Способ получения дифенилэтиленовых производных

 

Использование: в медицине, так как продукты проявляют фармакологическую активность - противотромбоцитную. Сущность: Способ получения новых дмРфенилэтиленовых производных общей формулы n Ri-CeH4C (n R2-CeH4)C/C (СН2/СН2)пСООВз, где Ri, Ra - каждый означает 4-метоксигруппу, Рз-водород или Ci-Ce- алкил, n-целое число 1-3. Реагент 1:n-CeH4COC6H4R2-n. Реагент 2: Ha1/CN/CH2/nCOOR3. Условия реакции реагент 1 подвергают взаимодействию с реагентом 2 в присутствии цинка с получением продукта общей формулы: (п-СбН4ХОН)С CH(CNXCH2)nCOOR3 который дегидратируют, выделяют или, при необходимости, гидролизуют до соответствующей кислоты. 2 табл. ел С

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕ НТУ

Rg ис (сн, „-соо, я !Ф Qr

1 (21) 4613517/04 (22) 27,02,89 (62) 4202230/04 (16.03.87) (46) 23,02,93. Бюл. ¹ 7 (31) 57061/86 (32) 17.03.86 (33) SP (71) Эйсай КО ЛТД.(JP) (72) Еудзи Ямагиси, Козо Акэсака. Такси Сузуки,. Мицуаки Миямото, Коудзи Накамото, Казуо Окано, Синя Абе, Хиронори Икута, Кендзи Хаяси, Хироюки Есимура, Тохру

Фудзимори, Коукити Харада и Исао Имацу (1Р) (56) PCT ¹ 00095, кл. А 61 К 31/20, 1982. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИФЕНИЛЭТИЛЕНОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ Изобретение отйосится к способу получения новых дифенилэтиленовых производных общей формулы I где R), Rz — каждый означает 4-метоксигруппу, Вз -водород или С1-Св-алкил, n — целое число 1-3, которое проявляет противотромбицитарную активность и может найти применение в медицине, Известно применение Тохлипидинэ по указанному назначению. . Ж „» 1797606 АЗ (я)s С 07 С 253/30, 255/34, А 61 К

31/275 (57) Использование: в медицине, так как продукты проявляют фармакологическую активность — противотромбоцитную, Сущность; Способ получения новых дифенилэтиленовых производных общей формул ы n= R>-СгН4С (n = Rz-СбН4)=С/С (CHz/ÑHz)ïCOORç, где R), Rz — каждый означает 4-метоксигруппу, Вз-водород или С1-Свалкил, и-целое число 1 — 3.

Реагент 1: п-СбН4СОСбН4В2-п.

Реагент 2. HaI/CN/СН2/>COOR .

Условия реакции реагент 1 лодвергают взаимодействию с реагентом 2 в присутствии цинка с получением продукта общей формул ы: (и-СвН4)(ОН)С

CH(CN)(CHz)nCOORz который дегидратируют, выделяют или, при необходимости, гидролизуют до соответствующей кислоты. 2 табл.

Недостаток состоит в том, что он проявляет недостаточно высокую активность (см, табл.).

Целью данного изобретения является разработка способа получения новых производных замещен ного дифенилэтилена общей формулы!.

Способ получения заключается в том, что кетон общей формулы II

1797606 где R> и Rz — имеют значение, указанные выше, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III

HQ1

НС-(CH )t,-COQR

СМ где На! — атом галогена и и Яз — имеют приведенные выше значения, в присутствии цинка, полученное при этом соединение общей формулы IV О.X3

С г

HO СН- C 2)r COOR>

R>, Rz, Яз — имеют значение, указанное выше, дегидратируют, полученный при этом продукт выделяют или; при необходимости, гидролизуют для получения соответствующей кислоты.

Отличительная особенность предложенного состоит s тTоoмM, что соединение !! подвергают взаимодействию с соединением III с получением IV, который дегидратируют или гидролизуют в условиях, указанных выше, Изобретение иллюстрируется нижеприведенными примерами.

