N-замещенные фосфамиды, обладающие ювенильно-гормональной активностью

 

Сущность изобретения: продукт - N-замещенные фосфамиды ф-лы СеРз-Х- C6H40CH2CH2NHP(OXOC2H5)2, где X-О, ф), NOCH3. БФ C18H24N05P, C19H24N05P, C2oH24N20sP. Выход 34-63%. Реагент 1: CHsONa, реагент 2: CeHs-X-CeH-jOH, где значение X указано выше. Реагент 3: N-2-хлорэтиламинодиэтилфосфат. Условия реакции: KJ, спирт, ДМФА при кипении. 7 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

ОСН2СН2МН Р(ОС2 (5 2 (21) 4933712/04 (22) 05.05.91 (46) 07.01,93, Бюл, N 1 (71) Институт биоорганической химии и нефтехимии АН УССР (72) О.И, Колодяжный, В.Н. Земляной, Л.И.

Баранова, Н,Е. Черная и О.А. Манька (56) 1. Pestltic Blochem and Physiol, 1987, v, 29, р,266, 2. Патент США М 4514406, кл, А 01 N 43/40, 1985.

3. Chem, and lnd., 1988, N 22, р, 705.

4. Pestle Biochem and Physiol. 1987, 29, р. 266, Изобретение относится к новым биологически активным химическим соединениям — N-замещенным фосфамидам, конкретно к

N-этиламинодиэтилфосфатам общей формулы где X-О (la); С(0) (Is); MOCHA (Ic), обладающим ювенильно-гормональной активностью по отношению к вредным насекомым, что предполагает возможность их применения в сельскохозяйственном производстве.

Известно применение в сельском хозяйстве для борьбы с различными вредными насекомыми, в том числе листовертками и тараканами, препарата ювенильно-гормонального действия феноксикарба (1), Высокоэффективен в качестве ювеноида для борьбы с вредителями запасов пре„„hler ÄÄ 1786037 А1 (stls С 07 F 9/24, А 01 N 57/26 (54) N-ЗАМЕЩЕННЫЕ ФОСФАМИДЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ ЮВЕНИЛЬНО-ГОРМОНАЛЬНОЙ АКТИВНОСТЬЮ (57) Сущность изобретения: продукт — N-замещенные фосфамиды ф-лы СКАРБ-XCsH40CH2CH2NHP(O)(OC2Hs)2, где Х-О, С(О), ИОСНЗ. Б Ф С1вН24ИОБР, С1дН24ЙО5Р, C2oH24N20gP. Выход 34 — 63-",ь. Реагент 1;

СНЗОИа, реагент 2: CsHs-Õ-С6Н40Н, где значение X указано выше. Реагент 3: N-2-хлорэтиламинодиэтилфосфат, Условия реакции: KJ, спирт, ДМФА при кипении. 7 табл, парат метопрен (2). Инсектицид гормонального действия 1-(3,4-дихлорфенил)-4-(2хлор-5-пиридилметокси)-5-хлорпиридазин

-6-он (NC-170) подавляет метаморфоз цикадок и дельфацидов (3).

° «««й

Однако синтез многих соединений крайне затруднителен, многие прейараты QQ малоэффективны. о

В качестве структурного аналога и базового соединения известен препарат феноксикарб — атил N (2-(4-феноксифенокси)этил)-карбамат (4) формулы

По уровню ювенильно-гормонального действия предлагаемые соединения пре- восходят прототип, Так, соединение (la) в концентрации 1 10 мг/л подавляет мета-4 морфоз у 730Д личинок мучного хрущака, а

1786037 феноксикарб при концентрации 1,0 мг/л только у 59% личинок.

Цель изобретения — получение новых соединений — N-этиламинодиэтилфосфатов, обладающих более высокой ювенильно-гормональной активностью, низкой токсичностью для теплокровных животных и человека, Цель достигается синтезом новых соединений la-lc.

