Способ получения 4,5,6,7-тетрагидробензимидазольных производных

 

Использование: в качестве 5-НТз антагонистов , Сущность изобретения: продукт общей формулы Rt R Изобретение относится к способу получения новых производных 4,5,6,7-тетрагид- -робензимидазола, которые могут быть использованы в качестве лекарственных средств общей фоомуле ,п (О где Ri. Ra, R3, независимо - водород, оксигруппа, галоген, низшая алкильная группа, где Ri, R2 и Rq, независимо друг от друга, - водород, оксигруппа, галоген, низший алкил, замещенный галогеном, низшая алкоксигруппа, низший алкилтио, аралкилокси, арилокси, низший алканоил, карбокси. низший алкоксикарбонил .или нитрогруппа: , Rg и Re, независимо друг от друга, - водород или низший алкил; X - кислород или сера. Реагент 1: анилиновое производное общей формулы RI где Ri, Ra, R 3 и R4 имеют указанные значения . Реагент 2: 4,5,6,7-тетрагидробензимидазол-5-(тио)карбоновая кислота общей формулыXfsj HO-C-(XV.R6 N I R5 где Rs, Re и X имеют указанные значения. 41 пример, 2 табл. замещенная атомом галогена, низшая алкоксигруппа, низшая алкилтиогруппа, аралкилоксигруппа, арилоксигруппа, низшая алканоильная группа, карбоксигруппа, низшая алкоксикарбонильная группа или нитрогруппа; . R4, RS, RG водород или низшая алкильная группа; X - кислород или сера. Известна реакция взаимодействия аминов с карбоновыми кислотами. (Л С 00 Сл) о со СЛ 00 со

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ИЗОЬГЕТЕНИЯ с

ОПИСАНИЕ

К ПАТЕНТУ . (21) 4742843/04 (22) 21.12.89 (46) 23.08.93. Бюл. Q 31 .. (31) 325327/88 (32) 22.12.88 (33) JP (71) Яманути Фармасьютикал. Ко., Лтд (J P) (72) Митсуаки Охта, Токуо Коиде, Такеси Суэуки, Акира Матсухиса, Исао Янагисава и

Кейдзи Мията (J P) (56) Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М.: Химия, 1968, с. 447. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4;5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗИМИДАЗОЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ (57) Использование: в качестве 5-НТэ антагонистов, Сущность изобретения: продукт общей формулы

В1 Н к;ф <

Й вЂ” С-© )- В н

l 4 5

И зобретение относится к способу получения новых производных 4,5,6,7-тетрагид-робензимидаэола,которые могут быть использованы в качестве лекарственных

СрЕдСтВ ОбщЕй фООмУлЕ и-с i -Ri; г и ()

Rg Rs где R1, йг, йз, независимо — водород, оксигруппа, галоген, низшая алкильная группа, ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР),, Ы,, 1836358 АЗ (я)э С 07 О 235/26, А 61 К 31/415 где R<, В2 и Кз, независимо друг от друга,— водород, оксигруппа, галоген, низший алкил, замещенный галогеном, низшая алкоксигруппа, низший алкилтио, аралкилокси, арилокси, низший алканоил, карбокси, низший алкоксикарбонил.или нитрогруппа: R4, Rg и ВБ, независимо друг от друга, — водород или низший алкил; Х вЂ” кислород или сера.

Реагент 1: анилиновое производное общей формулы 3 где В1, Вг, Яэ и R4 имеют указанные значения. Реагент 2: 4,5,6,7-тетрагидробензимидазол-5-(тио)карбоновая кислота общей формулы )(il но-с i

I

R5 где Rg, В6 и Х имеют указанные значения. 41 пример, 2 табл. замещенная атомом галогена, низшая алкоксигруппа, низшая алкилтиогруппа, аралкилоксигруппа, арилоксигруппа, низшая алканоильная группа, карбоксигруппа, низшая алкоксикарбонильная группа или нитрогруппа; . R4, ВБ, И — водород или низшая алкильная группа;

Х вЂ” кислород или сера.

Известна реакция взаимодействия аминов с карбоновыми кислотами, 1836358

Цель изобретения — синтез новых соединений в ряду тетрагидробензимидазолов, являющихся сильнодействующими 5-НТз антагонистами.

Поставленная цель достигается предлагаемым способом получения соединений общей формулы 1, заключающимся во взаимодействии анилинового производного общей формулы, -Rj

Р, где R>, R2, йз и R4 имеют укаэанные значения, с 4,5,6,7-тетрагидробензимидазол-5.(тио)карбоновой кислотой общей формульг иО-с- )- Йв (III)

Rs! . 20 в которой Rs, Ra,.и Х имеют указанные значения, Пример 1. 4-Метил-2-нитроанилин (30 r, 197 ммоль) растворяют. в 500 мл хлористого метилена и жидкую. смесь из 52 мл (1;378 25 .моль) муравьиной кислоты и 31 мл (328 ммоль) уксусного ангидрида по каплям добавляют к раствору. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч.

Растворитель перегоняют при пониженном 30 давлении. Полученные кристаллы промывают эфиром, чтобы получить 34,7 r (97,7g

11-(4-метил-2-.нитрофенил)-формамида.

Физико-химические свойства:

ЯМР (DMCO-ds, тетраметилсилан (TMC); 35

100 МГц):

2-40 (ЗН, синглет, СНз), 7,55 {1H, двойной дублет, 10 Гц, 1 Гц, ArH), 7,90 (2Н, уширенный синглет, АгН); 8.,40 (1Н, уширенный синглйт, СНО), 10,40 (1Н, уширенный синг- 40 лет, 11Н), Масс-спектр (Е17); м/е 180 (М+)

Пример 2. В токе аргона к 400 мл сухого диметилформамида добавляют 8,1 r (202 ммоль) гидрида натрия (600, -ного:s мас- 45 ле) и смесь охлаждают до 5-10 С. К смеси по каплям добавляют 34,7. г (192 ммоль) N(4-.метил-2-нитрофенил)-формемида (рас-, твор в 150 мл сухого диметилформамида), Смесь перемешивают при 50 С в течений 50 часа. После охлаждения заново до5-10 С к смеси добавляют 18 мл (289 ммоль) йоди- . стого метила (раствор в 30мл сухогодиметилформамида). Реакционную систему перемешивают при комнатной температуре 55 в течение 16 ч. После растворителв отгоняют при пониженном давлении, к остатку добавляют 200 мл воды, эа которым следует экстракиия этилацетатом, После промывки этилацетатного слоя насыщенным водным раствором хлористого натрия и.высушивания над безводным сульфатом магния отгоняют при пониженном давлении растворитель.

Полученные кристаллы промывают н-гексаном, чтобы получить 31,2 г (83,4 g,) N-метил-(4метил-2-нитрофенил)-формамида.

Физико-химические свойства:

ЯМР (DMCO-dg, TMC, 100 МГц): д 2,44(ЗН, дублет, 1 Гц, СНз), 3,10,3,40 (3Н, синглет, N-СНз), 7,60 (2Н, мультиплет, ArH), 7,90 (1H, дублет, 14 Гц. ArH), 8,18 (1 Н, дублет, 8 Гц, СНО).

Масс-спектр (ГАВ, Роз): м/е 195 (М +1).

