Способ получения твердой лекарственной формы

 

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа получения твердой лекарственной формы соединения 2-фенил-1,2-бензизоселеназол-3(2Н)-онэ. Цель - повышение биодоступности труднорастворимого в воде используемого соединения. Сущность изобретения заключается в том, что предложенное соединение измельчают или просеивают до среднего размера частиц менее 10 мкм, при этом измельчают путем размола или рассева до частиц размером 0.5-10 мкм. 7 з.п.ф-лы.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (я)э А 61 К 9/20

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ °" ) . ; ЯЧЯ

,;;«p!egg (21) 4355988/14 .(22) 17.06.88 (46) 15.08.93. Бюл. N 30 (31) Р 3720493.9 (32) 20.06.87 (33) DE (71) А.Наттерманн унд Ко, ГмбХ (DE) (72) Аксель Ремер и Юрген Зайдель (DE) (56) Фармация, М., Мед., М 4, 1981, с.65-66.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается получения твердой лекарственной формы.

Цель изобретения — повышение биодоступности труднорастворимого в воде соединения 2-фенил-1,2-бензизосепенаэол 3(2H)-она (EBSELEN).

EBSELEN является известным веществом и может изготавливаться по способу

P.Âåáåðà и М.Ренсона (P.Veber und

МЯепзоп, Bulletin. de lasoe Chir dl Егапсе (7/6) 1124-1 126 посредством обмена 2-метилседено-N-ôåíèëáåíýàìèäà с пятихлористым . фосфором и последующим гидролиэом.

ЕВ$Е Ей - препараты могут использоваться для лечения многих заболеваний, как, например, для профилактики и терапии инфекционных заболеваний. дпя терапии злокачественных опухолей, для стимуляции имунной системы или при болезнях недостаточности селена. Следует отметить антиартериосклеротические и уменьшающие,. Щ„, 1834657 А3 (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТВЕРДОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ (57) Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа получения твердой лекарственной формы соединения 2-фенил-1,2-бензизоселеназол-3(2Н)-она. Цель — повышение биодоступности труднорастворимого в воде используемого соединения. Сущность изобретения заключается в том, что предложенное соединение измельчают или просеивают до среднего размера частиц менее 10 мкм, при этом измельчают путем размола или рассева до частиц размером 0.5-10 мкм. 7 з.п.ф-лы.

\ интенсивность воспаления свойства для лечения ревматических заболеваний. Кроме того, ЕВЯЕ Ей пригодендлялечениязаболе- ваний, которые вызываются подтверждение клетки по причине повышенного образования активных кислородных метаболитов, как, например, повреждения печени, инфаркт миокарда, псориаэ и лучевые поражения.

Широкому спектру действия препятствует незначительная водорастворимость Фь

EBSELEN и вследствие этого неблагоприят- Ch ная биодоступность. Ql

Целью изобретения является создание твер- 4 дыхлекарственныхформ ЕВЯЕбЕИ, обладающих улучшенной биологической усвояемостью, Твердые лекарственные формы

ЕВОЕ Ей согласно настоящему изобретению характеризуются тем, что они содержат

EBSELEN в микронизированной форме со средним диаметром частиц EBSELEN - частиц менее 10 р m, предпочтительно между

10 и0,5 p m.

1834657

Биодоступность характеризуется прежде всего количеством активного вещества, попавшего после применения лекарствен.ной формы s кровообращение. Для проверки биодоступности используются в целом кривые уровня содержания в крови, Предпосылкой для этого является то, что лекарственное вещество или редевантные метаболиты в крови обнаруживаются химико-аналитическим способом, и что уровень . в крови и терапевтическая эффективность лекарственного вещества находится в определенном отношении,.

Сравниваются площади под кривыми зависимости изменения концентрации в (плазме) крови во времени (AVC = are under

curve). Площадь под кривой соответствует количеству лекарственного вещества. которое достигает системной циркуляции, в зависимости от обьема,:в котором оно 20 распределяется, и константы скорости выведения (метаболизм и выделение), Для характеристики биодоступности привлекаются следующие параметры . — площадь под кривой изменения уров- 25 ня в крови (AVC); — максимальный уровень в крови, C»х, — время достижения максимального уровня в крови, Tmax

При исследованиях уровня в крови при одинаковых дозировках на свинцах оказалось, что микронизированный способствует поразительному росту биодоступ ности.

Получающийся при синтезе и применяющийся до настоящего времени кристалли- 35 ческий EBSELEM со средней крупностью частиц 70 р m сравнивался с микронизированным со средней крупностью частиц менее 10 р m, в частности, 2 jc m.

EBSELEN давался натощак свинкам в твердожелательных новых капсулах в микронизированной (2 p m) и кристаллической (70 р m) форме в дозировке 50 мг/кг веса тела, Полученные таким образом кривые из- 45 менения концентрации в плазме в зависимости от времени изображены на рисунке 1 и при сходном ходе показывают четкие различия в своих С »х значениях, а следовательно, и в AVC-значениях.

