Способ получения производных 5,5а,6,7,8,9,9а,10- октагидропиридо (2,3- @ )-хинолина или их фармацевтически приемлемых солей

 

Использование: в качестве агонистов доламина. Сущность изобретения: продукт - производные 5,5а,6,7,8,9,9э,10-октагидропиридо(2,3-а)хинолина общей ф-лы 1 или 2: VN-R где X - галоид, водород или группа -NRiR2, где RI и RZ - каждый в отдельности водород, Ci-Ce-алкил, Ci-Сб-алкилфенил, или RI и R2 - вместе взятые с атомом азота, к которому они присоединены, образуют ПИррОЛИДИН, R - С1-С4-ЗЛКИЛ, ИЛИ ИХ фармацевтически приемлемые соли. Реагент 1: соединение общей ф-лы 3 или 4 где R - Ci-d-алкил. Реагент 2- дегидратирующий галогенирующий агент, такой, как оксихлорид фосфора. Реагент 3: амин общей ф-лы: NHRiR2, где RI и R2 - указано выше. Условия реакции: в среде органического растворителя. 2 табл. 00 со о 00 VI

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (5!)5 С 07 0 471/04

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

О

ИЛИ

Х 1

Х

ИЛИ (21) 4830582/04 (22) 23.07.90 (46) 23.08.93. Бюл. М 31 (31) 07/383673 (32) 24.07.89 (33) US (71) Зли Лилли знд Компани (US) (72) Джон Мехнерт Шаус (US) (56) 1. Med. Chem. 23 (5), 481-491, 1980. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДН ЫХ 5,5а,6,7,8,9,9а,10-0КТАГИДРОПИРИДО(2,3-р)-ХИНОЛИНА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ (57) Использование: в качестве агонистов доламина. Сущность изобретения: продукт — производные 5,5а,6,7,8,9,9а,10-октагидропиридо(2,3-р)хинолина общей ф-лы 1 или 2:

Изобретение относится к области получения новых производных 5,5а,6,7,8,9,9а,10-октагидропиридо(2,3-р)хинолина общей формулы

„„Ж„„1836371 АЗ где Х вЂ” галоид, водород или группа -МЯ1Р2, где R> и Rz — каждый в отдельности водород, С>-Са-алкил, С1-Се-алкилфенил, или R> и

Rz — вместе взятые с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидин, R С1 С4 алкил, или их фармацевтически приемлемые соли.

Реагент 1: соединение общей ф-лы 3 или 4 где R — С1-C4-алкил. Реагент 2. дегидратирующий галогенирующий агент, такой, как оксихлорид фосфора. Реагент 3: амин общей ф-лы; NHR1Rz, где Rt u Rz — указано выше, Условия реакции: s среде органического растворителя. 2 табл. где Х- галоид, водород или группуформулы:

-NR1Rz, где Rl u Rz — каждый в отдельности — водород, С1-Се-алкил, С1-Св-алкилфенил или Й1 и Rz — вместе взятые с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидин;

R — C>-C4-алкил, или их фармацевтически приемлемых солей, являющихся агонистами доламина..

Целью изобретения является разработка способа получения новых производных

1836371 пиридо(2,3-q)-хинолина, обладающих ценным фармакологическим свойством при низкой токсичности.

Пример 1. (. }-транс-2-Оксо-6-пропил-1,2,3,4,5,5а,6,7,8,9,9а,10-додекагидро пи ридо(2.3-о)хинолин.

Смесь 30,0 г (154 ммоля) (ч )-транс-1пропил-б-оксодекагидрохинолона, 32,8 r (462 ммоля) акриламида, 35,2 г (185 ммоля) моногидрата п-.толуолсульфоновой кислоты и 500 мг и-метоксифенола в 1000 мл толуола кипятят с обратным холодильником, воду собирают в ловушке Дина-Старка. После 17 ч кипячения с обратным холодильником реакционную смесь выливают в разбавленный раствор гидроксида натрия и экстрагируют метиленхлоридом. Экстракт сушат над сульфатом натрия и концентрируют, получают сырой продукт в виде коричневой пены. После перекристаллизации из этилацетата/гексанов получают целевой продукт в виде коричневого твердого продукта (14,0 r, выход 37 ).

