Способ получения 8,4-(пиримидин-2-ил-1-пиперазинил)бутил-8- азаспиро[4,5]декан-7,9-диона или его гидрохлорида, способ получения 8-(4-пиперазин-1-ил-бутил)-8-азаспиро[4,5]декан-7, 9-диона и его солей, способ получения 8-(4-бромбутил)-8- азаспиро[4,5]декан-7,8-диона

 

Сущность изобретения: продукт - 8,4- (п и римиди Н-2-ИЛ-1 -п и перази нил)бутил-8-а даспиро 4)5 декан-7,9- дион или его гидрохлорид , т.пл. 101-102°С и 201-203°С соответственно . Реагент: вН-б-азаспироАБ-декан- Э-дион

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

О ((-(сн,)р Ъ- Q .0 (21) 4830043/04 (22) 27;04.90 (31) 2035/89 (32) 28,04.89 (33) HU (46) 28..02:93. Бюл, N. 8. (71) Алкалоида Ведьесети Дьяр (HU) (72) Ференц Короди, Имре Кехедьи, Золтан

Циаки, Чаба Шимон, Ласло Франк. Ласло

Ньири, Вилмош Галамб, Янош Репаши, Чаба Ясбереньи, Дьердьне, Бене, Шандор Он. ди, Иштванне Бараканьи, Ласлоне

Теребеш, Анталне Фаскар; Пирошка Балогне, Мария Мочар, Лайошне Тамаш, Иштванне Фабиан, Каролине Юхас, Ласлоне Цуцор и Золтанне Ковач (HU) (56) Патент ФРГ N 3149011, кл. С 07 0 401/14, 1982. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 8,4-(ПИРИМИДИ Н-2-ИЛ-1-ПИ П Е РАЗ И НИЛ) БУТИЛ-8-А

ЗАСПИ Р 0(4,5)ДЕ КАН-7,9- ДИОНА ИЛИ

ЕГО ГИДРОХЛОРИДА, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 8-(4-ПИПЕРАЗИН-1-ИЛ-БУТИЛ)-8АЗАСПИРО(4,5)ДЕКАН-7,9-ДИОНА И ЕГО

СОЛЕЙ, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 8-(4-БРОМИзобретение касается усовершенствованного способа получения 8-4-(4-пиримидин-2-им-1-и ипе раз ин ил)-бутил-8-азасп иро (4,5)декан- 7,9-диона(буспирона) формулы I который обладает анксиолитическим действием и может использоваться в медицине, а также способы получения промежуточных соединений.

БЦ,, 1799381 АЗ (si>s . С 07 0 401/14 209:48, 239:26,241:04) 2

БУТИЛ)-8-АЗАСПИРО(4,5)ДЕ КАН-7,8-ДИО

НА (57) Сущность изобретения: продукт — 8,4-. (и и римиди н-2-ил-1-и и перази нил)бутил-8-а даспиро(4,5)декан-7,9- дион или его гидрохлорид, т,пл. 101 — 102 С и 201-203 С соответственно. Реагент: 8Н-8-азаспиро-4,5-декан-7,9-дион (И). Реагент 2: 1,4-дибромбутан. Условия реакции: в присугствии СНЗОйа всредеДМФАсначала при

5-10 С, а затем при комнатной температуре с получением 8-(4-бромбутил)-8-азаспиро-4,5декан-7,9-диона(Ш), который подвергают взаимодействию с 10-ти кратным избытком пиперазина в присутствии КгСОз в среде

С4Н90Н при кипячении с получением 8-(4-пипера зин-1-ил-бутил)-8-азаспи ро-4,5-декан-7 ,9-диона (Ф); в виде гидрохлорида подвергают взаимодействию с хлорпиримидином (V) в среде С4НиОН при кипении, или IV подвергают взаимодействию с (V) в присутствии избытка (С2Н5}зй сначала при комнатной температуре, а затем при 60-70 С с последующим, в случае необходимости, переводом в гидрохлорид. 4 пр. Ъ, V

О

О (л)

Целью изобретейия является. повыше- . ние выхода целевого продукта и сокраще-: ние времени проведения процесса.