Соответствующий фенол обрабатывают метилатом натрия и затем в растворе диметилформамида N-(2-хлорэтиламино)дизтилфосфатом. При этом образуются соответствующие N-(2-ароксиэтиламийо) диэтилфосфаты (!а-!Ь). Обработка соединения (Ib) солянокислым 0-метилгидроксиламином дает оксим (Ic). Полученные соединения представляют собой вязкие, не перегоняющиеся в глубоком вакууме жидкости, которые очища ют хроматографией на колонке с силикагелем. Соединения характеризуют значениями

Rf íà Silufol UV 254, элюент — хлороформ-метанол в соотношении 9:1,, Строение соединений доказано с помощью спектров ЯМР и элементного анализа, Чистота и индивидуальность соедине; ний установлены с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (10 см колонка с обращеннофазовым сорбентом

Separon Сщ), элюент — ацетонитрил — вода в соотношении 5:1, Полученные соединения (la-lc), их ювенильно-гормональная активность и острая токсичность для теплокровных иллюстрируется представленными ниже примерами.

В табл.1 и 2 представлены данные физико-химических свойств соединений (la — Ic).

Пример 1. N-(2-(4-Феноксифенокси)этиламино)диэтилфосфат (! а), 2,00 г 4-феноксифенола в 3 мл метанола обрабатывают метилатом натрия, полученным растворением 0,3 r натрия в 3 мл метанола. Полученный раствор фенолята натрия упаривают в вакууме, остаток растворяют в

10 мл диметилформамида, добавляют 2,0 г

N-(2-хлорэтиламино)диэтилфосфата, 0,1-0,2 г иодида калия и.смесь кипятят в течение 5 ч.

Затем смесь охлаждают, выливают в 50 мл воды, экстрагируют этилацетатом, экстракты промывают 5%-ным раствором едкого калия, насыщенным раствором хлористого натрия, сушат сульфатом натрия, этила цетат упарива. ют, остаток хроматографируют на колонке, носитель — SIIlcagel L 100/160,и, элюент— этилацетат. Выход 1,50 r, Аналогично получено соединение (Ib)

О-Метил-4-(2(диэтоксифосфоримидоил)этокси)бензофеноноксим (Ic).

50 но. Растворы соединений определенной концентрации йаносят на переднюю спинку личинок последнего возраста. Установлено, что соединения (la-Ic) обладают ювенильногормональным действием и по уровню пре55 восходят эталон феноксикарб.

Данные опыта представлены в табл.4, Пример 5, Действие соединений на ,колорадского жука (опыт лабораторный).

Методика закладки опыта аналогична изложенной в примере 3. l0

К 2,0 г N-(2-(4-бензолфенокси)этиламино)диэтилфосфата (Ib) в 8 мл метанола добавляют 0,85 г хлоргидрата 0-метилгидроксиламина и 0,80 мл пиридина и смесь кипятят в течение 3,0 ч. Затем смесь охлаждают, метаноа упаривают в вакууме, к остатку добавляют воду и подкисляют разбавленной соляной кислотой до рН 1-2. Экстрагируют этилацетатом, экстракт промывают насыщенным раствором хлористого натрия, сушат сульфатом натрия. Этйлацетатупаривают, остаток хроматографируют на колонке, носитель — Slllcagel L 100/160,и, элюентэтилацетат, Выход 1,70 г, Свойства la — Ic npuведены в табл. 1 и 2.

Пример 3. Действие соединений на большого мучного хрущака (опыт лабораторный)

Изучение ювенильно-гормонального действия. В чашки Петри на фильтровальную бумагу наносят 1 мл растворов соединений определенной концентрации. 8 чашки помещают личинок большого мучного хрущака последнего возраста перед окукливанием в количестве 10 — 15 штук в каждую. Повторность опытов трехкратная;

Эталоном служит прототип — феноксикарб, контролем — вариант опыта без применения и репарато в.

Опытные чашки выдерживают в термостате при температуре воздуха 22-23 С и относйтельной влажности 60 ф, Учет опыта проводят на 21-й день после закладки опыта, !Овенильно-гормональную активность соединений определяют по количеству уродливых имаго и куколок вредителя и выражают.в процентах по отношению к контролю.

Данные опытов представлены в табл. 3.

Установлено, что соединения (!а-!с) обладают ювенильно-гормональным действием на большого мучного хрущака и по уровню действия превосходят прототип феноксикарб, Пример 4, Действие соединений на сверчка полевого (опыт лабораторный).