Пример 1. Этиловый эфир 4-циано5,5-бис (4-метоксифенил)-4-пентеновой кислоты.

3,42 г (0,01 моль) 4,4-диметоксибензофенона, 1 г.цинка и 2,1 г триметилбората суспендируют в 15 мл тетрагидрофурана. К полученной суспензии добавили 2,2 r этилового эфира 4-бромоцианомасляной кислоты и каталитическое количество йода, и смесь оставили для реакции при комнатной температуре в течение 5 ч, После окончания реакции в смесь добавляют 10 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония и смесь перемешивали в течение 1 ч, После того, как отфильтровывают цинк, фильтрат экстрагировали этилацетатом, Полученный неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле, получив 1,5 r кристаллов.

Кристаллы растворили в 10 мл бензола и к полученному раствору добавили 1 мл тионилхлорида. После перемешивания при комнатной температуре в течение одного часа, реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом и диспергировали в смеси

Пример 5. 4-Циано-5-(4-оксифенил)-(2)-5-(4-метоксифенил) -4-пентеновая кислота и ее (Е) соединение.

Следовали методике примера 1, за тем исключением, что использовали 4-метокси4-метоксиметоксибензофенон. Полученную смесь обрабатывали соляной кислотой .и гидролизовали таким же образом. как показано в примере 2. Элюирование полученной смеси с помощью смеси метанола и хлороформа при соотношении 5:95 с использованием силикагелевой хроматографической колонки дало (Z) соединельда/воды, Затем смесь экстрагировали бензолом, промыли водой и сконцентриро- . вали. Таким образом получили 1,3 г названного соединения в виде бесцветного маслянистого продукта.

Спектр ЯМР (СОС!з). д: 6,7 — 7,3 (8Н), 4.1 (2Н). 3,8 (6Н), 2,7(4Н) и 1,3(3H).

Пример 2. 4-циано-5,5-(4-метоксифенил)-4-пентеновая кислота.

10 3,6 r этилового эфира 4-циано-5,5-бис(4-метоксифен ил)-4-пентеновой кислоты растворили в 10 мл диоксана, и туда добавили 3 мл водного 5 н, раствора NaOH. Полученную смесь перемешивали при 60 С в

15 течение пяти часов, После окончания реакции, реакционную смесь подкислили и экстрагировали этил-ацетатом, Таким образом, получили 3,2 г названного соединения, имеющего следующие физико-химические свой20 ства. Этот продукт можно затем очистить перекристаллизацией из смеси этилацетата/гексана. Т.пл. 124-125 С.

Спектр ЯМР (СООз), д: 9,5 (1k), 6,8 — 7,4 (8Н), 3,8 (6Н) 2,7 (4H).

Пример 4. Метиловый эфир 5-циано6,6-бис (4-метоксифенил)-гексеновой кислоты, Следовали методике примера 1 за тем исключением, что вместо этилового эфира

30 4-бромо-цианомасляной кислоты использовали 2,2 г метилового эфира 5-бромо-5-цианопентановой кислоты. Таким образом получили названное соединение, имеющее . следующие физико-химические свойства

3- > Спектр ЯМР (СОС!з), д: 6,7-7,3 (8Н), 3,8 (6H), 3,6(3k) и 1,8 — 2,6 (6H).

Пример 4. 4-Циано-5,5-бис-(4)-этоксифенил)-4-4-пентеновая кислота, Следовали методике примера 1 за тем

40 исключением, что в качестве растворителя использовали 4,4 -диэтоксибензофенон и !. тетрагидрофуран, Полученную смесь дегидратировали с тионилхлоридом и гидролизовали таким же способом, как показано в примере 2.

1797606

6 ние, Элюирование смесью в соотношении

1.0:90 дало (Е) соединение.

Пример 6. 4-Циано-5-(4-оксифенил)(2)-5-(4-этоксифенил)-4-пентеновая кислота и ее (Е) соединение.