Поставленная цель достигается описываемым способом получения соединения 1 или его гидрохлорида алкилированием 8Н8-азаспиро-4,5-декан-7,9-дионб. (1 1) 1,4-диб- ромбутаном в присутствии кислотосвязующего вещества в среде инертного растворителя с получением 8-(4-бромбутил)-8-азасиро-4,5-декан-7,9-диона (Ill), который подвергают взаимодействию с избытком пиперазина в присутствии карбона1799381

ra калия в среде раство и е е растворителя при кипяче- может быть восстановлен и вновь использонии с получением 8-(4-пиперазин-1-ил-бу- ван. тил)-8-азаспиро-4,5-декан-7,9-диона (IV), Соединение формулы III превращается который подвергают взаимодействию с 2- в присутствии кислого связующего вещестхлорпиримидином (V) в присутствии третич- 5 ва, например-карбоната калия, в инертном ного амина, такого, как триэтиламин, о т л и- полярном растворителе, например бутаноч а ю шийся тем, что алкилирование ле, при температуре кипенйя с десятикратсоединения II ведут в среде диметилформа- ным избытком пиперазина, причем мида в присутствии метанольного раствора образуется соединение IV с высоким выхометилата натрия сначала при 5-10 С, затем 10 дом. Оно очищается путем перевода в хороповышают до комнатной температуры„ис- шо кристаллизующуюся аддитивную соль пользуя при последующем взаимодействии кислоты (например, гидрохлорид, гидро10-ти кратный избыток пиперазина в среде сульфат). Избыток пиперазина может быть бутанола в качестве растворителя и пол- восстановлен и вновь использован. е соединение IV в виде гидрохлорида 15 Соединение И превращается с помощью и кт -4 4подвергают взаимодействию с соединени- 2-хлорпиримидинавконечныйпродукт8- -(ем V a среде бутанола при кипении, или пиримидин-2-ил-1-пиперазинил)-бутил-8-аз соединение IV подвергают взаимодействию аспиро(4.5)декан- 7,9-дион(буспирон). Это с соединением Ч в присутствии избытка три- происходит благодаря тому, что . этиламина сначала при комнатной темпера- 20 а) соединение IV или ее соль с минеральтуре, а затем и е а затем при 60-70 С с последующим, ной кислотой в присутствии связующего . в случае необходимости, переводом в гид- кислоту вещества, например, триэтиламина, в инертном полярном растворителе, наИзобретение основывается на том фак- пример, п-бутаноле, при температуре те, что превр е о превращение соединения пиперази- 25 кипения подвергают взаимодействию с прив 2на формулы Гч в,виде нуклеофильного мерно с эквивалентным количеством замещения может ускоряться благодаря то- хлорпиримидина, или му, что в качестве растворителя используют- . Ь) соединение IV в служащем одновреся соединения, которые сами располагают менно в качестве растворителя кислом свясвободной электронной парой, поэтому сво- 30 зующем веществе, предпочтительно бодная электронная пара соединения пипе- триэтиламине, сначала при комнатной темразина не сольватируется и поэтому пературе, а затем при 60-70 Ñ примерно с обеспечивается более высокая активность эквивалентным количеством 2-хлорпиримиреакции. Неожиданно благодаря этому мо- дина. жет быть уменьшена не только температура 35 Изобретение иллюстрируется следуюреакции, но и существенно сокращено вре- щими примерами, мя протекания реакции. Пример 1, 8-(4-бромбутил)-8-азаспиСоединение формулы IV получается из ро(4,5)декан-7,9-дион (lil)

8-(4-бром бутил)-8-азас пи ро(4,5)декан-7,9диона формулы Ш, Это соединение превра- 40 щается при нагреве с помощью пиперазина в толуоле, Теперь в соответствии с изобре-, 2 тением вместо толуола используется поляр- г1 ный растворитель, а пиперазин используется в необычно большом избытке. 45 Смесь из 60 мл диметилформамида и 30

Соединение формулы III 8-(4-бромбу- мл четырехмольного раствора метанольнотил)-8-азаспиро(4,5)декан-7,9-дион, получа- ro метилата натрия смешивают при охлажпутем алкилирования дении и помешивании при комнатной