Пример.3. К 400 мл этанола добавляют

Й-метил-N-(4-метил-.2-н итрофенил)-формамид (20 r, 103 ммоль) и к смеси по каплям добавляют при 80 С раствор 54 r (310 ммол ь) гидросульфита натрия в 300 мл воды, После перемешивания при 80 С в течение 7 ч смесь перемешивают при комнатной температуре а течение дополнительных 16 ч. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и к остатку. добавляют 200 мл 1N водного, раствора гидроокиси натрия, после чего следует экстракция этилацетатом. Органический слой высушивают над безводным.сульфатом магния и выпаривают.

Полученные кристаллы промывают эфиром, чтобы получить 10,0 г (67,3 ) 1,5-диметилбензимидазола.

Физико-химические свойства:

ЯМР (DMCO-бэ, ТМС, 100 МГц): д 2,44 (ЗН, синглет. СНз), 3,82 (ЗН, синглет, N-Me), 7,10 (1H, двойной дублет, 8 Гц, 1 Гц, ArH), 4,75 (2Н, мультиплет, ArH), 8,10 (1H, синглет,. 2-Н).

Масс-спектр (Е1): м/е 146 (М+).

Пример 4. К 250 мл воды добавляют

8,5 r (58,1 ммоль) 1,5-диметилбенэимидазо- . .ла и к смеси при 50-60 С по порциям добавляют 21 г (133 ммоль) перманганата калия.

Смесь перемешивают в течение 2 ч при той ,же самой температуре. После охлаждения смесь фильтруют и к фильтрату добавляют

1N раствор соляной кислоты, чтобы довести рН до 4. Перегонка при пониженном давлении дает 20,2 r (включая неорганические вещества) хлоргидрата 1-метилбензимидазол-5-карбоновой кислоты.

Физико-химические свойства:

ЯМР (СНзОД, ТМС, 100 МГц): д 4,20(ЗН, синглет, N-Me), 8,05(1Н; двойной дублет, 10 Гц, 1 Гц, ArH), 8 35 (1Н, двойной дублет, 10 Гц, ArH), 8,50 (1Н, квартет, 1 Гц, ArH), 9,54 (1Н, синглет, 2-Н).

Масс-спектр(ГАВ, Pos); м/е 177 (M +1, в виде свободного основания).

1836358

Пример 5. К 300 мл метанола добавляют 20,2 г (включая неорганические вещества) хлоргидрата 1-метилбензимидазол-5-картбоновой кислоты и к смеси добавляют 5 мл конц. соляной кислоты, после чего следует нагревание при температуре кипения с обратным спеканием флегмы в течение 7 ч. Растворитель отгоняют и к остатку добавляют 200 мл воды. К смеси добавляют при 5-10 С 1N раствор гидроокиси натрия. чтобы довести рН до 9-10, за которым следует экстракция этилацетатом.

Этилацетатный слой высушивают над безводным сульфатом магния и. фильтруют.

Растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученные кристаллы промывают эфиром. чтобы получить 4,8 r метилового эфира 1-метилбензимидазол-5-карбоновой кислоты (43,67 в расчете на 1,5-диметилбензимида зол).

Физико-химические свойства: .

ЯМР (DMC0-äs, ТМС, 90 МГц); д 386 (6H, синглет, N-Me, СООМе), 7,65 (1 Н, двойной дублет, 10 Гц, 1 Гц ArH), 7,94 (1Н, двойной дублет, 10 Гц, 1Гц, АгН(, 8,24 (1H, дублет, 1 Гц, ArH), 8,32 (1Н, синглет, 2-Н), Масс-спектр (Е 1): м/е 190 (М+), Описанное выйе соединение (4 8 г) растворяют в 26,6 мл 2N серной кислоты и растворитель отгоНяют. при пониженном давлении. чтобы получить 7,2 г сульфат метилового эфира 1-метилбензимидазол-5карбоновой кислоты.

Пример 6. 8 автоклав загружают

6,6 r (22,9 ммоль) сульфата метилового эфира 1-метилбензимидазол-5-карбоновой кис- лоты, 60 мл уксусной кислоты и 3,0 г 5 -ного родий-угольного порошка и гидрирование . проводят при 80 С в течение.92 ч под давлением 60 атм. После охлаждения родийугольные порошки отфильтровывают и фильтрат отгоняют при пониженном давлении. После этого к остаткудобавляют 200 мл воды, к смеси добавляют при 0-5 С 1N раствор гидроокиси натрия, чтобы довесит рН до 9-10, эа которым следует экстракция этилацетатом, Этилацетатный слой высушивают над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют, чтобы получить

3,45 r (77,7%) метилового эфира 1-метил.4,5,6,7-тетрагидробензимидазол-5-карбон

osoh кислоты (масло).

Физико-химические свойства:

ЯМР (СОСiз, ТМС, 100 МГц): д1,70-3,00 (7Н, мультиплет, СН хЗ,СН), 3,50 (ЗН, синглет, N-СНз), 3,70 (ЗН, синглет. СООСНз), 7,30 (СН, синглет, 2-Н).

Масс-спектр(Е1); м/е 194 (М ), Пример 7, К 130 мл метанола добав- . ляют 3,5 r (17,7 ммоль) метилового эфира

1-метил-4,5,6,7-тетрагидробензимидазол-5-.к арбоновой кислоты, затем к смеси добавля-.

5 ют 3,53 г (88,3 ммоль) гидроокиси натрия в

15 мл воды; за которым следует нагревание . при температуре кипения с обратным стеканием флегмы в течение 5 ч. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и к ос10 татку добавляют 100 мл 1N соляной кислоты. Смесь отгоняют при пониженном давлении, чтобы получить 8,5 r (включая 57 мас. NaCI) хлоргидрата 1-метил-4,5,6:7тетрагидробензимидазол-5-карбоновой

15 кислоты.

Физико-химические свойства:

ЯМР (СОзОР, ТМС, 60 МГц): д 2,00-3,10 (7Н, мультиплет, СН2х3, СН), 3,80 (Зн, синглет, N-Ме), 8,75 (1H, синглет, 20 2-Н).

Масс-спектр (E1): м/е 180 (M, в виде свободного основания).

Пример 8, Смесь 5,0 г (32,8 ммоль) .

3,4-диаминобензойной кислоты, 50 мл конц.

25 соляной кислоты и 10 мл.(0,175 моль) уксусной кислоты нагревают при 100 С ", . в течение 24 ч, затем при пониженном давлении отгоняют растворитель, чтобы получить

6,6 r (94,5 ) хлоргидрата 2-метилбензими30 дазол-5-карбоновой кислоты.

Физико-химические свойства:

ЯМ Р (DMCO-б6; ТМС, 90 МГц): д 2,85 (ЗН, синглет, 2-СНз), 7,84 (1Н, двойной дублет, 8 Гц, 1 Гц, ArH),8,05 (1Н, 35 двойной дублет, 8 Гц, 1 Гц, ArH), 8,24 (1Н, дублет, 1 Гц, ArH).

Масс-спектр (FAB, Pos): с/е 177 (М *1, в виде свободного основания).

