Способ получения антиглаукомного средства

 

Изобретение относится к медицине, а именно офтальмологии. Цель - повышение стабильности раствора при хранении. Сущность изобретения: адреналина гидротартрат растворяют в нейтральном боратном буфере, содержащем смесь рутина, трилона Б, ацетилцистеина в количестве 0,12-0,67% от веса раствора при следующем соотношении компонентов в смеси, вес.%: рутин 8-15; ттрилон Б 8-10; ацетилцистеин остальное. Полученный раствор фильтруют и стерилизуют. Положительный эффект: раствор стабилен в течение 2-х лет хранения.

. СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (я)э А 61 К 31/135, 9/08

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ОП И САН И Е И ЗОБ РЕТЕ Н И Я

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (21) 4936530/14 (22) 14,05.91 (46) 07.06.93. Бюл, М 21 (71) Московская медицинская академия им.

И.M. Сеченова (72) Е.А. Чайковская и Л.П. Истранов (56) Патент ГДР O 150694, кл. А 61 К 47/00, 1981, (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АНТИГЛАУКОМНОГО СРЕДСТВА (57) Изобретение относится к медицине, а именно офтальмологии.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и касается производства лекарственных препаратов.

Целью изобретения является повышение стабильности адреналина в растворе с нейтральным значением рН 6,5-7,5 в процессе хранения.

Цель достигается тем, что при получении раствора адреналина путем растворения его в боратном буфере, содержащем . композицию антиоксидантов, и стерилизации в качес ве стабилизаторов используют смесь веществ в количестве 0,12-0,677, от ,веса раствора при следующих соотношениях компонентов в смеси, мас. : рутин 8-15 трилон 6 8 — 10 ацетилцистеин остальное

Количества добавляемых стабилизаторов обусловлены тем..что при выбранных количествах и соотношениях стабилизаторы присутствуют в растворе в следующих концентрациях: рутин 0,01-0,10, ацвтилцистеин 0,10-0,50, трилон Б 0,01-0.077ь. Ы,„, 1819613 А1

Цель — повышение стабильности раствора при хранении.

Сущность изобретения: адреналина гидротартрзт растворяют в нейтральном боратном буфере, содержащем смесь рутина, трилона Б, ацетилцистеина в количестве

0,12 — 0,67 от веса раствора при следующем соотношении компонентов в смеси, вес. : рутин 8-15; т трилон Б 8 — 10; ацетилцистеин остальное. Полученный раствор фильтруют и стерилиэуют, Положительный эффект: раствор стабилен в течение 2-х лет хранения.

При содержании в растворе рутина менее

0,01, трилона Б менее 0,01, ацетилцистеина менее 0,107ь антиокислительная активность смеси стабилизаторов значительно снижается. Для рутина концентрация 0,10 является максимально возможной в данном растворе иэ-за его плохой растворимости, трилон Б в концентрации свыше 0,07 выступает уже не как антиоксидант, а как прооксидант, усиливая деструкцию адреналина, Что касается ацетилцистеина, то дальнейшее увеличение его концентрации в растворе свыше 0,57 не сопровождается изменением стабилизирующего действия.

Способ осуществляют следующим образом.

Навески стабилизаторов растворяют в . боратном буфере. Затем растворяют адреналина гидротартрат и добавлением при необходимости раствора гидроокиси натрия или соляной кислоты рН раствора доводят до значения 6,5 — 7,5. Раствор стерилизуют путем .фильтрования через бактериальные

1819613 фильтры, в асептических условиях разливают в стерильные флаконы иэ нейтрального стекла и укупоривают резиновыми пробками под обкатку, Конкретно получение раствора адреналина предлагаемым способом иллюстрируется следующими примерами:

Пример 1. 1. В 1 л боратного буфера, содержащего. 5 г борной кислоты и 15 r натрия тетрабората, растворяют 0.10 г трилона Б, 0,10 г.рутина и 1.0 г ацетилцистеина при перемешивании механической мешалкой. (Стабилизаторы добавлены в количестве 0,12 от веса раствора при соотношении рутин:трилон Б:ацетилцистеин — 8:8;84)., 2. В полученный раствор добавляют

10,0 r адреналина гидротартрата.

3. Добавлением 1 M раствора гидроокиси натрия или соляной кислоты устанавливают рН=6,5.

4. Раствор фильтруют через фильтр

МФА-3 Владипор (диаметр пор 0;22 мкм) под разряжением 0 5 атм.

5. В асептических условиях раствор разливают в стерильные флаконы емкостью 5 мл, укупоривают резиновыми пробками под обкатку алюминиевыми колпачками,.