8Н-8-азаспиро(4,5)декан-7,9-диона с по- температуре добавляя каплями с раствором мощью 1,4-дибромбутана. В соответствии с 50 16,7 r (0,1 моля). 8Н-8-азаспиро(4,5)деканизобретением эта реакции проводится в 7,9-диона в60млдиметилформамида. о . присутствии связующего кислоту вещества Смесь охлаждается до 5-10 С и при — метанольного раствора метилата натрия в этой температуре перемешивается 1 ч. 3аинертном растворителе, таком как диметил- тем добавляется 54 г(0,25моля) 1,4-дибромформамид, сначала при 5-10 С, а затем по- 55 бутана. Нагреваемая до комнатной вышают температуру до комнатной. При температуры смесь перемешивается 2 ч и этом образуется соединение 1П с высокой затем выливается в 100 мл ледяной воды, селективностью с отличным выходом, Оно Органическая фаза отделяется, водная фаза не нуждается в очистке для последующих экстрагируется с помощью 50 мл:хлорофорпревращений. Избыток 1,4-дибромбутана ма. Объединенные органические фазы высу1799381 шиваются с помощью сульфата натрия и затем выпариваются. Получают 27.8 г 8-(4бромбутил)-8-азаспиро(4,5)декан-7,9-диона в форме бледно-желтого густого масла. Выход 92; . 5

ПМР: 1,5 — 2,0 {m12H), 2,6 (S4H), 3,42 (с2Н); 3,8 (t2H).

Пример 2. 8-(4-.пиперазин-1-ил- бутил)-8-азаспи ро(4,5)декан-7,9-диондигидрохлорид (И.2 Н CI) . 10

О

М-(СИг1 -м нн 2Кс1

О 15

Смесь из 27,8 г(0,092 моля) 8-(4-бромбутил)-8-азаспиро(4,5)декан-7,9-диона (при- . мер 1), 79,1 г (0.92 моля) пиперазина и 13,8 г(0,1 моля) измельченного в порошок карбоната калия в 500 мл п-бутинола варится при 20 перемешивании в течение 2 ч на дефлегматоре, Затем охлаждается до комнатной температуры, неорганические соли отфильтровываются, фильтрат выпаривается. Получают гидрохлорид благодаря тому, 25 что сырой продукт растворяют в 70 мл этанола и раствор смешивают с 20 мл десятинормального соляйокислого этанола. Смесь охлаждается до 0 С, белые кристаллы отфильтровываются и промываются с по- 30 мощью этанола. Получают 29,4 г (83 )

8-(4-и и ив разин-1-ил-бутил)-8-а засп и ро(4,5

)дека н-7,9-дион-гидрохлорида, который плавится при температуре 240 — 242 С.

П р им е р 3, Буспирон-HCI(1) . 35

ы-(сн, -н,,ы-4, нс

И

0 40

Смесь из 9,5 г (0,025 моля) 8-(4-пиперазин-1-ил-бутил)-8-а зас и и ро(4,5)декан-7,9дион- дигидрохлорида, 2,86 г (0,025 моля)

2-хлорпиримидина, 7,6 г (0,075 моля) триэтиламина и t25 мл и-бутанола варится при 45 перемешивании в течение 2 ч на дефлегматоре. Реакционная смесь выпаривается, остаток растворяется в 30 мл нормальной .соляной кислоты HCI, раствор промывается с помощью 10 мл эфира, затем водная фаза 50 осветляется с помощью активированного угля и после алкилирования с помощью пятинормального раствора едкого натра отфильтровывается выпавшая в осадок субстанция и промывается водой. Получают 55

7,85 г 8-4-(4-пиридин-2-ил-1-пиперазинил) бутил-8-азаспиро(4,5)декан- 7,9-диона (81,6%), который плавится при 102 — 103 С.

Основание растворяется в 20 мл этанола, раствор смешивается с 2 мл десятинормального солянокислого этанола, осветляется с помощью активизированного угля и затем охлаждается до 5 С. Выпавший в осадок гидрохлорид отфильтровывается, Получают 7,57 г буспирондигидрохлорида (71,8 ), который плавится при 201 — 203 С.

