Гидрохлорид дициклогексилового эфира l-аспарагиновой кислоты, обладающий антигипероксической активностью

 

Гидрохлорид дициклогексилового эфира L-аспарагиновой кислоты. Использование в медицине, обладает антигипероксической активностью. Сущность изобретения: продукт формулы: СН2сн2СН2Сн2сн2Сн-о-ск ))снын2(на)сн2С (-0)-0-СН-СН2СН2 СН2СН2СН2. БФ Ci6H2eNCI04. Выход 58%. Т.пл. 134°С. Реагент 1 L-аспарагиновая кислота Реагент 2: дициклогексиловый спирт. Условия реакции бензол, хлорводород. 2 табл

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕ1ЮОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (21) 4914881/04 (22) 02.01.91 (46) 07.07.93. Бюл. М 25 (71) Ленинградский государственный педагогический институт им. А.И.Герцена (72) Г.М.Баранов, О.Г.Кузьмук, В,B.Ïåðåêàлин, Л.И.Дейко. Ю.Е.Мандельштам.

В.Г.Александров и M.À.Ãðåáåíêèía (56) Maldrum S,S.. Chapman А.G,. Excltatory

amlnoaclds and antlconvulsant drug action.

In: GlutamIne, Glutamate and GABA ln central

nervous System. Alans R. diss. hI 4, 1983, р., 624 — 641.

Изобретение относится к новым химическим соединениям, конкретно, к гидрохлориду дициклогексилового эфира

L-аспарагиновой кислоты, формулы 1.СН,СН2 сн,сн

2 2

СН2 СН О C CH-CH -С-Q-CH я 1 2 л

О МН,НС1 О СН СН, обладающему антигипероксической активностью. Соединение формулы 1 может быть использовано в медицине как средство для лечения ряда заболеваний "оксигенотерапией", а также в исследованиях, связанных с освоением шельфа.

Физиологические механизмы токсического действия кислорода очен сложны и многосторонни и поэтому для е э устране. ния используются соединения самой различной химической природы и различающиеся по месту физиологического воздействия.

Ю,,... й.) „„1825781 А1 ги)5 С 07 С 219/10, А 61 К 31/24 (54) ГИДРОХЛОРИД ДИЦИКЛОГЕКСИЛОВОГО ЭФИРА L-АСПАРАГИНОВОЙ

КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩИЙ АНТИГИПЕРОКСИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ (57) Гидрохлорид дициклогексилового эфира L-аспарагиновой кислоты. Использование: в медицине, обладает

l антигипероксической активностью. Сущность изоб етения. продукт формулы: СН2л : :й:й ° | ) а (=0)-0-CH-СНтСН2 ° СН2СНг2Н2. 6 Ф

С16Н28ИС!04. Выход 58 . Т.пл. 134 С. Реагент 1: L-аспарагиновая кислота. Реагент 2; дициклогексиловый спирт. Условия реакции: бензол, хлорводород. 2 табл.

Целью изобретения является изыскание новых веществ, обладающих более высокой антигипероксической активностью и низкой токсичностью, Указанная цель достигается предложенным соединением формулы 1, Гидрохлорид дициклогексилового эфира L-аспарагиновой кислоты получают путем полной одностадийной этерификации

L-аспарагиновой кислоты дициклогексило- . вым спиртом в смеси с бензолом при кипячении и пропускании газообразного хлороводорода с одновременным отбором воды до полного превращения L-аспарагиновой кислоты в диэфир, Физико-химические характеристики данного соединения представлены в табл.1.

Гидрохлорид дициклогексилового эфира L-àñnaðàrèíîaoé кислоты подвергают физиологическим испытаниям.

Опыты ставили на самцах и самках белых мышей среднего веса 18-20 r по обще1825781

55 принятой методике определения токсического действия высоких парциальных давлений кислорода. Животные помещались в барокамеру, в которую под давлением б атм подавался чистый кислород. Время содержания в камере животных составляло 30 мин. Регистрировалось время наступления первых судорожных состояний и суммарное число судорожных припадков, развивающихся у каждой особи за 30 мин, Определяли величину коэффициента судорожной активности.

Коэффициент судорожной активности = общее количество судорог за 30 мин число животных

В случае защитного эффекта соединения величина коэффициента в группе опытных животных меньше, чем в группе контрольных, После 30 мин опыта давление в камере выравнивалось с атмосферным, Сразу после извлечения из камеры животных забивали, ч каждой особи определяли массу легких и рассчитывали легочный коэффициент, Легочный коэффициент = асса легких 100

x10 масса животного

Величина коэффициента позволяет судить о кровснаполнении легочной ткани. В норме его величина равна единица. а при отеке легких или увеличении кровенаполнения она становится больше единицы.