С помощью микронизированной формы между первым и твердым часом после при-. ема уровень в плазме достиг 4,5-5,5 мг $е/л, При EBSELEN со средней крупностью частиц 70,ив концентрации в плазме была 55 значительно ниже и колебалась при сходном Т»>< между 1;5 и 2,5 мг $е!л.

Через 48 часов уровни в плазме достигали в обоих случаях. исходной величины.

Средние АЧС-значения (0-48 ч) обеих формулировок составили

41 мг х 4/л для 70 р m - формы

61 мг х ч/л для 2 p m - формы . Среднее кумулятивное выделение с мочей — в Д дозировки — составило через 48 часов 28 для 70 р n - формы и 59 для 2 p m

- форм ьг.

Средний уровень в плазме повышен на фактор 2, также выделение с мочой, АЧС - значение увеличено приблизительно на БООИ.

Новая микронизированная форма

EBSELEN показывает повышенную биодоступность и может применяться с большими шансами на успех для лечения многих заболеваний, как, например, для профилактики и терапии инфекционных заболеваний, для стимулирования имунной системы или при болезнях недостаточности селена.

Новая микранизированная форма отличается, в частности, антиартериосклеротическими и уменьшающими интенсивность воспаления свойствами. Поэтому она пригодна в особенности для терапии ревматических заболеваний, как например, артрозов или хронического полиартрита, для терапии печени, для лечения кожных заболевания, как псориаз. Новые формулировки отличаются очень хорошей переносимостью, т.к, они нетоксичны и в противоположность известным уменьшающим интенсивность воспаления терапиям не показывают никакого образования язвы или желудочно-кишечных раздражений.

Настоящее изобретения относится также к способу получения твердых лекарственных форм, содержащих кристаллы со средним диаметром менее 10 /i m, в частности, 0,5-10 д m, например, 2 р m, Получение применяемых согласно изобретению кристаллов со средним диаметром 2 p m происходит путем измельчения кристаллов, полученных синтезом

EBSELEN. Помол может производиться, например, с помощью центробежных или молотниковых мельниц.. Путем изменения скорости вращения мельницы, подаваемого количества продукта и/или продолжительности помола можно получить EBSELEN c желаемой крупностью частиц. Особенно предпочтителен помол с помощью струйных мельниц. Изготовление лекарственных форм согласно изобретению происходит обычными способами, когда микронизированные кристаллы, смешивают с пригодными вспомогательными материалами или гранулируют и из смесей или гранулятов

1834657

Получение лекарственных форм согласно изобретению подробно поясняется следующими примерами.

Пример1. Таблетка, Микронизированный EBSELEM co средним диаметром

Составитель А.Модль

Техред М.Моргентал

Корректор T.Âàijjêîâè÷

Редактор

Заказ 2693 Тираж .Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Рвушсквя наб., 4I5 произ аодстаен н о-издатееьскиа комбинат "Патент . г. Умгород. уа.Гагарина. 101 обычными способами изготавливают твердые лекарственные формы.

В качестве твердых лекарственных форм можно предпочтительно назвать: таблетки, пилюли, драже и капсулы.

Изобретение относится также к фармацевтическим препаратам; содержащим микронизированные EBSELEN. В случае фармацевтических препаратов согласно изобретению речь идет о таких препаратах для кишечного, как орального или ректального. а также парентерального введения, которые содержат само фармацевтическое активное вещество или вместе с обычным, фармацевтически применяемым веществом-носителем. Преимущественно фармацевтическое приготовление активного вещества существует в форме разовых доз, согласованных с желаемым применением, и как, например, таблетки. драже, капсулы свечи или грануляты. Дозировка активного вещества составляет обычно 10-2000 мг в дейь, преимущественно 30-300 мг в день и может применяться в одной дозе или несколько частичных дозах, и реимущественно в 2-3 частичных дозах в день. частиц 0.5 ус m 250 мг

Лактоза 160 мг

Коллидон 25 10 мг

Кукурузный крахмал 52 мг

5 Тальк . 12 мг указанные вещества смешиваются и прессуются обычными способами; Таблетки могут также покрываться пленкой.

fl р и м е р 2. Капсула.

10 Микронизированный EBSELEN co средним диаметром частиц 2,и и 100 мг

Тальк 10 мг

15 . Азрозил 200 20 мгУквзанные вещества смешиваются, гранулируются и разливаются в твердожелати. новые капсулы обычными способами.

Формула изобретения

20 1, Способ получения твердой лекарственной формы путем измельчения лвкаретввнного средства, смешивания с наполнителями и формования смеси в готовую форму. о т л и-ч а ю шийся .гем, что, с

25 целью повышения биоусвояемости труднорастворимого в воде соединения 2-фенил.1,2-бензизосеяенаэол-З(2Н)-она. используемое соед(инеиие измельчают или просеивают до среднего размера частиц менее 10

30 мк.

2, Способпоп1. отл ич а ю щи йс я тем. что используемое соединение измель-. чают путем развала или рассева до частиц размером 0,5-16 мк.