Очистка маточника флэш-хроматографией (2:1 ТГФ:гексаны, 0,5 NH4OH) дает

2,6 r дополнительного продукта (йг0,40, выход 7 ). Перекристаллизация этого материала из этилацетата дает аналитически чистый материал, Т.пл. = 183,0-184,0 С, С1 НгйгО

Вычислено: С 72,54, Н 9,74, N 11,28.

Найдено; С 72,64, Н 9,52, N 11,29.

Пример 2. (й )-транс-2-Оксо-6-пропилл-1,2,5,5a,6,7,8,9,9а,10-декагидропиридо(2,3-р)хинолин гидрохлорид.

Раствор 12,4 r (50 ммолей) (+ )-транс-2оксо-6-и роп ил-1,2,3,4,5,5a,6,7,8,9,9а,10- додекагидропиридо(2,3-о)хинолина в 150 мл концентрированной серной кислоты нагревают до 100 С в течение 3,5 ч. Реакционной смеси дают остыть, выливают на лед, подщелачивают концентрированной NH40H и экстрагируют последовательно метиленхлоридом и 1:3 изопропанол:хлороформ. Объединенные экстракты сушат над сульфатом натрия и концентрируют, получают сырой продукт в виде красного твердого продукта.

При перекристаллизации из метанола/ацетона получают 3,46 г целевого продукта в виде желтого твердого продукта (т.пл.

>270 С, выход 28)ь). Второй сбор обеспечивает 1,22 r дополнительного материала (выход 10 ), Очистка маточника флэш-хроматографией (10ф,-ный метанол в метиленхлориде, 0,5 МН40Н) обеспечивает 1,25 г дополнительного продукта (Й -0.33, выход

10 ).

Один эквивалент 1Н раствора HCI прибавляют к метанольному раствору свободного основания. Выпаривание летучих с последующей перекристаллизацией (метанол/этилацетат) обеспечивает моногидрохлоридную соль в виде белого твердого продукта, т.пл, 5 >270 С.

Пример 3.(+.)-транс-2-Хлор-б-пропил-5,5а,6,7,8,9,9а,10-октагидропиридо (2,3-о)хинолин гидрохлорид.

Прибавляют 272 г (165 мл; 175 моля)

10 оксихлорида фосфора в течение 6 ч к раствору 5,75 г (23,4 ммоля) (й)-транс-2-оксо-6пропил-1,2,5,5а,6,7,8,9,9а,10-декагидропиридо(2,3-о)хинолина в 250 мл диметилфор.мамида при 135 С. Реакционную смесь пе15 ремешивают при 135 C в течение 17 ч, выливают на лед и подщелачивают NH40H и экстрагируют метиленхлоридом. Экстракт сушат над сульфатом натрия и концентрируют, получают сырой продукт в виде коричне20 вого масла. Очистка флаш-хроматографией (5 -ный метанол в Метиленхлориде, 0,5

NH40H), получают 5,6 г целевого продукта в виде коричневого масла (выход 90 ).

Полученное выше масло растворяют в

25 метаноле и прибавляют небольшой избыток соляной кислоты. Обработка порученного в результате раствора обеспечивающим углем и перекристаллизация из метанола/этилацетата дают коричневый твердый

30 продукт, т.пл. 250 С.

С1ьНгЛгС1 HCI

Вычислено: С59,80, Н 7,36, N 9,30.

Найдено: С 60,11, Н 7,17, N 9,00.

Пример 4. (+. )-транс-2-Бром-6-пропил-5,5а,6,7,8,9,9а,10-о кта гид роп и ридо(2,3

-о)хинолин дигидробромид, Прибавляют по каплям PBr3 в течение

22 ч 30,7 мл (87,5 r, 324 ммоля) к раствору

1,50 r (6,06 ммоля) (+ )-транс-2-оксо-6-про40 пил-1,2,5,5а,6,7,8.9.9а,10-декагидропиридо (2,3-ц)хинолина в 100 мл диметилформамида при 100 С. Реакционную смесь закаливают прибавлением 50 мл воды по каплям.

Смесь выливают на лед и подщелачивают

45 добавлением NH40H и экстрагируют метиленхлоридом. Экстракт сушат над сульфатом натрия и концентрируют, получают коричневое масло. Очистка флаш-хроматографией (7 -ный метанол в метиленхлориде, 0,5

50 NH<0H) дает целевой продукт в виде оранжевого масла (Rr=0,54, 1,22 г, выход 65 ).

Этот материал превращают в дигидробромидную соль по методике примера 3.