Пример 9. К 200 мл метанола добав40 ляют 6,6 r (32,5 ммоль) хлоргидрата 2-метилбензимидазол-5-карбоновой кислоты и к смеси добавляют 6 мл конц. соляной кислоты, за которым следует нагревание при температуре кипения с обратным стенканием

45 флегмы в течение 8 ч. Растворитель отгоня. ют при пониженном давлении и к остатку добавляют 200 мл воды. К смеси добавляют

1N раствор гидроокиси натрия, чтобы довести рН до 9-.10, затем смесь экстрагируют

50 этилацетатом. Этилацетатный слой высушивают над безводным сульфатом магния и фильтруют. Растворитель отгоняют, чтобы получить 5,5 г (93,2 ) метилового эфира 2метилбензимидазол-5-карбоновой кислоты.

55 Физико-химические свойства:

ЯМР (CDCI 3, ТМС, 60 МГц): д 2,65 {ЗН, синглет, 2-СНз), 3,90 (ÇH, синглет, ОСНз), 7,65 (2Н, AB-квартет, J-8 Гц, ду =21 Гц, ArH), 8,20(1Н, синглет, ArH).

1836358

40

Масс-спектр (FAB, Pos): м/е 191 (M +1).

Описанное выше соединение 5,7 r расгворяют в 30 мл 1 N соляной кислоты и растворитель отгоняют при пониженном давлении, чтобы получить 6,3 r хлоргидрата метилового эфира 2-метилбензимидазол-5карбоновой кислоты.

Пример 10. В автоклав загружают 6,8 г (30 ммоль) хлоргидрата метилового эфира

2-метилбензимидазол-5-карбоновой кислоты, 6,0 r 5%-ного палладия на сульфате бария и 140 мл уксусной кислоты и гидрирование проводят при 80 С в течение 115 ч под давлением 60 этм при перемешивании. После охлаждения отфильтровывают 5%-ный палладий на сульфате бария и фильтрат отгоняют при пониженном давлении. К остатку добавляют 200 мл воды, затем к смеси при 0-5 С добавляют 1N раствор гидроокиси натрия, чтобы довести рН до 9-,10, за которым следует экстракция этилацетатом.

Этилацетатный слой высушивают над безводным сульфатом магния и рэстворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле .и элюируют смесью хлористого метилена и метанола (10:1), чтобы получить 0,70 г(12,0%) метилового эфира

2-метил-4,5,6,7-тетрагидробензимидазол-5карбоновой кислоты.

Физико-химические свойства: д 1,80-3,00 {7Н, мультиплет, СН2хЗ, СН), 2,35 (ÇH, синглет, 2-СНз), 3,70 (ÇH, синглет, ОСНз), 9,90 (1Н, синглет, NH).

Масс-спектр (FAB, Pos): м/е 195 (M. ++).

Пример 11, NaOH/МеОН.

К 40 мл метанола добавляют 0,70 г (3,6 ммоль) метилового эфира 2-метил-4,5,6,7тетрагидробензимидазол-5-карбоновой кислоты, затем к смеси добавляют раствор

0,74 r (18,5 ммоль) гидроокиси натрия в 2 мл воды, за которым следует нагревание при температуре кипения с обратным стеканием флегмы в течение 16 ч. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, затем к остатку добавляют 100 мл 1N соляной кислоты, Смесь отгоняют при пониженном давлении, чтобы получить 1,6 r (включая 58 мас;%

NaCl) хлоргидрата 2-метил-4,5,6.7-тетрагидробензимидазол-5-карбоновой кислоты.

Физико-химические свойства: ЯМР (СОз00, ТМС, 60 МГц):

2,00-3,00 (7Н, мультиплет, СН2 СН), 2,60 (ЗН, синглет, 2-СНз).

Масс-спектр (Е1): м/е 180 (Мз+, в виде свободного основания).

Пример 12, К 5 мл хлористого тионила добавляют 0,60 r (2,95 ммоль) хлоргидрата

4,5,6,7-тетра гидроб е н зи мида зол-5-ка р боновой кислоты, затем смесь нагревают при

90 С в течение 2,5 ч. После этого отгоняют при пониженном давлении хлористый тионил и к остатку добавляют 10 мл хлористого метилена, 0,4 мл (3,57 ммоль) орта-аниэидина и 1,0 мл (7,22 ммоль) триэтиламина, за которым следует перемешивание при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь промывают 5%-ным водным раствором гидрокарбоната натрия, э затем высушивают над безводным сульфатом магния, после чего при пониженном давлении отгоняют растворитель. Остаточное масло очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент дихлорметан: метанол=10:1). К

0,22 r получающегося пенистого веществь добавляют 0,10 г фумаровой кислоты в этаноле, чтобы получить фумарат. Фумарат перекристаллизовывают из смеси этилацетата и метанола (10:1), чтобы получить фумарат

0,8 гидрат N-(2-метилоксифенил)-4,5,6,7-тетрагидробензимидазол-5-карбоксамида.

Физико-химические свойства:

Температура плавления, 168-170 С, Элементарный анализ (в виде

C19H21N30fi 0.8 H20):

Вычислено, %. С 56,79; Н. 5,67; N 10,46.

Найдено, %: С 56,91; Н 5,62; N 10,42, ЯМР (СОС з): д(м.д.) 2,20 (2Н, широкий синглет, СН2), 2,90 (5Н, мультиплет, СН2х2, CH), 3,84 (ÇH, синглет, ОСНз), 6,90(ÇH, мультиплет, Н ароматического ядра), 7,50 (1Н, широкий сигнал, 2-ОН), 7,96 (1Н, синглет, CONH), 8,35. (1Н, двойной дублет, 9 Гц, 1 Гц, Н ароматического ядра).

Масс-спектр (Е1); м/е 271 (М, в виде свободного основания), Пример 13. В 0,7 мл хлористого тионила нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин 0,13 г хлоргидрата

4,5,6,7-тетрагидробенэимидазол-5-ка рбон" овой кислоты (содержащего хлористый натрий), после этого летучие компоненты отгоняют при пониженном давлении.

Полученный остаток добавляют к раствору 0.14 r 2-аминоацетофенона и 0,15 мл триэтиламина в 2 мл хлористого метилена при охлаждении льдом. Затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем к смеси добавляют 5 мл водного раствора кэрбоната натрия, за которым следует экстракция хлороформом.

Органическую фазу высушивают над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток подвергают затем колоночной хроматографии (силикэгель, хлороформ-метанол), чтобы

1836358 получить 0,14 r N-(2-ацетилфенил)-4,5,6.7тетрагидробензимидазол-5-карбоксамида, Путем обработки основания раствором фумаровой кислоты в смеси метанола и ацетонитрила получают 0,15 г фумарата

N-(2-ацетилфенил)-4,5,6,7-тетрагидробенз имидазол-5-карбоксамида.

Физико-химические свойства:

Температура плавления: 94 — 98 С.

Элементарный анализ (в виде

С1 Н17йэОг .0,5 Нг0 0,5 СНэСИ).

Вычислено, %: С 58,80; Н 5,52; N 11,43.

Найдено, %.: С 58,81; Н 5,38; N 11,43.

Масс-спектр (E1) м/е 283 (М+, в виде свободного основания).

