Способ получения таблеток никорандила
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа получения никорандила. Цель изобретения - повышение стабильности. Никорандил смешивают с измельченным маннитом размером частиц не более 10 мкм и вспомогательным веществом - фумаровой или салициловой кислотой. 3 табл.
СОЮЗ СОВЕТСКИХ
СОЦИАЛ ИСТИЧ ЕСКИХ
РЕСПУБЛИК (51)5 А 61 К 9/20
ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ
ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ (21) 3993193/14 (22) 16.12.85 (46) 23.04.93. Бюл, N 15 (31) 265888/1984, 149688/1985, 213277/1985 (32) 17.12.84, 08.07.85, 26.09.85 (33) JP (71).Чугаи Сейяку Кабусики Кайся (J Р) (72) Есимицу Иида, Такаси Теразоно и Судэи
Сумида (JP) (56) Ажгихин И,С. Технология лекарств.—
М.:Медицина „1975, с,336-337, Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа получения никорандила.
Цель изобретения — повышение стабильности, Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1, Одну часть N-(2-оксизтил)никотинамиднитратного эфира (никорандил) тщательно смешивают с 9 частями грануляции маннита, полученной с помощью мокрого способа из частиц (средний размер 3 мкм), измельченных струйной мельницей. Смесь сжимают статически в таблетки (диаметр — 10 мм и вес — 300 мг), имеющие твердость приблизительно 10 кг, измеренную автоматическим склерометром (Okada Selko К.К.). Другую группу таблеток изготавливают теми же способами с использованием неизмельченного порошка маннита. Две группы таблеток хранят в ускоренных условиях (50 С в эксикаторе с десикантом, силикагелем). Результаты приведены в таблице, в которой цифры обозначают остаточное количество никорандила в
„„ЯЦ„„1811401 А3 (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТАБЛЕТОК НИКОРАНДИЛА (57) Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа получения никорандила. Цель изобретения — повышение стабильности. Никорандил смешивают с измельченным маннитом размером частиц не более 10 мкм и вспомогательным веществом — фумаровой или салициловой кислотой. 3 табл. таблетке как процентное содержание начального веса. 9
Пример 2. Состав таблеток, мс (для одной таблетки):
С:
Нико рандил 10
Лактоза 895 Я
Стеарат кальция 0,5
Итого: 100,0
Лактозу (268,5 г), которую измельчают а при помощи струйной мельницы (Модель Q()
FS-4 Seishin Kigyo КК.) в частицы со средним размером 5 мкм, помещают в ступку и смешивают с водой. 3амешанную лактозу просеивают через сито.(35 меш) и высушивают при 50 С в течение 3 ч. Высушенные части цы классифицируют путем пропускания через сито (35 меш) до получения грануляции лактозы. Никорандил (30 г), грануляцию лактозы (268,5 г) и стеарат кальция (1,5 r) смешивают в полиэтиленовом меш ке.
Используя одноштамповочную машину (модель N-20 0kada Seiko К.К.), оборудованную плоскогранными штампами диаметром
7 мм, смешанный порошок сжимают при 0,6 т, 0,9 т и 1,2 т для изготовления таблеток, каждая весом 100 мг.
1811401
Сравнительные таблетки изготавливают при таких же условиях как описано выше, за исключением того, что измельченные частицы лактозы (средний размер 5 мкм) заменяют неизмельченными частицами лактозы (средний размер 100 мкм).
Две группы таблеток помещают в стеклянные бутылки в присутствии десиканта (силикагель) и закрывают винтовым колпачком, затем хранят при 500 С в течение 10 дней. Результаты приведены в табл.2, в которой устойчивость таблеток обозначена остаточным количеством никорандила: в процентах от начального веса.
Пример 3. Состав таблеток, мг (для 15 одной таблетки):
Никорандил, . 10
Маннит ., 84 5
Кальций карбоксиме илцеллюлоза 5 20
Стеарат магния 0,5
Итого: .; . 100,0
Маннит (253,5 r) измельченный струйной мельницей (модель FS-4 Selshin Kigyo К;К.) в частицы со средним размером 3 мкм, поме- 25 щают в ступку и замешивают водой. Замешанный маннит просеивают через сито (35 меш) и высушивают при 50 С в течение 3 ч.