Перекристаллизация из метанола/зтилаце55 тата обеспечивает продукт в виде серого порошка (т.пл. >275 С).

С15Нг1йгВг, 2НВг

Вычислено: С 38,25. Н 4,92, N 5,95

Найдено: С 38,12. Н 4,95, N 6.16, 1836371

Пример 5. (+)-транс-6-Пропил5,5а,6,7.8,9.9а,10-октагидропиридо (2,3-ц)хинолин дигидрохларид.

Прибавляют 25 мг AIBN к раствору 570 мг (1,85 ммоля)-(+ }-транс-2-бром-6-пропил-5,5a,6,7,8,9,9а,10-октагидропиридо (2,3-ц)хинолина и 1,94 r (6.67 ммоля) трибутилоловогидрада в 25 мл толуола и раствор нагревают до 80 С в течение 42 ч, Реакционную смесь выливают в раствор разбавленной M CI и промывают метиленхлоридом.

Водный слой подщелачивают раствором гидроксида натрия и экстрагируют метиленхлоридом, Экстракт сушат над сульфатом натрия и концентрируют, получают желтое масло. Очистка флаш-хроматографией (6%ный метанол в метиленхлориде, NH4OH) дает целевой материал в виде желтого масла (йг=0,37, 368 мг, выход 86%).

Этот материал превращают в дигидрохлоридную соль по методике примера 3, Перекристаллизация из метанола/этилацетата обеспечивает продукт в виде пирога, белый твердый продукт, т.пл. >250 С.

C15H22N2 2Н С1

Вычислено: С 59,41, К 7,98, N 9,24

Найдено: С 59,23, Н 8,09, N 9,12.

Пример 6. (j-транс-2-Амина-6-пропил-5,5а,6,7,8,9,9а,10-октагидропиридо(2,3

-ц)хинолин гидрохлорид и (+. )-транс-2-бензиламино-6-пропил-5,5а,6,7,8,9,9а,10-октагидропиридо(2,3-ц)хинцлин гидрохлорид.

Смесь 2,27 г (7,50 ммоля) («+)-транс-2хлор-6-пропил-5,5а,6,7.8,9,9а,10-октагидропиридо(2,3-ц)хинолин гидрохлорида и 15,0 г бензиламина гидробромида нагревают при

240 С для образования коричневого расплавленного полутвердого продукта. Через

15 мин расплавленный полутвердый продукт выливают в воду, падщелачивают разбавленным раствором гидроксида натрия и экстрагируют метиленхлоридом. Экстракт сушат над сульфатам натрия и концентрируют, получают коричневое масло. Очистка флаш-хроматографией (6%-ный метанол в метиленхлориде, NH4OH) обеспечивает (+.)транс-2-бензиламино-б-пропил-5,5а,6,7,8,9, 9а,10-октагидропиридо(2,3-ц)хинолин (йг=0,35, 561 мг, 22% выход) в виде коричневого масла.

Этот материал превращают в моногидрохлоридную соль по методике примера 3.

Перекристаллизация из метанола/этилацетата дает целевой продукт моногидрохлорид в виде беловатого твердого продукта, т.пл,=209,0-210,5 С.

С22Н29йзН С1

Вычислено: С 71,09, Н 8,13, N 11,30

Найдено: С 71.22, Н 8,22, N 11,12.

55 (10%-ный метанол в метиленхлориде, Продолжение элюирования флэш-колонкии дает 1,02 г (+. )-транс-2-амина-6-пропил-5,5а,6,7,8,9,9э,10-октэгидропиридо(2,3

-ц)хиналин (Яг-0,23, выход 55%) в виде коричневого твердого продукта, Этот материал превращают в моногидрохлоридную соль по методике примера 3.

Перекристаллизация иэ метанола/этилэцетата дает целевой моногидрохлорид в виде каштановых кристаллов, т.пл. 250 С, C15H23N3 HCI

Вычислено: С 63,93, Н 8.58, N14,91.