Следующие соединения получают по способу, описанному в примере 13;Пример 14. Фумарат N-(2- метилтиофенил)-4,5,6,7-тетрагидробензимидаэол-5карбоксамид.

Физико-химические свойства:

Температура плавления 143-145 C (метанол-ацетон итрил), Элементарный анализ (в виде

С15Н17йз05 С4Н404 0,2 НгО 0,15 СНэСМ), Вычислено, %: С 56,10; Н 5,33; N 10,68;

S 7,76..

Найдено, %: С56,12; Н 5,28; N10.50;

S 7,77.

Масс-спектр (Е1): м/е 287 (М, в виде свободного основания).

Пример15. Фумарат N-фенил-4,5,6,7тетрагидрообензимидазол-5-карбоксамида. .Физико-химические свойства

Температура плавления; 186-188 С, Элементарный анализ. (в виде

С14Н1ФзО 3/4 СаН404 0,7 НгО).

Вычислено, %; С 59,88; H 5,73; N 12,32.

Найдено, %: С 59,89; Н 5,58; и 12,26.

Масс-спектр (FAB, Pos): м/е 242 (М+ +1, в виде свободного основания).

Пример 16. 0,5 фумарат N-(2-бензилоксифенил)-4,5,6,7-тетрагидробензимида зол-5-карбоксамида.

Физико-химические свойства:

Температура плавления; 199 — 201 С (метанол-ацетонитрил).

Элементарный анализ (e виде

-С1гНг1йэОг 0,5 С4Н404).

Вычислено, %: С 68,13, Н 5.72; N 10,36,.

Найдено, %: С 68,18; Н 5,83; N 10,36.

Масс-спектр (Е1): м/е 347.(M, в виде свободного основания).

Пример 17. Фумарат N-(2-феноксифенил)-4,5,6,7-тетра гидробенэимида зол-5-ка рбоксамида.

Физико-химические свойства:

Температура плавления: 182 — 183 С(метанол-ацетонитрил).

Элементный анализ (в виде

СгсН1яйэОг С4Н404 0,2 НгО).

5 Вычислено, %: С 63,63; Н 5,21; N 9,27.

Найдено, %: С 63,70; Н 5,24; N 9,23.

Масс-спектр (Е1): мlе 333 (M, в виде свободного основания).

Пример 18. Фумарат N-(3-хлор-6-ме10 токсифенил)-4,5,6,7-тетрагидробенэимида зол-5-кар бокса мида.

Физико-химические свойства:

Температура плавления . 149-152ОС (метанол-ацетонитрил), 15 Элементный анализ (в виде

С15НмС1йзОг С4Н404 0,7 НгО).

Вычислено, %: С 52,53; Н 4;96; N 9,62;

С1 8,16.

Найдено, %:C 52,49; Н 4,98; N 9,67; Cl

20 8,32.

Масс-спектр (Е1): м/е 305, 307 (M, в виде свободного основания).

Пример 19. N-(2-Метилфенил)-4,5,6,725 тетрагидробензимидазол-5-карбоксамид, Физико-химические свойства:

Температура плавления; 100-105 С (этилацетат), ЯМР (СОС!э-С0э00 TMC): о.м.д. 2,00-3,00 (7Н, мультиплет, СНг и СНз)

30 2,25(ЗН, синглет, Me). 7,10 — 7,50(5Н, мультиплет, АгН).

Масс-спектр (E1): м/е 255 (М ).

Пример 20. Фумарат N-(2-бромфенил)4,5,6,7-тетрагидробенэимидазол-5-карбок

35 самида.

Физико-химические свойства:

Температура плавления 98-100 С (этилацетат-метанол).

Элементарный анализ (в виде

40 С14Н14Вг йэО С4 Н404).

Вычислено, %. С 49 55. Н 4,15: N 9,63;

Br 18,31.

Найдено, %: С 49,27; Н 4,02 N 9,44; Br

18,55..

45 Масс-спектр (FAB): м/е 320, 322 (М +1, в виде свободного основания).

Пример 21. Фумарат N-(2-метоксикарбонилфенил)-4,5,6,7-тетрагидробенэимида зол-5-карбоксамида, 50

Физико-химические свойства:

Температура плавления: 95 — 97 С (этилацетат-метанол).

Элементарный анализ (в виде

55 С16Н1тйзОг С4H404).

Вычислено, %: С 57,59; Н 5,63; N 11,19.

Найдено, %: С 57,30; Н 5,23; N 11,00.

Масс-спектр (FAB): м/е (М 1, в виде свободного основания).

1836358

Пример 22. Фумарат N-(2-нитрофенил)-4,5,6,7-тетрагидробензщимидазол-5карбоксамида, Физико-химические свойства:

Температура плавления: 144-146 С (этилацетат-метанол), ь

Элементарный анализ (в виде

С14Н14И403 С4Н404).

Вычислено, %: С 53,73; Н 4,50; N 13,92.

Найдено, %: C 58,89; Н 4,30; N 13,71, Масс спектр (FAB); м/е 287 (M +1, в виде свободного основания).

Пример 23. Фумарат N-(2-метоксифенил)-N-метил-4,5,6,7-тетрагидробензимида зол-5-карбоксамида.

Физико-химические свойства:

Температура плавления; 124 — 127 С (метанол4ацетонитрил).

Элементарный анализ (в виде

С16Н19N302 C4H404 0,7H20), Вычислено, %: С 58,02; Н 5,95; N 10,15.

Найдено, %: С 57.89; Н 5,66; N 9,87.

Масс-спектр (Е1): м/е 286 (М +1), в виде свободного. основания, fl р и м е р 24. Фумарат N-(2-этоксифенил)-4,5,6,7-тетрагидробензимидазол-5-ка рбоксамида.

Ф из и ко-химичес кие свойства:

Температура плавления: 89-92ОC (этилацетат-метанол).

Элементный анализ (в виде

С иН19йз02 C4H404).

Вычислено, %: С 59,84. Н 5,77; N 10,46.

Найдено, %: С 59,55; Н 5,74; N 10,33.

Масс-спектр (FAB): м/е 286 (М+, в виде свободного основания).

Пример 25. 0,5 фумара N-(3-метоксифенил)-4,5,6,7-тетрагидробензимидазол-5карбоксамида.

Физико-химические свойства:

Температура плавления: 195 — 196 С (метанол-ацетонитрил).

Элементный анализ (e виде С1ьН1тйз02 0,5 C4H404)

Вычислено, %: С 62,00; Н 5,81; N 2,76.

Найдено. %: С 61,87. Н 5,85; N 12,46.

Масс-спектр (Е1); м/е 271 (М, в виде свободного основания).

Пример 26. Фумарат N-(2-бутилоксифенил)-4,5,6,7-тетрагидробензимидазол-5карбоксамида, Физико-химические свойства:

Температура плавления: 157-160 С (метанол-ацетонитрил).

Элементный анализ (в-виде. С1вН2зйз02

С4Н404 0,4 Н20), Вычислено, %: С 60,51; Н 6,42; и 9.62.

Найдено, %: С 60,21; Н 6,10; N 9,71.

Масс-спектр (К1): м/е 313 (M, в виде свободного основания).