Пример 2. 1, В 1 л. боратного буфера, содержащего 5 r борной кислоты и 15 г тетрабората натрия, растворяют 0,7 r трилона

Б, 1,0 r рутина и 5,0 г ацетилцистеина при перемешивании механической мешалкой. (Стабилизаторы добавлены в количестве

0,677ь от веса раствора при соотношении рутин:трилон Б:ацетилцистеин - 15:10:75).

2, В полученный раствор добавляют

10,0 г адреналина гидротартрата.

3. Добавлением 1 M раствора гидроокиси натрия или соляной кислоты устанавливают рН=7,5.

4. Раствор фильтруют через фильтр

МФА-3 Владипор (диаметр пор 0,22 мкм) под разряжением 0,5 атм.

5. В асептических условиях раствор разливают в стерильные флаконы емкостью 5 мл, укупоривают резиновыми пробками под обкатку алюминиевыми колпачками.

Применение предложенных стабилизаторов позволяет получать 1,0 растворы адреналина, устойчивые к окислению при нейтральных значениях рН среды 6,5-7,5.

Такие растворы комфортны для глаз. По сравнению с кислыми растворами уменьшается степень диссоциации адреналина (pl4-8;45). Соотношение содержания молекулярного адреналина при рН-7.5 и 5,0 равно 200:1. Молекулярная форма адреналина значительно легче абсорбируется тканями глаз и быстрее достигает рецепторов.

Препятствуя свободнорадикал ьному . окислению, выбранные стабилизаторы в отличие от солей сернистых кислот не вступают в химическое взаимодействие с адреналином. Это позволяет избежать

10 первоначального сверхдозирования препарата, что уменьшает воэможность возникновения побочных эффектов.

Стабильность растворов адреналина гидротартрата, полученных предложенным

15 способом, подтверждается результатами анализов растворов на различных сроках хранения (таблица 1).

Для сравнения приводится характеристика 17ь растворов адреналина гидротарт20 рата с различными комбинациями антиоксидантов через 12 месяцев "ускоренного старения" при 40 С (таблица 2).

Таким образом, использование предлагаемого способа позволяет получать 1725 ные растворы адреналина гидротартрата с нейтральным значением рН 6,5-7.5, стабильные в течение 2-х лет хранения.

По длительности и глубине гипотензивного действия при глаукоме 1 -ные раство30 ры адреналина значительно превосходят

0,187ь-ные растворы адреналина гидротартрата (базовый объект). Использование

0,18 -ных растворов требует специальной схемы введения: 10 капель раствора по 2

35 капли через 1 мин, что неудобно для медицинского персонала и вызывает большие потери избыточного раствора в носослезном канале.

Формула изобретения

40 Способ получения антиглаукомного средства путем растворения адреналина гидротартрата в боратном буфере, содержащем стабилизаторы, с последующей фильтрацией и стерилизацией, отл и ч а ю щи й45 с я тем. что, с целью повышения стабильности при устранении раздражающего действия, устанавливают рН раствора 6,5-7,5,.а в качестве стабилизаторов используют смесь рутина, трилона Б. ацетилцистеина в коли50 честве 0,12-0,67 от массы раствора при следующем соотношении компонентов в смеси. мас. : рутин 8 — 15; трилон Б 8-10; ацетилцистеин . остальное.

1819613

Таблица 1

Характеристика доброкачественности 1 -ных растворов адренэлинэ гидротартрата, полученных предложенным способом .

*Растворы хранили в условиях "ускоренного старения" при 40 С.

Таблица 2

Сравнительная характеристика 1 -ных растворов адреналйна гидротартрата с различными композициями антиоксидантов через 12 месяцев "ускоренного старения" (40 С).

Антиоксиданты и их концентрация в растворе рН содержание адреналинаг тв аство ее цвет раствора исхо . 12 мес

12 мес исх. 12 мес исхо

П име ы t и И смот и в табл. -1

Желтый

7,06

0,96

7,03

Желтый

6,90

6,82

Коричневый

0,73

Светложелтый

1,01

7,13

0,71

7,00

Бесцветный

То же

Рутин 0,1

Ацетмл цистеин

0,5

Т илон 60,07

Желтый

Бесцветный

То же

Редактор С.Кулакова

Заказ 1992 Тираж Подписное .ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r. Ужгород, ул.Гагарина, 101

Рутин 0,05$

Ацетилцистеин

0,20

Трилон Б 0,057

Рутин 0,005

Ацетилцистеин

0,05

Трилон Б

0,005

Прототип. натрия пиросульфита 0,3, ацетилистеин

0,1, комплексон

0,01

Показатели качества аство в исхо ных и че ез 12 меся ев х анения

Через 12 месяцев хранения растворы приобрели темно-коричневую окраску. Их уже не анализировали.

Составитель Е.Чайковская

Техред M.Ìîðãåíòàë Корректор Н.Милюкова