Найдено: С 64,10, Н 8.81, N 15,01, Пример 7, (+)-транс-2-МетиламиноБ-пропил-5,5а,6,7,8,9,9а,10-актагидропиридо(2,3-ц)хинолин дигидрохлорид;

Смесь 1,00 г (3,32 ммаля) (-)-транс-2хлор-6-пропил-5,5а,6,7,8,9,9а,10-октагидропиридо(2,3-ц)хинолин гидрохлорида и 10 г метиламина гидрохлорида нагревают до

240ОС для образования гомогенного полутвердого расплава. Через 30 мин расплавленный полутвердый продукт выливают в воду, подщелачивают разбавленным раствором гидроксида натрия и экстрагируют метиленхлоридом. Экстракт сушат над сульфатом натрия и концентрируют, получают сырой продукт в виде коричневого твердого продукта. Очистка флэш-xðîìàòîãðàôèåé (10%-ный метанол в метиленхлориде, NH4OН) дает (+ )-транс-2-метиламина-6пропил-5,5а,6,7,8.9,9а,10-октагидрапиридо (2,3-ц)хиналин (01=0,44, 493 мг, выход 57%) в виде оранжевого твердого продукта. Этот материал превращают в дигидрохлоридную соль по методике примера 3. Перекристаллизация из метанола/этилацетэтэ дает целевой дигидрахлорид в виде каштанового продукта, т.пл.>250 С.

С16Н25ЙЗ HCI

Вычислено: С 57,83, Н 8.19, N 12,64

Найдено: С 57,95, Н 7,96. N 12,60.

Пример 8. (+ )-транс-2-Диметиламино-6-пропил-5,5а,6,7,8,9.9а,10-октагидропиридо(2,3-ц)хиноли н гидрохларид.

Смесь 1,00 г (3,32 ммоля) ()-транс-2хлор-б-пропил-5,5а,6,7,8,9,9а,10-октагидропиридо(2,3-ц)хинолин гидрохлорида и 15 r диметиламина гидрохлорида нагревают до

200 С для образования гомогенного полутвердого продукта. Через 30 мин расплав.ленный полутвердый продукт выливают в воду, подщелачивают разбавленным рэствором гидроксида натрия и экстрэгируют метиленхлоридам. Экстракт сушат нэд сульфатом натрия и концентрируют, получают сырой продукт в виде коричневого твердого продукта. Очистка флаш-хроматографией

1836371

35

СщН29йз НС.1

HhH

Х Х

-R

ИЛИ

О

NHpOH) обеспечивает (++ )-транс-2-диметил а м и н о-6-и ро и ил-5,5а,6,7,8.9,9а,10-о ктагидропиридо(2,3-р)хинолин {Вг=0,54, 568 мг, выход 63 ) в виде оранжевого масла.

Этот материал превращают в моногидрохлоридную соль по методике примера 3.

Перекристаллизация из метанола/ацетата дает целевой моногидрохлорид в виде беловатых кристаллов. Т.пл. >260 С, С 7Нртйз НС1

Вычислено: С 65,89, H 9, 11, N 13,56

Найдено: С 66,14, Н 9,33, N 13,54

Пример 9.{ +)-транс-2-Пирролидино-6-пропил-5,5a,6,7,8,9,9а10-о кта гидро пиридо(2,3-р)хинолин гидрохлорид.

Смесь 2,50 г (8,3 ммоля) (+ )-транс-2хлор-6-пропил-5,5а,6,7,8,9,9а,10-октагидропиридо(2;3-р)хинолин гидрохлорида и 10 г пирролидина гидрохлорида нагревают до

210 С для образования гомогенного полутвердого расплава. Через 45 мин расплавленный полутвердый продукт выливают в воду, подщелачивают разбавленным раствором гидроксида натрия и экстрагируют метиленхлоридом. Экстракт сушат над сульфатом натрия и концентрируют, получают сырой продукт в виде коричневого твердого продукта. Очистка флаш-хроматографией (10 -ный метанол в метиленхлориде, NH40H) обеспечивает (+)-транс-2-пиррол иди но-6-и ро пил-5,5а,6,7,8,9.9а,10-о ктагидропиридо(2,3-р)хинолин (Rt=0,45, 1,32 r, выход 53 () в виде коричневого масла, Этот материал превращают в моногидрохлоридную соль по методике примера 3.

Перекристаллизация из метанола/этилацетата дает целевой моногидрохлорид в виде каштанового твердого продукта.

Г.пл,=238,0-240,0 С (разл.).

Вычислено: С 67,93, Н 9,00, N 12,51.

Найдено: С 67,67, Н 8,94, N 12,28.

Соединения настоящего изобретения ,являются агонистами допамина и подобно другим агонистам допамина являются эффективными при понижении уровней сывороточного пролактина у крыс согласно следующей процедуре.