Пример 27. 0,5 Фумарат N-(4-метоксифенил)-4,5,6,7-тетрагидробензимидазол5-карбоксамида, Физико-химические свойства:

Температура плавления: 217 — 218 С (мета н ол-а цетон итрил).

Элементный анализ (в виде

10 СпН1юйз04 0,2 Н20), Вычислено, %: С 61,33; Н 5,87; N 12,62.

Найдено, %; С 61,28; Н 5,84; N 12,61.

Масс-спектр (Е1): м/е 271 (М, в виде свободного основания).

Пример 28, К 10 мл толуола добавляют

0,24 г (0,88 ммоль) N-(2-метоксифенил, 4,5,6,7-тетрагидробензимидазол-5-карбок саМида, полученного в примере 1, и к содержимому дополнительно прибавляют 0,36 г

20 (0,89 ммоль) реагента Лавессона, за которым следует нагревание при 110-120 С в течение 16 ч. После охлаждения отгоняют толуол и к остатку добавляют 20 мл воды. К смеси добавляют 1й раствор гидроокиси на25 трия. чтобы сделать ее щелочной. Смесь экстрагируют хлороформом. Хлороофрмную

° фазу высушивают над безводным сульфатом магния и фильтруют, затем фильтрат перегоняют при пониженном давлении, Ос30 таток разделяют и очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле.

После этого к 0,20 r получающегося пенистого вещества добавляют 0,08 г (0,69 ммоль) фумаровой кислоты, чтобы превратить его

35 (вещество) в фумарат, затем фумарат перекристаллизовывают из смеси этилацетата и метанола-(10:1), чтобы получить 0,12 г (34,3%) 1,2 фумарата N-(2-метоксифенил)4,5,6,7-тетрагидробензимидазол-5-тиокар

40 б,„ „,„ид, Физико-химические свойства;

Температура плавления: 218-219оС.

Элементный анализ (в виде

С15Н1тйзО 1/2 С4Н404).

Вычислено, %: С 59,11; Н 5,54; N 12,16;

$9,28.

Найдено,%: С58,91; Н5,46; 812,01;

$9,68.

Масс-спектр (FAB, Pos): м/е 288 (М +1, 50 в виде свободного основания).

Пример 29. В растворе 15 мл этанола при обычном давлении каталитически гидрируют 0,24 r N-(2-бензилоксифенил)4.5,6,7-тетра гидробензимидазол-5-карбок самида, используя в качестве катализатора

30 мг 10%-ного палладия на угле. После реакции катализатор отфильтровывают, реакционный раствор концентрируют и остаток подвергают колоночной хроматографии

1836358

i4 на силикагеле (3 г), (56) N-(2-оксифенил)4,5,6,7-тетрагидробензимидэзол-5-карбок самидэ, часть которого очищают в форме фума рата.

Физико-химические свойства:

Температура плавления: 203 — 205ОС (метанол-ацетонитрил), Элементный анализ (в виде C>4I-I gNg02 0,6СлН404 0,5 H20).

Вычислено, : С 58,25; Н 5,59; N 12,96, Найдено, %: С 59,21; Н 5,32; N 12,90.

Масс-спектр (Е1): м/е 257 (M, в виде свободного основания).

Пример 30. К 1,4 r (2,7 ммоль) хлоргидрата 1-метил-4,5,6,7,-тетрагидробензимидазол-5-карбоновой кислоты (включая

NaCI)- полученного в примере 1. добавляют

10 мл хлористого тионила и смесь нагревают при 90 С в течение 4 ч. После этого при пониженном давлении отгоняют хлористый тионил и к остатку добавляю1т 10 мл хлористого метилена, затем к смеси добавляют при температуре от 0 до 4 С 0,50 мл (4,4 мммоль) орта-анизидина и 1,0 мл (7,2 ммоль) триэтиламина, за которым следует перемешивание при комнатной температуре в течение 21 ч. К реакционной смеси добавляют 40 мл хлористого метилена и смесь промывают 1N раствором гидроокиси натрия, затем ее высушивают над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют.

Остаток подвергают колоночной хроматографии нэ силикагеле и элюрируют смесью хлористого метилена-метанола-аммиачной воды (10;1:0,1). Растворитель отгоняют и получающиеся кристаллы перекристаллизовывают из этилацетата, чтобы получить 0,18 гидрата й-(2-метоксифенил)-4,5,6,7-тетрагидробензимидазол-5-карбоксамида.

Физико-химические свойства:

Температура плавления; 94 — 96 С, Элеметный анализ (в виде СыН19йз02

H2O).

Вычислено, : С 63,34; Н 6,97; N 13,85.

Найдено, %: С 63,02; Н 6.92; N 13,74.

Масс-спектр (Е1): м/е 285 (M ), Пример 31. К 0.50 r (0,97 ммоль) хлоргидрата 2-метил-4,5,6,7-тетрагидробензимидазол-5-кэрбоновой кислоты (включая 58 мас. NaCI), полученного в примере

-2, добавляют 5 мл хлористого тионила и смесь нагревают при 90 С в течение 3 ч. При пониженном давлении отгоняют хлористый тионил и к остатку добавляют 10 мл хлористого метилена, затем к смеси добавляют при температуре от 0 до 5 С, 0,20 мл (1,78 ммоль) орто4аниэидина и 0,40 мл (2,89 ммоль) триэтиламина, за которым следует перемешивание при комнатной температу5

10 сталлизовывают иэ этилацетата, чтобы получить 0,10 г (37,0 моногидрата N-(2-метоксифенил)-2-метил-4,5,6,7-тетрагидробе нзимидазол-5-карбоксамида.

15 Физико-химические свойства:

Температура плавления: 108-110 С.

Элементный анализ (в виде

С16Н19Й302 1,05 Н20).

Вычислено, С 63,16; H 6,98; N 13,81.

20 Найдено, : С 62,75; Н 6,98; N 13,84.

Масс-спектр (FAR, Pos); м/е (M+ +1, в виде свободного основания).

Пример32. а) В автоклаве растворяют40,0гсульфа25 та метилового эфира бензимидаэол-5-карбоновой кислоты в 600 мл уксусной кислоты и гидрирование проводят при 80 С в течение 5 ч под давлением 60 атм, используя

11 г 10 -ного палладия на угле в качестве

30 катализатора. После отфильтровывания катализатора маточник концентрируют при пониженном давлении и получают 41,0 г (выход

101 ) маслообразного сульфата метилового эфира 4,5,6,7-тетрагидробенэимидазол-555

50 ре в течение 16 ч. После добавления 50 мл хлористого метилена смесь промывают 1N раствором гидроокиси натрия, а затем высушивают над безводным сульфатом магния.

После этого растворитель отгоняют. Остаток подвергают кол0ночной хроматографии на силикагеле и элюируют смесью хлористого метилена-метанолааммиачной воды (10:1:0,1). Растворитель отгоняют и получающиеся бесцветные кристаллы перекрикарбоновой кислоты, б) В 350 мл воды и 340 мл конц. соляной кислоты pBcTBopAK)T 41,0 г маслообразного сульфата сложнго эфира, описанного в (a), после чего перемешивают при 100 С в течение 3 ч. После концентрирования получающиеся кристаллы промывают ацетоном, чтобы получить 29,6 г (выход 76,8 в расчете на сложный эфир бензимидазола) 4,5,6,7тетрагидробензимидазол-5-карбоновой кислоты.