Методика закладки опыта аналогична изложенной в примере 3. Однако в данном случае насекомых обрабатывают топикаль178 б037

Установлено, что соединения (la — !с) обладают ювенильно-гормональным действием и по уровню его превосходят эталон феноксикарб, Данные опыта представлены в табл.5, 5

Пример 6, Действие соединений на хлопковую совку (опыт лабораторный).

Изучение ювенильно-гормонального действия соединений проводят путем добавления растворов соединений опреде- 10 ленной концентрации к корму насекомых, предварительно помещенных в чашки Петри. В качестве тест-объектов взяты гусеницы хлопковой совки 4-го возраста. Расход растворов соединений на 1 чашку Петри со- 15 ставляет 1 мл, В каждой чашке по 20 гусениц. Повторность опытов трехкратная, В качестве эталона сравнения ювенильно-гормональной активности соединений взят феноксикарб. 20

Контролем служит вариант опыта без применения препаратов.

Опытных насекомых содержат при температуре воздуха 25 С, относительной влажности 80 Д и фотопериоде — 15 ч. 25

Ювенильно-гормональное действие соединений оценивают по нарушениям метаморфоза насекомых, проявляющихся в задержке развития на стадии гусеницы.

Опытные данные представлены в 30 табл.б, Установлено, что соединения (ta — Ic) обладают ювенильно-гормональным действием на хлопковую совку и по уровню активности превосходят прототип феноксикарб.. 35

Пример 7. Действие соединений на американскую белую бабочку(опыт лабораторный).

Изучение ювенильно-гормонального действия соединений проводят путем скар- 40 мливания гусеницам V-Ч(возрастов обработанных веществами листьев клена.

Расход раствора соединений на 1 чашку

Петри составляет 1 мл. B каждую чашку помещают по 10 гусениц. Повторность опытов 45 трехкратная. В качестве эталона служит прототип феноксикарб. Контроль — вариант опыта без применения препаратов. Опытных насекомых содержат при температуре воздуха 25 С, относительной влажности

80/ и фотопериоде 15 ч.

Ювенильно-гормональное действие оценивают по нарушениям метаморфоза насекомых, проявляющихся в виде образования промежуточных форм гусениц и куколок вредителя.

Опытные данные выражают в процентах по отношению к контролю.

Данные опытов представлены в табл. 7.

Установлено, что соединения (tb и Ic) проявляют ювенильно-гормональное действие на гусениц американской белой бабочки и по уровню действия в концентрациях 1,0

-2 и 1 t0 мг/л превосходят прототип феноксикарб.

Пример 8. Острая токсичность соединений для теплокровных животных, Острую токсичность соединений определяли на белых мышах (самцах и самках) при внутримышечном введении водных растворов соединений.

Установлено, что ЛД5о соединений (laIc) составляет соответственно 400 мг/кг живой массы, т.е. соединения относятся к группе малотоксичных;

Таким образом, предлагаемые соединения обладают ювенильно-гормональным действием по отношению к ряду вредных насекомых. По уровню активности предлагаемые соединения превосходят прототий феноксикарб.

Предлагаемые соединения малотоксичны для теплокровных животных, Формула изобретенйя

К-замещенные фосфамиды общей формулы осн,сн,ин {ос,н,1, 1 где Х = 0; С(О); ИОСНз, обладающие ювенильно-гормональной активностью, 1786037

Таблица .1

Соединения (1а-Ic) формулы

GCHgCH)Ng P(Og)q )

Таблица 2

Спектры ПМР и ЯМР P соединений (la-!ñ) (д, м,д., J, Гц, С0С!з) общей формулы:

0CH ÑÍ,NН1(ОСЩ, Qi .©

Список сокращений; т-триплет. м-мультиплат.

Таблица 3

Ювенильно-гормональное действие соединений на большого мучного хрущака

1786037

Таблица 4

Ювенильно-гормональное действие соединений на сверчка полевого

Таблица 5

Ювенильно-гормональная активность соединения (Ь) на колорадском жуке

Таблица 6

Ювенильно-гормональное действие соединений на хлопковой совке

1786037

Таблица 7

Ювенильно-гормональное действие соединений на американской белой бабочке

Составитель О. Минаева

Техред М,Моргентал Корректор О,Юрковецкая

Редактор

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул. Гагарина, 101

Заказ 226 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5