Высушенные частицы маннита классифицируют путем пропускания через сито (35 меш) 30 с полученйем грануляции маннита. Никорандил (30 г), грануляцию маннита (253,5 r), i Используя одноштамповочную машину (Модель N-20 Okada Selko К.К.), оборудован,ную плоСкогранными штампами диаметром 7 мм, смешанный порошок сжимают при 1,2 т для:изготовления таблеток, каждая весом 40 100 мг. Сравнительные таблетки- изготавливают при .таких же условиях,-"как описано,:за исключением того, что вместо измельченных частиц -маннйтз (средний размер 3 мкм) 45 используют неизмельчейные частицы маннита (Средний размер 50 мкм). Каждую издвух групп таблеток разделя- ют иа две Йодгруг ы. Их пообещают в стек-лянные. бутйлки и" хранят в уСкоренных 50 . условиях при 50 С, Один наббр подгрупп оставляк т на 10 дней в прйСутСтвии Деси- канта.(силикагель) в бутылках, закрытых винтовой пробкой, тогда как другой набор подгрупп составляют на 5 дней при относи- 55 тельной влажности 50% в бутылках открытых. П р и и е р 4. Состав таблеток, мг (для одной таблетки): Никорандил 10 Лактоза 76,5 Кукурузный крахмал 10 Фумаровая кислота 3 Стеарат магния 0,5 Итого 100,0 Никорандил — (200 г), лактозу (1,530 r; средний размер частиц 100 мкм), кукурузный крахмал (200 r) и мелкий порошок фумаровой кислоты (60 г; средний размер частиц 3 мкм) смешивают в смесителе shlnagawa u в течение 20 мйн и в течение еще 1 мин после добавления стеарата магния (10 r). Смешанный порошок сжимают с использованием одноштамповочной машины, оборудованной плоскогранными штампами с диаметром 7 мм, под давлением 1 т для получения таблеток, каждая весом 100 мг. Сравнительные таблетки изготавлива.ют при таких же условйях, как описано, за исключением того, что вместо фумаровой кислоты используют равное количество частиц лактозы (средний размер 100 мкм). Каждую иэ двух групп таблеток разделяют йа две подгруппы. Их помещают в стеклянные" бутылки и хранят при ускоренных условиях при 40 С. Один набор подгрупп оставляют на 3 месяца в бутылках, закрытых винтовой пробкой, тогда как другой набор подгрупп оставляют на 3 месяца в открытых бутылках при относительной влажности 61 5%. Пример 5, Состав капсулы, мг (для одной капсулы): Нйкорандил 10 Маннит .. 44 . Кальций карбоксиметилцеллюлоза 5 Салициловая кислота 40 Стеарат кальция 1 Итого 100,0 Никорандил (200 r), маннит (380 г; средний размер частиц 50 мкм), кальций карбоксйметилцеллюлозу (100 г), салициловую кислоту (800 r) и стеарат кальция (20 г) рав- . номерйо перемешивают в полиэтиленовом мешке, Смесь обрабатывают в роликовом уплотнителе" и шлаки классифицируют путем пропускания через сито (10 меш) для получения гранул. Гранулы заполняют в твердые желатиновые капсул ы (М 3) с тем, чтобы каждая иэ них содержала 100 мг гранул, Сравнительйые капсулы получают при таких же условиях, за исключением того, что вместо салициловой кислоты используют равйое количество частиц маннита (средний размер 50 мкм). Каждую из двух групп капсул разделяют нв две подгруппы. Их помещают в стеклянные бутылки и хранят при ускоренных усло1811401 виях при 40 С. Один набор подгрупп оставляют на 3 месяца вбутылках,,закрытых винтовой пробкой, в присутствии десиканта (силикагель), тогда как другой набор подгрупп оставляют на 3 месяца в бутылках, 5 закрытых винтовой пробкой, однако в отсутствии силикагеля. Пример 6. Состав гранул, мг (для 1000 мг): 10 Никорандил 50 Маннит 920 