Физико-химические свойства:

Температура плавления: 145 — 148 С, ЯМР (в dg — DMCO); д 1,60 — 3,00 (7Н, мультиплет), 8,84 (1Н, синглет).

Масс-спектр (Е1): м!е 166 (M, в виде свободного основания).

Масс-спектр (CI): м/е 167 (M +1, в виде свободного основания).

Пример 33. Хлоргидрат 1-метил4,5,6,7-тетрагидробензимидазол-б-карбон овой кислоты. а) Раствор 9,10 г 3,4-динитротолуолэ в

100 мл 30ф,-ного метиламина в метаноле

1836358

16 подвергают реакции при 150 С в течение 6 ч в запаянной трубке, Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлений и остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (200 г). Элюирование смесью этилацетата и гексана (4:3) дает

7,95 r (96%} 3-(N-метиламино)-4-йитротолуопа.

Физико-химические свойства:

ЯМР (СООз). д 2,37 (ÇH, синглет), 3,16 (ÇH, синглет), 6,30-6,71 (2Н, Мультиплет), 8,00 (1Н, дублет, J=9 Гц). б) в 200 мл метанола растворяют 7,95 г

3-(й-метиламино)-4-нитротопуола и смесь

15 каталитически восстанавливают, используя в качестве катализатора 1,0 r 10%-ного палладия на угле. После отфильтровывания катализатора реакционный раствор концен20 трируют при пониженном давлении, чтобы получить. 6,60 r (101%) 1-амино-4-метил-31 N-метиламино)-бензола.

Физико-химические свойства:

ЯМР(СОС!з) д 2,24 (ЗН, сингпет), 2,82 (3H, синглет), 4,10 (ЗН, широкий, сигнал, 25 трируют при пониженном давлении. Оста- 40 ток подвергают.колоночной хроматографии на силикагеле (40 r). Элюирование этилацетатом, за которым следует перекрис1аллизация из смеси этилацетата и гексана, дает

4,01 г (57%} 1,6-диметилбензимидазола

Физико-химические свойства:

ЯМР (СОС!з): д 2,51 (ÇH, синглет), 3,76 (3H, синглет), 7,09 (1Н, дублет, J=B Гц), 7,14 (1Н, синглет), 7,65 (1Н, дублет, J 8 Гц), 7,73 (1H, синглет).

50 г) Водный раствор (100 м л) 3 95 г 1,6-диметилбензимидазола и 10 r перманганата калия перемешивают при 50 С в течение 2 ч и к смеси дополнительно добавляют еще 2 г перманганата калия, Смесь перемешивают при 80ОС в течение дополнительных 2 ч.

После фильтрации нерастворимых веществ фильтрат подкиспяют до рН 4 с помощью 1N соляной кислоты и концентрируют при посинглет),.6,33 — 6,80 (ЗН, мупьтиплет). . в) Смесь 6,60 r 1-амино-4-метил-2-(N-метилаМино)-бензола и раствора 3,5 мл муравьиной. кислоты . в 50 мл 4NHCI перемешивают при 100 С в течение 3,5ч.- 30

Реакционный раствор .концентрируют при пониженном давлении и к остатку добавляют воду, После промывания этилацетатом водную фазу делают щелочной водным раствором карбоната калия, за которым спе- 35 дует экстракция хлороформом. Хлороформный слой промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия, высушивают над безводным сульфатом магния и концен- .. ниженном давлении, чтобы получить 7,33 г

1-метилбенэимидазол-6-карбоновой кислотМ в виде смеси с хлористым калием.

Вышеуказанное соединение нагревают при температуре кипения с обратным стекаНием флегмы в 150 мп метанола в течение ночи в присутствии 3 мл конц. серной кислоты, Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении и к концентрату добавляют воду. После промывки этилацетатом водный слой подщелачивают водным раствором карбоната калия, за которым следует экстракция этипацетатом. Этилацетатный слой промывают насыщенным водным раствором. хлористого натрия, высушивают . над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток промывают эфиром, чтобы получить 2,90 г (56%) метилового эфира 1-метилбензимидазол-6-карбоновой кислоты.

Физико-химические свойства:

ЯМР (CDCIÇ): д 3,82 (ЗН, сингпет), 3,91 (3H. синглет), 7,71 (1Н, дублет, J=9 Гц), 7,848,20 (ЗН, мультиплет).

В 40 мл этанола растворяют 2,80 г вышеуказанного соединения и к раствору поСтепенно по каплям добавляют 1 мл конц. серной кислоты при комнатной температуре. Получающиеся кристаллы собирают фильтрацией. тщательно промывают этанолом и высушивают, чтобы. получить 3,78 r сульфата метилового эфира 1-метилбензимидазол-6-карновой кислоты, д) Раствор 3,39 г сульфата метилового эфира 1-метилбензимидазол-6- карбоновой кислоты в 70 мл уксусной кислоты каталитически гидрируют при 90 С в течение 6 ч под давлением 60 атм, используя в качестве катализатора 1,9 г 5%-ного палладия íà yrпе. После фильтрации катализатора реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, к концентрату добавляют этилацетат, после чего подвергают экстракции с помощью 1 N HCI. Водную фазу подщелачивают карбонатом калия и экстрагируют хлороформом, Хлороформную фазу промывают насыщенным водным .раствором хлористого натрия высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении, чтобы получить 2,10 r (92%) метилового эфира 1метил-2,5,6,7- тетрагидробензимидазол-6карбоновой кислоты.

Вышеуказанный сложный эфир (2,05 г) перемешивают при 100 С в течение ночи в

60 мл 3 N раствора HCI. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении и остаток промывают ацетоном, чтобы получить 2,19 r, (96%) хлоргидрата 11836358 8

17 метил-4,5,6,7-тетрагидробензимидазол-бкарбонавой кислоты. физико-химические свойства.

ЯМР (DMCO-da-С0300, 1:2); д 1,70-2,51 (2Н, мультиплет), 2,57-3,20 (5Н, мультиплет), 3,82 (ЗН, синглет), 8,75 (1Н, синглет), Пример 34. В 50 мл 1,2-дихлорэтана и 3 мл хлористого тионила перемешивают

5,42 r сульфата 4,5,6,7-тетрагидробензимидазол-5-карбоновой кислоты при температуре от 55 до 60 С в течение часа.

Растворитель отгоняют при пониженном давлении и к остатку добавляют 50 мл 1,2дихлорэтэна, который затем заново отгоняют при пониженном давлении, К остатку добавляют 50 мл 1,2-дихлорэтана, При перемешивании к смеси по каплям прибавляют

6,25 г арто-анизидина при температуре ниже 30 С. После завершения прибавления смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и реакционный раствор добавляют к смеси 60 мл воды и 30 мл метанола, После этого рН доводят примерно до

48 с помощью 10%-ного раствора гидроокиси натрия и органическую фазу отделяют. К водной фазе добавляют 15 мл метанола. При перемешивании и охлаждении сольдом рН постепенно доводятдо11,0 с помощью 10 -ной гидроокиси натрия, Получающиеся кристаллы собирают фильтрацией и промывают смесью охлажденной воды и метанола (3:1), чтобы получить 5,62 r (выход более чем 100%) Й-(2-метоксифенил)4,5,6,7-тетрагидробензимидазол-5-карбок са мида. физико-химические свойства:

Температура плавления: 100-101,5 С.

