают над 15 г безводного сульфата натрия. После фильтрования и сухого обогащения остаток (9,5 г) растирают в порошок с 100 слР воды. После фильтрования продукт промывают в 60 сл1 воды, затем перекристаллизуют в 42 слР дихлорэтана. Сухой осадок перемешивают в течение 1 ч с 37 слР воды, фильтруют, промывают,и сушат. Таким образом получают 3,3 г (хлор-7,нафти ридин — 1,8-ил-2) - 2-(метил-4 - пиперазинил-1) -карбонилокси — 3 - трифторметил5-,изопндолинона-1, который плавится при 222 С. (Хлор-7-нафтиридин — 1,8-ил-2) - 2-гидрокси-3-трифторметил - 5 — изоиндоли нон-1 и его изомер (хлор-7- нафтиридин-1,8-ил-2)2-гидроксп-3-трифторметил - б - изоиндолинон-1 могут быть по.тучены следующим обip азам. К суспензии 83,6 г трифторметил-5-N(хлор-7-нафтиридин-1,8-ил-2) -фталимида в 420 слР метанола и 420 см диоксана добавляют при 15 — 18 С 12 г боргидрата калия. Перемешивают в течение 2 ч, а затем охла>кда!от в ледяной бане. Образованный осадок отделяют методом фильтрования, затем промывают в 40 см смеси метанол— диоисан (1: 1 по объему). Осадок отделяют фильтрованием, сушат, затем перемеши1вают в течение 30 л1ин с 200 смз той же смеси, затем осадок отделяют фильтрованием и нагревают с обратным холодильником с 200 сл1з этанола. После охлаждения оуспензии и фильтрования получа1от 21,9 г (хлор-7-нафтиридин-1,8-ил-2) -2-гидро кси-3 трифторметил-5изоиндолино»а-1, плавящегося при температуре выше 300 С. Раствор, полученный после фильтрования реакционной среды, и промывки со смесью метанол — диоксан соединяют. Доба вля!от 2500 см воды. Образующийся осадок отделяют фильтрованием, промывают в 600 смз воды, затем пережристаллизуют 2 раза в смеси метанол —.диоксан (5: 5 по объему). Та ким образом получают 15,3 г (хлор-7нафтиридин-1,8-нл-2) - 2-гидрокси - 3 - трифто рметил-б-изоиндолинон-1, плавящийся при 265 С. Т рифторметил-5-N - (хлора-7 — нафтиридин-1,8-ил-2) -фталимид может быть получен следующим образом. 73,5 г трифторметил-4-фталевого а нгидрида, 50,2 г гидроксисукцинимида в 1500 см диметилф ормамида нагревают в течение 18 ч при 75 — 78 С. Затем добавляют 61,4 г амина-2-хлора-7.нафтиридина1,8 и 140 г N,N -дициклогексилкарбодиимида, потом нагревают еще в течение 3 ч. при той же температуре. После охлаждения образовавшийся осадок отделяют фильтрованием, промывают в 100 см диметилформамида, затем в 200 см окиси изопропила. B,ðåàêöèîHíóþ среду добавляют 1500 сл1 воды. Образующийся осадок отделяют фильтрованием, промывают в 1500 см метиленхлорида. Оба соединенных осадка вновь помещают в 8 л метиленхлорида. Нерастворимое вещество отделяют фильтрованием, затем фильтрат подвергают сухому обогащению, Таким образом получают 83,6 г трифтор метил-5-N- (хлора-7 - нафтиридин — 1,8ил-2)-фталимида, плавящегося при 265 С, Т рифторметил-4-фталевый ангидрид может быть получен следующим образом. 106,6 г трифторметил-4-фталевой кислоты и 215 смз уксусного ангидрида нагре:вают с обратным холодильником в течение 30 л1ин. После концентрации под приведенным давлением (30 мм рт. ст.) остаток перемешивают с 420 см циклогексана. После фильтрования и сушки получают 73,5 г трифторметил-4-фталевопо ангидрида, плавящего ся при температуре 54 С. Трифторметил-4-фталевая кислота может быть получена следующим образом. 