Щавелевая кислота 10 Кукурузный крахмал 20 Итого 1000 15 Никорандил (100 г), маннит (1840 г; средний размер частиц 50 мкм) и щавелевую кислоту (20 r) смешивают в смесителе вертикального перемещения, например, смесителе Shinagawa, в течение 20 мин и 20 замешивают в течение 10 мин после добавления 10%-ной пасты кукурузного крахмала (400 г), Смесь гранулируют в грануляторе типа с вибрационным ситом диаметром 1,0 мм. 25 Гранулы высушивают в полочной сушилке при 50 С в течение 4 ч, Высушенные гранулы классифицируют путем пропускания через сито (10 меш). Сравнительные гранулы изготавливают 30 при таких же условиях, как и выше, за исключением того, что вместо щавелевой кислоты используют равное количество частиц маннита (средний размер 50 мкм). Каждую из двух групп гранул разделя- 35 ют на две подгруппы, Их помещают в стеклянные бутылки и хранят при ускоренных условиях при 40 С втечение 3 месяцев. Первый набор подгрупп оставляют в бутылках, закрытых винтовой пробкой, тогда как дру- 40 гой набор подгрупп оставляют при относительной влажности 61,5 в открытых бутылках, Пример T. Состав таблеток, мг (для одной таблетки): 45 Никорандил 10 Маннит 74 5 Кальций карбоксиметилцеллюлоза 5 Фумаровая кислота 10 50 Стеарат магния 0,5 И гого 100,0 Маннит (223,5 r; средний размер частиц 50 мкм) помещают в ступку и замещивают с водой. Мокрую массу просеивают через си- 55 то (35 меш) и высушивают при температуре 50 С в течение 3 часов, Высушенные частицы маннита классифицируют путем пропускэния через сито.(35 меш) для получения грануляции маннита. Никорандил (30 г), грануляцию маннита (223,5 г) кальций карбоксиметилцеллюлозу (15 г), фумаровую кислоту (30 г) и стеарат магния (1,5 г) смешивают в полиэтиленовом мешке, Используя одноштэмповочную машину "Модель N-20 Okada Selko К,К.), оборудованую плоскогранными штампами диаметром 7 мм; смешанный порошок сжимают пр 1,2 т для изготовления таблеток, каждая весом 100 мг. Сравнительные таблетки изготавливают при таких же условиях, как описано, за исключением того, что вместо фумаровой кислоты используют равное количество грануляции маннита. Каждую из двух групп таблеток разделяют на две подгруппы. Их помещают в стеклянные бутылки и хранят при ускоренных условиях при 50 С. Первый набор подгрупп оставляют на 10 дней в бутылках, закрытых винтовой пробкой, в и рисутствии десиканта (силикагель), тогда как второй набор подгрупп оставляют на 5 дней при относительной влажности 500 в открытых бутылках. Пример 8. Состав таблеток, мг (для одной таблетки): Нико рандил 10 Маннит 75,5 Кальций карбоксиметилцеллюлоза. 5 Фумаровая кислота 10 Стеарат магния 0,5 Итого 100,0 Маннит (223,5 г), который был измельчен в струйной мельнице (Модель FS-4 Seishin Klgyo К.К.) в частицы со средним размером 3 мкм, помещают в ступку и замешивают с водой. Мокрую массу просеивают через сито (35 меш) и высушивают при 50 С втечение 3 ч. Высушенные частицы маннита классифициругот путем пропускания через сито (35 меш) для получения грануляции маннита. Никорандил (30 г), грануляцию маннита (223,5 r) кальций карбоксиметилцеллюлозу (15 r), фумаровую кислоту (30 r) и стеарэт магния (1,5 г) смешивают в полиэтиленовом мешке. Используя одноштамповочную машину 3 Модель й-20 Okada Seiko К.