Элементный анализ (в виде C15H17N302

1,5 Н20).

Вычислено, %: С 60,39; Н 6,76; N 14,08.

Найдено, %: С 60,47; Н 6,41; N 14,04, ЯМР (СОС!з-ОМСО-da): д 1,80-2,40 (2Н, мультиплет), 2,52-3,04 (ЗН, мультиплет), 3,90 (ЗН, синглет), 6;80-7,12 (ЗН, мультиплет), 7,50 (1Н, синглет), 8,12-8,28 (1Н, двойной дубле т), 8,30 (1Н, уширенный синглет).

Масс-спектр (Е1): м/е 271 (М ).

Пример 35, B этаноле растворяют 5,07 г

N-(2-метоксифенил)-4,5,6,7-тетрагидробен зимидазол-5-карбоксамида, полученного в примере 23, и обрабатывают раствор смесью этэнола и хлористоводородной кислоты, чтобы получить 5,66 r (выход 98,4%) хлоргидрата N-(2-метоксифенил)-4,5,6,7тетрагидробензимидазол-5-карбоксамид;

Физико-химические свойств:"

Температура плавления: б: ее 250 С.

Элементный анализ (в виде

С15Н17йз02 Н Ci).

Вычислено, %: С 58,54; Н 5,89; N 13,65;

Cl 11,52.

5 Найдено, : С 58,24; Н 5,98; N 13,48;

CI 11,68.

Масс-спектр (Е1): м/е 271 (M, в виде свободного основания), ll р и м е р 36. Хлоргидрат (S)-(+N-(2-ме10 токсифенил)-4,5,6,7-тетрагидробензимида зол-5-ка рбоксамида. а) В 70 мл метанола растворяют 5,0 r (+)-N-(2-метоксифенил)-4,5,6,7-тетрагидробе нзимидазоп-5-ка рба ксамида, и олуче нного

15 в примере 34, и к раствору добавляют раствор 3,47 г (+дибензолвинной кислоты в 300 мл метанола. Получающиеся кристаллы собирают фильтрацией. Кристаллы перекристалпизовывают дважды из диме20 тилформамида и воды, чтобы получить 1,89 г (+дебензоил-тартарата (S)-(-)-N-(2-метоксифенил)-4,5,6,7-тетрагидрабензимидазол-5карбоксамида, показывающего вращение55,9 (20 С, Д-линия натрия, с=-t,02 г/дл, 25 диметилформамид).

Физико-химические свойства:

Температура плавления: 142,0-143,5 С, Элементный анализ (в виде

C15H17йзО2 С1аН140а 1,2 Н20).

30 Вычислено, : С 60,86; Н 5,17; N 6,45;

Найдено, %: С 60,86; Н 5,17; N 6,61.

Масс-спектр (E1): м/е 271 (M, в виде свободного основания). б) К 2 N соляной кислоты добавляют 1,70 r

35 вышеупомянутого тартрата. После промывания этилацетатом к водной фазе добавляют карбонат натрия, чтобы довести рН примерно до 9. Водная фаза экстрагируется смесью хлороформа и метанола (4:1), После

40 высушивания экстракта над безводным сульфатом магния отгоняют растворитель.

Перекристаллизация 0,15 г получающегося пенистого вещества из смеси этанола и воды дает 0,1 r (Я)+)-N-(2-метоксифенил}45 4,5,6,7-тетрагидробензимидазол-5-карбок самида, показывающего вращение -27,0 (20 С, Д-линия натрия, C=1,08 г/дл, метанол), в виде кристаллов.

Физико-химические свойства:

Температура плавления: 99,5-100,5 С.

Элементный анализ (в виде

C15H17N302 H20).

Вычислено, %: С 62,27; Н 6,62; N 14,52.

Найдено, ; С 62,33; Н 6,67; N 14,55.

55 Масс-спектр (Е1): м/е (M ). в) Соединение, полученное выше, растворяют в смеси этанола и зтилацетага и раствор обрабатывают раствором хлористого водорода в этилацетате, чтобы получить

1836358

0,49 г хлоргидрата ($К+й (2-метокси- Масс-спектр (Е1): м/е 217 (М, в виде фенил)-4,5.6,7-тетрагидробензимидаэол-5- свободного основания). .. карбоксамида, показывающего вращение Следующие соединения получают по

+12,2О (20ОС, Д-линия натрия,.С-1,08 г/дл, способу, описанному в примере 34. метанол), в виде кристаллов. 5 - Пример 38, й-(2-Фторфенил)-4,5,6,7.Физико-химические свойства:, ., тетрагидчробензимидазол-5-карбоксамид.

Температура плавления: 215-222 С Физические свойства: . (разложение).. Температура плавления: 164-165ОС.

Элементный анализ (в виде СюН1тйз(. Элементны.й. анализ (в виде НО 0,5НзО). -, .,10 С14НцйзОЕ НзО).

Вычислено, ®: С56,87.; H6;05; N13,26. Вычислено, 4 С60,64; Н5,82; й15,15;

Найдено, : С 56,77; Н 6,01; N 13и24; F 6.85.

Масс-спектр:(Е1): м/е 271 (M, в виде Найденр, : С 60.82; Н 5,79, N15,18; свободного основания), ", F 6,83.

Пример37,Хлоргидрат(ЯЯ+).й-(2-ме- 15 . Масс-спектр(Е1): м/е.259(М+), токсифенил)-4,5,6,7-тетрагидробензимида . Пример 39. й-(2е4,6-Трифторфенил)зол-5-карбоксамида; ., 4,5,6,7-тетра гидро бенэимидазол-5-карбок а) (R)-(+)-й-(2-метоксифецил)-4,5;6;7-.тет- самид, рагидробензимидазол 5-карбоксамид (+)- : . Физико-химические свойства: дибенэоил-тартрат, показывающий. 20 Температура плавления:.223-224ОC. ,вращение +56,1О (20ОС, Д-линия натрия, . Элементный анализ: (в .виде =1,03 г/дл, диметилформамид), получают С14НийзОЕз 0,4 НзО). в виде кристаллов, используя (+}-дибенэоил- . Вычислено, ф: С 55,59; Н 4.27; N 13,89; винную кислоту, по способу, описанному в. F 18.84. примере 25(а). 25 Найдено, .ф С 55,53; Н 4,43; N 13,84;

Физико-химические свойства:: F 18;75.

Температура плавления: 139,0-141,0ОС. Масс-спектр(Е1): м/е 295 (М ).

Элементный анализ(в виде Сто пйзОг Пример 40. й-(2-Трифторметилфенил)С1вН иОо .1,1H20).. 4..5.6.7-тетрагидробензимидаэол-5-карбок

Вычислено, : С 61,03; Н 5,15; и 6,47. 30 самид.

Найдено, ф.С 60,99; Н 6,11; Й 6,67; Физико-химические себйстеа.