В специальной серии экспериментов легочный коэффициент определялся при давлении кислорода 2,5 ать, B отличие от действия 6 атм в это л случае судорожные припадки не развиваются. Животные выдерживались при повышенном давлении в продолжение 3 ч, затем забивались и описанным выше способом определялась величина легочного коэффициента. В этой серии экспериментов исключалась возможность непосредственного влияния судорожных припадков на кровенаполнение легких, и как следствие — на величину дыхательного коэффициента.

Вещество вводилось в водном растворе в объеме 0,1 мп внутрибрюшинно за 30 мин до помещения животных в барокамеру. Животные помещались в камеру в специальных боксах. В 5 боксах находились контрольные, а в 5 других — опытные животные. Наблюдения за животными велись через иллюминатор в стенке камеры. Таким образом, о каждом опыте сравнива ось поведение контрольной группы животных и животных, получивших исследуемое вещество. Всего в физиологических опытах было использовано 360 мышей. Результаты опытов обраба5

45 тывались статистически. Используя коэффициент Вилькинсона-Манна-Уитни (ч) определялась достоверность различий для величин коэффициента судорожной активности в ряду опытных и контрольных животных.

Было исследовано несколько концентраций дициклогексилового эфира L-аспарагиновой кислоты и наибольшее число опытов было поставлено с минимальными концентрациями, дающими защитный эффект. Данные, полученные с минимальными концентрациями, представляют собой интерес, поскольку целью проводимых испытаний появилось изыскание .таких соединений, которые бы в реальных, т.е. терапевтических дозах защищали бы животных от токсического действия высоких парциальных давлений кислорода.

Внутрибрюшинное введение белым мышам циклогексилового эфира аспарагиновой кислоты в дозе 20 мг/кг массы не влияло на двигательное поведение животных. Токсичность соединения была выше 2000 мг/кг массы, т.е, больше чем в 100 раз превышала терапевтическую дозу. При помещении в барокамеру животнь1е опытной и контрольной групп отличались по латентному периоду появления первых судорожных при 1адков и по суммарному числу судорог, Латентный период в контрольной группе составил в среднем 7,0 мин, у животных, получивших дициклогексиловый эфир L-аспарагиновой кислоты латентный период был равен 10 мин. Введение препарата увеличивало также на 32% выживаемость животных, по сравнению с контрольной группой. Небольшая серия экспериментов. выполненная на котах, подтвердила лечебный эффект соединения, Введение в дозе 20 мг/кг с пищей увеличивало на 30О (, время наступления судорог при действии высоких давлений у котов.

Минимальная доза соединения, дающая защитный эффект на мышах. составила

20 мг/кг массы. При пересчете на среднюю массу человека (70 кг) доза составит 1,4 г и не превысит значений для целого ряда препаратов. используемых в медицинской практике, Однако следует отметить, что несмотря на приведенный расчет для определения реальных, терапевтических доз, необходимы дальнейшие опыты с расширением обьектов исследований, помимо белых мышей и котов, Данные представлены в табл,2.

Приведенные данные свидетельствуют о том. что латентный период возникновения судорог увеличивается примерно в 2 раза, Выживаемость животных по сравнению с

1825781

Таблица 1

Физико-химические сройства гидрохлорида дициклогексилового эфира L-аспарагиновой кислоты

Таблица2

Судороги, вызванные повышенным давлением кислорода, (6 ата — 30 мин) коэффициент судорожной активности:

КОЛИЧ.СЯОЯОГ колич. мышей

Легочный коэффициент;

ЛК вЂ” 100 масса животного, r контролем увеличивается с 13% (при р >

0,05) до 24 при (р < 0,01).

Кроме того, механизм действия заявляемого гидрохлорида является противосудорожным в отличие от применяемых в данной области барбитуратов, обладающих наркотическим механизмом действия. Заявляемый гидрохлорид, обладая структурой близкой к продуктам обмена в живых организмах, является абсолютно безвредным.

Таким образом, заявляемый гидрохлорид является перспективным лекарственным и ре пара том.

Формула изобретения

Гидрохлорид дициклогексилового эфи5 ра L-аспарагиновой кислоты формулы

CI <2СН2 СН,СН2 г .г б

CH СН-0-С-CH- СН вЂ” С-0-CH CH

-2 Г II! 2 II ..Г 2

СН2сн 0 МН2НС1 0 СН2СН2

10 обладающий антигипероксической активностью.

1825781

Продолжение табл. 2

Составитель Г. Баранов

Редактор Т. Никольская Техред М. Моргентвл Корректор А,Обручар

Заказ 2305 Тираж Подписное ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб.. 4/5

Проиэводственно-издательский комбинат "Патент", r. Ужгород, ул.Гагарина, 101