1-метил-2-ацетил-3фенил-5-нитроиндол в качестве промежуточного продукта в синтезе нейролептиков бенздиазепинового ряда
г
ОП ИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕН ИЯ
К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ
Союз Советских
Социалистических
Республик
1И 604298
* м (6l ) Дополнительное к авт. с вид-ву— (5l)M. Кл. (22) Заявлено13. 04. 76 (21) 2182069/
2347840/23-04 с.присоединением заявки ¹
С 07 0 209/12 фЬсударотваивй комитет
СССР (2З) Приоритет 16. 10.:75 ао делам кзобретекий и открытии (53) УДК 547.752..07 (088.8) Опубликовано 07.-10.82. бюллетень №37
Дата опубликования описания 20.12,82
В.И.Шведов, Э. С,Кричевский, Л.Б.Алтухова и А.Н ° Гринев (72) Авторы изобретения
Всесоюзный научно-исследовательский химико-фармацевтический институт им, Серго Орджоникидзе (7l ) Заявитель (54) 1-МЕТИЛ-2-АЦЕТИЛ-3-ФЕНИЛ-5-НИТРОИНДОЛ
В КАЧЕСТВЕ ПРОМЕЖУТОЧНОГО ПРОДУКТА В СИНТЕЗЕ
НЕЙРОЛЕПТИКОВ БЕНЗДИАЗЕПИНОВОГО РЯДА
О 3
CK хК, 15
Изобретение касается получения нового соединения - 1-метил-2-ацетил3"фенил-5-нитроиндола, которое может быть применено в качестве полупродукта в синтезе нейролептиков бенздиазепинового ряда. 5
Одним из важнейших полупродуктов в синтезе лекарственных веществ бенздиазепинового ряда являются 2-аминоалкильные производные индола формулы
c,í, г
Однако до .сих пор нет удовлетворительных с особов их получения.
Один из известных способов заклюго чается в том, что взаимодействием производных нитрофенилгидразина с. производными фенилпировиноградной
2 кислоты или реакцией производных нитрофенилдиазония с производными olбензилацетоуксусного эфира получают производные нитрофенилгидразона фенилпировиноградной кислоты Г1 1, (2 }
Индолизация последнего приводит к 2-карбэтокси производному индола, из которого через ряд последовательных стадий получают нитропроизводные
2- аминометилиндола. Стадия получения нитрофенилгидразона фенилпировиноградной кислоты наиболее неудобна, так как реакция сочетания нитрофенилдиазония с oL-бензилацетоуксусным эфиром проводится в гетерогенной системе (водный раствор. соли арилдиазония и нерастворимый в воде о1 -бензилацетоуксусный эфир), что крайне затрудняет проведение реакции.
Наиболее сложная при промышленном применении - стадия превращения нитри" ла в амин.
Были сделаны попытки использовать для осуществления этой стадии неудоб98 4 выход 2-ацетил-3-фенил-5-нитроиндола
13,2 г (783), т.пл. 239-240 С (из спирта).
Найдено,Ф: С 68,21, 68,27, Н 4,36,, 4,44,И 9,83, 9,97.
С 6Н М О .
Вычислено,4. С 68 56; Н 4,31i
Т 9,99
Масс-спектр: М m/å 280(100$), m/e 273(H-Н; 46%), в/е 265(-у . ; щ)
УФ-спектр А с ф0 (g );
294(33000), 330 (10600).
" р и м е р 2. Получение 2-ацетил3-фенил-5-нитроиндола.
Нагревают 3 ч до 100 С смесь 10 г (0,34 моль) 2-я- нитрофенилгидразона
1-фенилбутандиона-2,3, 25 мл серной кислоты и 75 мл уксусной кислоты.
Охлаждает, разбавляют водой, фильтруют. Выход 2-ацетил-3-фенил-5-нитроиндола 6,4 г (604);т..пл. 239-240оС (из спирта), Вещество не дает депрессии; .температура плавления с.образцом, полученным в примере 1.
Пример 3... .Получение 2-ацетил3-Фенил-5-нитроиндола °
Кипятят на водяной бане 4 ч смесь
10 r (0,34 моль) 2-п-нитрофенилгидразона 1-фенилбутандиона-2,3, 100 мл соляной кислоты (сЯ 1,18) и 100 мл диоксана. Реакционную смесь охлаждают, фильтрует, осадок промывают водой.
Получают 0,74 г (78 ) 2-ацетил"3-Фенил-5-нитроиндола; т.пл. 239-2400С (из спирта). Вещество не дает депрес. сии; температура плавления с образцом, полученным в примере 1.