Масс-спектр (Е1): м/е 271 (М, в виде Температура плавления;222-223 С. свободного основания).. - . Элементный анализ (в виде б)(Я)-(+)й-(2-Метоксифенил)-4,5,6,7-тет- С15Н14йзОРз 0,5HzO). рагидробензимидазол-5-карбоксамид, по- 35 . Вычислено, $: С 56,60; Н 4,75; N 13,20; . казывающий вращение +27,4 .(20 С.. Р 17,90.

Д-линия натрия,х С * 1,04. г/дл. метанол), Найдено. : С 56,51; H 4,74; N 13,16; получают в виде кристаллов из тартрата, . F17,13. полученного в (А) по способу, описанному Масс-спектр(Е1): м/е 309(М ), в примере36(б).. " 40 Пример 41. Хлоргидрат 1-метилФизико-химические свойства: 4;5,6,7-тетрагидробензимидаэол-б-карбон

Температураплавления:100.0-101,0 С. овой кислоты, полученный в примере 33, Элементный анализ (в виде C>sH>тйз02 обрабатывают по способу, описанному в

НзО), примере 34, и в дальнейшем превращают в

Вычислено, %: С 62,27; Н 6,62; и 14.52. 45 фумарат по известному методу, чтобы полНайдено, ф:: С 62,07; Н 6.65; N 14 51. учить фумарат N-(2-метоксифенил)-1-метилМасе-спектр (Е1): м/е 271:(М }. 4,5,6,7-тетрагидробенэимидаэол-б-карбок в) (йн+)-й-(2-Метоксифенил)-4,5,6,7-тет- самида, рагидробензимидазол-5-карбоксамидхлор Физико-химические свойства: гидрат, показывающий вращение +12и3 50 . Температураплавления;188-190 С(ме. (20ОС, Д-линия. натрия, С-1,09 г/дл, мета- танол-ацетонитирил). нол), получают в виде кристаллов из соеди-:. Элементный анализ (в виде С1еНаЩ3 йения, полученного.в (б) по способу, C4H404. НрО); описанному в примере 36 (в). Вычислено, : С 57и27; Н 6,01; N 10,02.

Физико-химические свойства: . 55 . Найдено, : C57,56; Н5,56; N10,12.

Температура плавления: 217-223 С.. Масс-спектр (Е1): м/е 285 (М . в виде

Элементныйанализ(ввидеС1еН17йз(Ъ HCI), свободного основания). .Вычислено, 6: С 58.54; Н 6,01: и 13,24. ЯМР(DMCO-бе): д 1,48-2,16 (2Н, мультиНайдено, : С 58,54: k 5,93; N 13;59. плет), 2,34-3,13 (5H, мультиплет), 3,80 (ЗН, 21

1836358

22 синглет), 3,79 (ЗН, синглет), 6,58 (2Н, синглет), 6,72-7,1 (ЗН. мультиплет), 7,68 (1Н, синглет), 7,88 (1Н, дублет, J=8 Гц), 9,16 (1Н, сингл ет).

Соединения настоящего изобретения ингибируют в особенности транзиторную брадикардию (пониженную частоту сердечных сокращений), индуцированную серотонином у аннестезированных.крыс и, как полагают, таким образом, обладают 5-НТзантагонистической активностью.

Поэтому соединения настоящего изобретения предотвращают рвоту, индуцированную противоопухолевыми средствами, такими как цисплатин. или тому подобными, и излучением, и должны рассматриваться как эффективные при профилактике и. лечении мигрени, "гистаминовой" головной боли, тригеминальной (тройничного нерва) невралгии, страха, желудочно-кишечных расстройств. пептической: язвы (желудка или 12-перстйой кишки(, синдрома раздраженной толстой кишки и т.д, Фармакологические эффекты соединений настоящего изобретения были подтверждены следующим образом. 1) 5-НТз-антагонистическая активность.

Самцы крыс штамма Вистар 9-ти недельного возраста были анестезированы путем внутрибрюшинного ввода уретана (этиловый эфир карбаминовой кислоты) при дозе 1 r/êr. При искусственном дыхании были измеренй кровяное давление и частота сердечных сокращенйй, Транзисторное пойижение в частоте сердечных сокращений и в кровяном давлении, индуцированное путем внутривенного ввода.серотонина или 2-метилсеротонина, который -является селективным агонистом (веществом, .обладающим. сродством к рецептору) для 5-НТз, было использовано в качестве показателя для реакции через 5-НТз рецептор. . Соединения настоящего изобретения былй внутривенно введены (от 0,03 до

З.мкг/кг) за 10 мин до или орально введены (от 1 до 30 мкг/кг) за 60 мин до ввода серотонина и 2 -метилсеротонина; понижение в частоте сердечных сокращений и кровяном давлении, индуцированное серотонином или 2-метилсеротонином, было ингибирова-но в зависимости от дозы.

Ингибиторная активность соединений настоящего изобретения на индуцированный .серотонином рефлекс Безольда-Джариша (рефлекс БД) у крыс представлена ниже в табл. 1.

2) Ингибирующее действие от рвоты, индуцированной канцероцидным средством.

Путем ввода соединений настоящего изобретения подкожно или перорально самкам африканского хорька весом от 1 до

1,5 кг при дозе от 0,01 до 0,3 мг/кг. рвота, 5 индуцированйая путем внутрибрюшинного ввода 10 мг/кг цисплатина, была предотвращена. .3) Ингибирующее действие от стрессовой дефекации;

10 Самцы крыс.штамма Вистар 9-недельного возрзста вносятся в клетку для создания стресса на ограничение, и количество фекалий было измерено. Соединения настоящего изобретения или их соли предотвра15 щают зависимое от дозы ускорение дефекации, индуцированное стрессом на ограничение. . Соединения настоящего изобретения имеют: низкую, токсичность. Острая токсич-.

20 ность y ñàìöîå мышей (метод ":вверх и вниз") составляет от 100 до 150 мг/кг при внутривеййом вводе.

Фармакологические данные для.остальных соединений приведены в табл. 2.

25 Ф о р м.у л а: и з о б:р е т е н и я

Способ получения 4,5.,6,7-тетрагидро..--бензимидазольных производных общей формулы . Р, (Я» t u зо И-СQi>3 .

N .р., где R> Rz и Йз — независимо друг от друга

35 водород, оксигруппа, галоген, группа низшего алкила, незамещенного или заме. щенного галогеном, группа низшего алкокси, низшего алкилтио. группа аралки.локси, арилокси, низшего алканоила, карбок40 си, низшего алкоксикарбонила или нитро; . R<, R5 u Rt независимо друг от друга водород или группа низшего алкила;

Х кислород или сера, - о т л и,ч а ю шийся тем, что.осуществляют

45 реакцию анилинового производного общей формулы

Р,1 Н ф N- р где R1. R2, йз и R4 имеют указанные значения, 4,5,6,7-тетрагидробензимидазол-5(тио)карбоновой кислотой общей формулы

55 но-с-(К )- Rs ! 5 где Rg, йв и Х имеют указанные значения.

1836358

Таблица 1

Таблица 2

Фармакологические данные

R3i Й4, R6 Н

ХО

Составитель Г.Жукова

Техред М.Моргентал Корректор M.Òêà÷

Редактор Г.Бельская

Производственно-издательский комбинат "Патент", r. Ужгород, ул.Гагарина, 101

Заказ 3004 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5