102,3 г циа но-2-грифторметил-4-бензоата метила, 108 г едкого натра в таблетках, 900 смз воды и 1900 смз метанола напревают с обратным холодильником в течение 12 ч. Раствор обесцвечивают 0,6 г животного угля. После фильтрования добавляют 100 смз хлористо водородной кислоты (d= 1,19) . Эистрагируют посредст вом 2,25 литров этилового эфира. Орга нический слой высушивают на 40 г безводного сульфата маг11ия. После фильтрования и,концентрации фильтрата получают 99,1 г трифторметил-4фталевой кислоты, плавящейся при 178 С. 671724 -11 - eI 1 1 N сгз о и ! 35 сиз 45 Источник информации, принятый во вниП р и м ер 2. Синтез ведут, как в приме- мание при экспертизе: ре 1, но исходя из 4,8 г (хлор-7-нафтири- 1. 1. Am. Chem. Soc. 82, 3982 (1960). Составитель И. Бочарова Текред Н. Строганова Корректор И. Симкина Редактор T. Никольская Заказ 457/828 Изд. Мз 381 Тираж 520 Подписное НПО Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, )К-35, Раушская наб., д. 4/5 Тип. Харьк. фил. пред. «Патент» LIHBH0-2- трифторметил-4-бензоат метила может быть получен следующим образом. 144,6 г амино-2-трифторметил-4 - бензоата метила доводят до взвеси в смеси 1,3 кг льда, 730 смз воды и 171,5 смз хлористоводородной кислоты (d= 1,19). К полученному раствору добавляют за один раз раствор 49,9 г нитрита натрия в 172 смз воды. Перемешива1от в течение 2 ч 30 мин при Π— 1 С. Реакционную смесь фильтруют, а затем добавляют в течение 1 ч 20 мин по каплям к раствору, поддерживаемому при 4 — 5 С, 226 г сульфата меди, 261 г циа нида калия в 1320 смз воды. При добавлении диазосоединения процентное содержание водо рода поддерживается на 6 — 7 за счет добавления 10%-ного раствора карбоната натрия. Продолжают перемешивание, доводя температуру до 20 С. Затем экстрагируют посредствам 3 л эфира. Эфирный слой промывают в 150 смз водь., затем сушат над 30 г безводного сульфата магния. После фильтрования,и концентрации получают 94,9 циано-2-трифторметил-4-бензоата метила, плавящегося при 52 С. Амино-2-трифторметил-4-бензоат метила может быть получен следующим образом. 141,2 г амино-2-трифторметил-4-бензойной кислоты, 1,51 л метанола и 506 см эфирной вытяжки трифторида бора нагревают с обратным холодильником в течение 99 ч. Полученный раствор добавляют к 350 г карбоната натрия в 2,8 кг ледяной воды. Перемешивают в течение 15 мин, затем экстрагируют посредством 3 л этилового эфира. Эфирный слой промывают в 250 см воды, затем его сушат над 30 г безводного сульфата магния. После фильтрования и концентраций получают 137 г амино-2-трифторметил-4бензоата метила, плавящегося при темпер а ryp e 64 С. дин-1,8-ил-2) -2-гкдроыои-3 - трифторметилб-изоиндолинона-1, 15,1 г хлортидрата хлоркарбонил-1 -метил - 4 - пиперазина, 14,2 см (10,2 г) триэтиламина и 66 см пиридина в 5 250 смз метиленхлорида, получают 7,8 г исходн ого продукта, который растирается в порошок с 50 см воды. Полученное твердое вещество отделяют фильтрованием и промывают в 30 смз воды. После перекри10 сталлизации в 240 см изопропанола получают 4,7 г (хлор-7-нафтиридин-1,8-ил-2) -2(метил-4-пиперазинил-1) - карбонилокси-3трифторметил-б-изои ндолинона-1, пла вящегося п,ри 219 С, 15 (Хлор-7-нафтиридин-1,8-ил-2) -2 - гидрокси-3-трифторметил-6-изои ндолинон-1 может быть получен,по примеру 1. Формула изобретения Способ получения производных изоиндолина общей формулы / \ 0 — СΠ— 1 N — Сиз 30 или их солей, отличающийся тем, что хлоргидрат 1-хлоркарбонил-4-метилпиперазина подвергают взаимодействию с производным изоиндолина общей формулы 0Н 40 в среде инертного органического растворителя и пиридена, в присутствии третичного основания, такого,как триэтиламин, и целевой продукт выделяют или переводят в соль.