Следовали методике примера 5, за исключением того, что использовали 4-этокси4-метоксиметоксибензофенон.

Пример 7. 4-Циано-5,5-бис(4-оксифенил)4-пентеновая кислота.

Пример 8. 4-Циано-2-метил-5,5-бис-(4-метоксифенил)-4-пентеновая кислота.

Следовали методике примера 5, за тем исключением, что использовали 4,4-диметоксиметоксибензофенон и 4,4-диметоксибензофенон.

Продукт гидролиза — вышеуказанное целевое соединение.

П р и м е:р 9, 5-Циа но-6,6-бис-(4-метоксифенил)-5-гексеновая кислота.

260 миллиграммов сложного эфира, полученного в примере 3; обработали таким же образом, как показано в примере 2, чтобы получить 250 мг вышеуказанного соединения.

Данные результатов анализа спектров ЯМР соединений, полученных в примерах от4 до 9 перечислены ниже. Анализ проводили с CDCi 3, д:

Пример Результаты анализа

9,5(1Н). 6,6 — 7,2 (8Н), 4,0 (4Н)

2,6 (4H), 1,4(6Н)

8,0 — 9,5 (2Н), 7,1 — 7,5 (2Н), 6.7 — 7.0 (ЬН), 3,8 (ЗН), 2,7 (4Н)

7,5-9,5 (2Н), 7,0 — 7,3 (2Н)

6,6-6,9 (6Н), 4,0 (2Н), 2,7 (4Н), 1,4 (3H)

8,5-10,0(З Н), 6,7 — 7,4(8Н)

2,6 (4Н)

9,0 (1Н); 7, 1 — 7,3 (2Н).

7,6 — 7,2 (6Н), 3,8(6Н), 2,3-3,1 (ЗН), 1,2(ЗН)

86-9,0(1Н), 7,1 — 7,3{2Н), 6,7-7,0(6Н), 3,8(6Н), 2,2 — 2,5 (4H), 1,8 — 2,2(2Н)

Дифенилэтиленовое производное формулы i проявляет отличную эффективность с фармакологической точки зрения. Оно эффективно подавляет агглютинацию тромбоцитов, и следовательно, оно полезно в качестве противотромбоцитарного или антитромботического средства. B частности, оно полезно для лечения и/или профилактики церебрососудистых болезней, таких, как преходящий ишемический приступ, церебральный инфаркт (тромб и эмбол) и церебральный артериосклероз, послеоперационный тромб, эмбол и нарушения кровообращения, связанные с операцией на сосудах и, с экстракорпоральной циркуляцией, хрони5 ческие артериальные"нарушения, такие, как болезнь Бюргера. Обструктивный артериосклероз,: периферический артериосклероз,.

SLE и болезнь Рейно, и коронарные болезни, такие, как стенокардия и инфаркт мио10 карда. Кроме того, оно полезно для профилактики рецидивов этих болезней и для улучшения их лечения.

Ниже представлены данные фармакологических испытаний дифенилэтиленовых

15 производных, .- Пример и с и ы т а н и я. 1. Эффект ингибирования агглютинации тромбоцитов

- (in vitro). Кровь собрали из локтевой вены человека и приготовили раствор; чтобы он

20 содержал 3,87-ный раствор цитрата натрия в количестве 1,10 по отношению к объему крови. Затем из него приготовили обогащенную тромбоцитами плазму по методике, описанной (J,Åõð, Med, 126, 171- 189 (1967)

25 К 0,2 мл полученной богатой тромбоцитами плазме добавили 25 микролитровые порции растворов каждого соединения по настоящему изобретению (от С до Е) при различ-* ных концентрациях, и их инкубировали при

30,37 С в течение трех минут. Затем вызвали агглютинациютромбоцитов с помощью арахидоновой кислоты, коллагена, АДФ и PAF.

Агглютинацию тромбоцитов оценивали по способу, описанному Мустарт с сотр.