К.), оборудованную плоскогранными штампами диаметром 7 мм, смешанный порошок сжимают при 1,2 т для изготовления таблеток, каждая весом 100 мг. Сравнительные таблетки изготавливают и ри таких же условиях как описано выше, за исключением того, что вместо измельченных частиц маннита и фумаровой кислоты используют неизмельченные частицы маннита (средний размер 50 мкм) в количестве, равном общему количеству двух компонентов. Один набор подгрупп оставляют на 10 1811401 Таблица 1 дней в присутствии десиканта (силикагеля) в бутылках, закрытых винтовой пробкой, тогда как другой набор подгрупп оставляют на 5 дней при относительной влажности 50 в бутылках открытых. Пример 9. Состав таблеток, мг (для одной таблетки): Н икорандил 10 Лактоза 59 Кукурузный крахмал 10 Сэлициловая кислота 20 Стеарат кальция 1 Итого 100,0 Лактозу (177 г), которую измельчали в струйной мельнице (модель FS-4 Selshln Kigyo К,К.) в частицы со средним размером 5 мкм. Помещают в ступку и замешивают с водой. Мокрую массу просеивают через сито (35 меш) и высушивают при 50ОС в течение 3 ч, Высушенные частицы лактозы классифицируют путем пропускания через сито(35 меш) для получения грануляции лактозы. Никорандил (30 r), грануляцию лэктозы (177 г), кукурузный крахмал (30 г) салициловую кислоту (60 г) и стеарат кальция (3 r) смешивают в полиэтиленовом мешке. Используя одноштамповочную таблеточную машину (Модель N-20 Okada Seiko К.К.), оборудованную плоскогранными штампами диаметром 7 мм, смешанный порошок при 1,2 т сжимают для изготовления таблеток, каждая весом 100 мг. Сравнительные таблетки изготавливают при таких же условиях, как описано, за исключением того, что вместо измельченных частиц лактозы и салициловой кислоты используют неизмельченные частицы лактозы (средний размер 100 мкм) в количестве, равном общему количеству двух компонентов. Каждую из двух групп таблеток разделяют на две подгруппы. Их помещают в стеклянные бутылки и хранят при ускоренных условиях при 50 С, Один набор подгрупп 5 оставляют на 10 дней в присутствии дисиканта (силикагель) в бутылках, закрытых винтовой пробкой, тогда как другой набор подгрупп оставляют на 5 дней при относительной влажности 50 $ в открытых бутыл10 ках, Результаты приведены в табл.3, в которой устройчивость таблеток обозначена остаточным количеством никорандила как процентное содержание начального веса. 15 Предложенный способ получения никорэндила обеспечивает повышение стабильности по сравнению с известным способом получения никорандила, полученный никорандил более устойчив. Ф ор мула изобретен ия Способ получения таблеток никорандила путем смешивания активного вещества с вспомогательным веществом, где в качестве 25 вспомогательного вещества используют маннитилактозу, отл и чаю щи йся тем, что, с целью повышения стабильности, ингредиенты только измельчают до среднего размера частиц не более чем 10 мкм и добавляют вспо30 могательное вещество, выбранное из группы, включающей фумаровую кислоту, салициловую кислоту и щавелевую кислоту в количестве не менее чем 0,1 мас. $ от общей массы, Приоритет по признакам: 35 17.12.98- измельчение частиц маннита и лэктозы до 3 и 5 мкм; 08,07.85 — количество добавляемых кислот не менее 0,1 мас. 7; 26.09.85 — добавление фумаровой кисло40 ты, салициловой кислоты и щавелевой кислоты. 1811401 Таблица 2 Таблица 3 Составитель А.Модль Техред M.Mîðãåíòàë Корректор С. Юско Редактор Производственно-издательский комбинат "Патент", г, Ужгород, ул. Гагарина, 101 Заказ 1456 Тираж .. Подписное ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5