Пример 4. Получение 2-ацетил"
3-фенил-5-нитроиндола.
Кипятят на водяной бане 4 ч смесь
10 г (0,34 моль) 2-и-нитрофеййлгидразона !-фенилбутандиона-2,3, 10 мл
85/, -ной фосфорной кислоты и 100.мл диоксана. Охлаждают, разбавляют водой, осадок фильтруют, промывают водой.
Получают 6 г(583) 2-ацетил-3-Фенил5-нитроиндола, т. пл. 239-240 С (из спирта). Вещество не дает депрессии; температура плавления с образцом, полученным в примере 1, 3 6042 ную для практического применения смесь боргидрида натрия и эфирата трехфтористого бора.
Невозмржнооть использования на этой стадии каталитического гидрирова. > ния циангруппы из-за одновременного гидрирования нитрогруппы и необходи.мость применения в качестве агента избирательного восстановления комплексных гидридов металла в присутст- 1в вии эфирата трехфтористого бора резко. ограничивает промышленное применение этого способа.
Цель изобретения - получение производных 2-ацетил-3-фенил-5-нитроиндола, применение которых позволит упростить способ получения 2-аминоалкильных производных индола указанной формулы.
Согласно изобретению получают
1-метил-2-ацетил-3-фенил-5-нитроиндол реакцией индолизации по Фишеру 2-инитрофенилгидразона 1-фенил-бутандио" на-2,3.
Индолизацию проводят при нагревании в присутствии катализаторасмеси минеральных и органических кислот, например соляной и уксусной кис" лот, или смеси минеральных кислот и диоксана, например соляной кислоты и диоксана. Оптимальными условиями для осуществления индолизации no Фишеру, позволяющими получить 2-ацетил3-фенил-5-нитроиндол с выходом 784 в достаточно чистом виде, являются: проведение. реакции при 100 С и соот33 ношении соляной и уксусной кислот
1:1. Алкилированием последнего no-, / лучают 1-метил-2-ацетил-3-Фенил-5нит оин ол р д е ае
Пример 1. Получение 2-ацетил3-фенил-5-нитроиндола.
Нагревают при перемешивании 3 ч до 100 С смесь f8 г (0,61 моль) 2-янитрофенилгидразона 1-фенилбутандиона-2,3 с 36 мл уксусной кислоты и
36 мл концетрированной соляной кислоты. Охлаждают, осадок 2-ацетил-3-фенил-5-нитроиндола отфильтровывают, промывают смесью гексан-изопропанол (1:1), Маточный раствор упаривают до половины первоначального объема, экстрагируют хлороформом. Хлороформенный экстракт промывают водой, раствором бикарбоната натрия, водой, су- M шат сульфатом магния, упаривают., получают дополнительное количество 2ацетил-3-фенил-5-нитроиндола. Общий
fl р и м е р 5. Получение 1-метил2-ацетил-3-фенил-5-нитроиндола.
К суспензии 5,6 л (0,02 моль) 2ацетил-3-фенил-5-нитроиндола в 56 мл ацетона прибавляют насыщенный раствор едкого кали (на приготовление раствора берут 5,6 г КОН). К образовавшемуся темно-коричневому раствору в теS 60429 чение 5 мин прибавляют по каплям .
5,6 мл диметилсульфата и реакционную массу перемешивают при комнатной температуре в течение 40 мин. Затем реакционную массу выливают в 200 мл ледяной воды, образовавшийся осадок отфильтровывают, получают 5,4 г (923).
1-метил-2-ацетил-3-фенил-5-нитроиндола, т. пл. 156,5+C (из спирта). в качестве промежуточного продукта в синтезе нейролептиков бенздиазепинового ряда.
Источники информации, принятые во внимание при экспертизе
1.Chem.Pharm. Bu)1., 19,722,1971.
2.Chem.Вег. 101,4245,1968 (прототип) .
Составитель И. Пенчко
Техред О.Неце
Корректор; A.ÔåpeH×
Редактор П. Горькова
Заказ 9417/1 Тираж 445
ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий
113035, Москва, W-35, Раушская наб., д. 4/5
Подписное
Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4
Найдено,Ф: С 69,5, H 4,95,й 9,49.
Смнмйя Н1
Вычислено,4: С 69,38; Н 4,8;N 9>52
Масс-спектр: М+m/е 294(100 ), m/e 293 (М-Н), 279 (М-CH ., 203).
8 d формула изобретения
1. 1-Метил-2-ацетил-3-фенил-5нитроиндол общей формулы