35 (J,Lab.Ñiin Med. 64, 548 — 559 (1964) с помощью агрегометра (Измерителя агрегации, прим. перев) поставляемой фирмой Schenko или Nico Bioscienci Со. Другими словами, это испытание проводят для того, чтобы ис40 следовать влияние вещества на агрегацию тромбоцитов (! и vitro).

Результаты приведены в табл, 1 (Указанные выше соединения С до Е соответствуют целевым соединениям, полученным в при45 мерах 1 — 3, соответственно). 2. Эффект ингибирования агглютинации тромбоцитов (in vitro).

Соединения от С до Е, которые представляли собой типичные примеры соединений по

50 настоящему изобретению, вводили орально в морских свинок. Через 2 ч кровь каждого животного собирали из его брюшной аорты при эфиризации. Затем исследовали эффект каждого соединения на агглютинацию тромбоци55 тов, вызванную коллагеном (3 мг/мл) и арахидоновой кислотой (50 мкмоль/л).

В табл. 2 приведены 50% эффективные дозы, определенные из отношений введенного растворителя. Другими словами, это

1 797606 испытание проведено для того, чтобы исследовать влияние соединений на агрегацию тромбоцитов (in vitro).

Острую токсичность соединений от С до

Е, которые представляли собой типичные 5 примеры соединения по настоящему изобретению, исследовали путем введения этих соединений в самцов крыс Nlistar, имеющим вес тела от 300 до 400 г; В результате было найдено, что LDgoi каждого соедине- 10 ния составляет. свыше 500 мг на кг живого веса, Когда соединение по настоящему изобретению используются в качестве противотромбоцитарного и антитромботическото 15 средства, его можно вводить орально или. перентерально, наприМер, внутримышечно, подкожно или внутривенно. Его дозу можно изменять в зависимости, например, от болезни, от состояния и от возраста больного. 20

Если конкретно не оговорено, его можно вводить в дозе 0,1 — 300 мг, предпочтительно

0,1-60 мг; особенно предпочтительно 0,3—

30 мг, и еще более предпочтительно 0,6 — 10 мг для взрослого в день.. 25

Соединение по изобретению можно включить в рецептуру, например, таблеток, гранул, порошков, капсул, инъекций или суппезиториев; используя известные способы, применяемые в данной области, 30

Как видно из табл, 1 и 2, соединения I являются более активными по сравнению с известными.

Формула- изобретения

Способ получения дифенилэтиленовых 35 производных общей формулы й! à Q.Й2

С 40

II

С

ИС (СН21 — СОО

45 где RI u Rz 4-метокси-группа;

Я3 водород или С1 Сб алкил; п — целое число 1-3, о т л и ч а:ю шийся тем, что кетон общей формулы

% 43д

С

О с где R> и Rz — имеют указанные значения; подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

HQ1

НС-(СН, -COOR

CN где Hal — галоген. и и Вз имеют указанные значения, в присутствии цинка, полученные при этом соединения формулы

Я 1 с б

HO СН-(СНД„-COORS

CN где R>. Rz, Вз имеют указанные значения, дегидратируют; полученный при этом продукт выделяют или, при необходимости, гидролизуют для получения соответствующей кислоты.

1797606

Таблица1

Соединение

Соединение С и име 1

0,2

1,8

0,2

0,7

Соединение Д п име 2

19

Соединение Е и име 3

1,3

0,2

0,15

0,06

Таблица2

Составитель M.Ìåðêóëoâà

Техред М.Моргентал Корректор Е.Папп

Редактор

Заказ 664 .Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 101

Эффект ингибирования коллагеновой агглюти нации

1с50 мкмоль/л, с5О ° м км Ол ь/л

Эффект ингибирования арахидоновокислотной агглютинации

Эффект ингибирования аггл ютинации под действием АДФ

)со, мкмоль/л

Эффект ингибирования агглютинации под действием РА !м, мкмоль/л