Тонкослойные хроматографические исследования показывают, что общее загрязнение продукта составляет максимум 0,2

Пример 4. Буспирон-НС(1).

30,7 r (0,1 моля) 8-(4-пиперазин-1-ил-бутил)-8-азаспиро(4,5)декан-7,9-диона перемешиваются вместе с 11,4 г (0,11 моля

2-хлорпиримидина и 180 мл триэтиламина при комнатной. температуре в течение 72 ч при 60 — 70 С в течение 1 ч. Реакционная смесь выпаривается, водная фаза осветляется с помощью активизированного угля, алакалируется с помощью пятинормального едкого натра, субстанция отфильтровывается и промывается водой, Получают 31.3 r (81,3 ) 8-4-{4-пиримидин-2-ил-1-пиперазин ил)-бутил-8-а за с и и ро(4,5)дека н- 7,9-диона, который плавится при температуре .101—

102 С. Получение гидрохлорида осуществляется описанным в примерер 3 способом.

Преимущество способа в соответствии с изобретением заключается в том, что при общем более коротком времени реакции общий выход составляет свыше 50, в то время как общий выход в соответствии с уровнем техники составляет менее 10 .

Формула изобретения

1.Способ получения 8,4-(4-пиримидин2-ил-1-пиперазинил)бутил-8-азаспиро(4,5) декан-7,9-диона или его гидрохлорида алкилированием 8Н-8-азаспиро-4;5-декан-7,9диона (II) 1,4-дибромбутаном в присутствии кислотосвязующего вещества в среде инертного растворителя с получением 8-(4-бромбутил)-8-азаспиро-4,5-декан-7,9-диона (II I), который подвергают взаимодействию с из- . бытком пиперазина в присутствии карбоната калия в среде растворителя при кипячении с получением 8-(4-пиперазин-1ил-бутил)-8-азаспиро-4,5-де ка н-7,9-дион а (И), который подвергают взаимодействию с

2-хлорпиримидином (V) в присутствии третичного амина, такого, как триэтиламин, о тл и ч а ю шийся тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта и сокращения времени процесса., алкилирование соединения It ведут в среде диметилформамида в присутствии метанольного раствора метилата натрия сначала при 5 — 10 С, затем повышают до комнатной температуры, используя при последующем взаимодействии десятикратный избыток пиперазина в среде бутанола в качестве растворителя и полученное соединение IV в виде гидрохлорида

1799381

15 (с Н 1 а- B l с избытком пиперазина в присутствий карбоната калия, отличающийся тем, что берут десятикратный избыток пиперазина и

Составитель В. Мякушева

Техред М.Моргентал . Корректор С.Юско

Редактор А.Ходакова

Заказ 789 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб„4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород. ул,Гагарина, 101 подвергают взаимодействию с соединением V в среде бутанола при кипении или соединение IV подвергают взаимодействию с соединением V в присутствии избытка триэтиламина сначала при комнатной температуре, а затем при 60-70 C с последующим, . в случае необходимости, переводом в гидрохлорид.

2.Способ получения 8-(4-пиперазин-1ил-бутил)-8-а за си и ро(4,5)дека н-7,9-диона формулы IV О

" гЖ;н,, н

О и его солей путем превращения 8-(4-бромбутил}-8-азасп екан-7,9-диона формулы! I! осуществляют превращение в среде бутанола в качестве растворителя при температуре кипения, а.полученное соединение, при не:обходимости, переводят в его гидрохлорид.

5 3,Способ получения 8-{4-бромбутил)-8аэаопиро(4Л дакан-у, -диона формулы III и-(сН,1,вг

10 путем ал.килирования 8Н-8-азаспиро(4,5)декан-7,9-диона формулы It

1,4-дибромоут в присутствии кислотосвязующего вещества в среде инертного растворителя; о т.л и ч à ю шийся тем,.что

20 взаимодействие осуществляют в среде диметилформамида в присутствии метанольного раствора метилата натрия сначала при

5 — 10 С, а затем повышают. температуру до комнатной.