Взрослых самцов крыс линии Спраг-Доули. весящих около 200 г, содержали в комнате с кондиционированным воздухом при контролируемом освещении (свет на 6 а.м. — 8 п,м.) и кормили лабораторной едой и водой по потребности. Каждая крыса получала внутрибрюшинную иньекцию 2,0 мг резерпина в водной суспензии эа 18 ч перед введением испытуемого лекарства, чтобы сохранить равномерно повышенный уровень пролактина. Испытуемые соединения

20 растворяли в 10 -ном этаноле и вводили внутрибрюшинно. Каждое соединение вводили при каждом уровне дозы группе из 10 крыс, а контрольная группа из 10 интактных самцоа получала эквивалентное количество

10 (,-ного этанола. Через 1 ч после обработки всех крыс умерщвляли декапитацией и анализировали на пролактин 150 мкл аликвоты сыворотки

Разница между уровнем пролактина обработанных крыс и уровнем пролактина у контрольных крыс, деленная на уровень пролактина у контрольных крыс, дает число, которое при умножении на 100. представляет собой процент ингибирования секреции пролактина, приписываемый соединениям настоящего изобретения. Эти проценты ингибирования приведены в табл.1.

Приведены также данные по ингибированию пролактина в отношении транс-(«+)2,3,4,4а,5,6,9,9а-октагидро-1-пропил-1Н-пирроло(3,4-р)хинолина, который имеет формулу (соединение номер 25).

Как показано в табл,1, соединения настоящего изобретения являются агонистами допамина и, следовательно, являются эффективными для лечения различных заболеваний.

Формула изобретения

Способ получения производных

5,5а,6,7,8,9,9а,10-октагидропиридо(2,3-q)x инолина общей формулы 1 где Х вЂ” галоид, водород или группа формулы

-NR>R2, где R > и Rg — каждый водород, С>-Свалкил, С1-Cs-алкилфенил или R> и Rz, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидин;

R — С 1-С4-ал кил, или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем. что соединения общей формулы 11

1836371 где R — С1-С4-алкил, подвергают взаимодействию с дегидратирующим галогенирующим агентом, полученное соединение общей формулы И!

NHR) Rz, где Rq u Rz — каждый водород, С1-С6-алкил, С1 Се алкилфенил, или R1 и Я2, взятые вме" сте с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидин, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемых солей; или соединение общей формулы I, где Х вЂ” бром, обрабатывают трибутилоловогидридом в присутствии радикального инициатора, для получения соединения общей формулы I, где Х„- водород.

10

-Р, ИЛИ

НЧ

HN

О, 04--у где R имеет укаэанные значения;

Х вЂ” галоид; обрабатывают амином общей формулы IV

Таблица 1

Ингибирование сывороточното пролактина*

Доза, мкг/кг

Процент ингибирования

Доверительный уровень

Пролактин, лечение, нг/м

Пролактин, контроль, нг/мл

Соль

Н 2НС!

ОН НС!

CI HCI

Br 2НВг йн2 HCI

NHMe 2НС!

NHCH2Ph HCl й(СН2)4 НCI

ММе2 НС!

* Все соединения были введены в виде рацемической смеси.

5

5

5

5

5

33,19,91

33,19 +2,91

33,19,91

47,08 4,66

47,08 +-4,66

78,8 7,1

37,99 «+4,06

47,1 «4-4,66

47.1 «+4,66

47 1й4,66

47 1й4,66

37,99 4;06

47,1 «4.66

47,1 ч-4,66

47,1 +4,66

37,09 -4,06

47,1 4,66

47,1+4,66

47,1+4,66

37,99 4,06

37,99 = -4,06 .471й4 66

47,1+4,66

47 1й4 66

37,99" 4.06

28,28 2,83

29 96 11

19,30+1.31

5,48= -0,42

32 7м 30

42,2й1 9

41,8 3,14

11,39,12

26,77 = -2,43

15,50 1,15

14,04,17

5.,86 -0,39

34 6йЗ 58

23,60+2,88

19 61йЗ 09

9,36 -1,09

34 3+3,44

22.8" 3,33

19,68+2,15

9,23 +0,74

16 76 1 64

23 79 м,05

14,86+ 1,63

12,22й1 23

8 97й1 26

42

88

31

46 (10)

76

43

67

84

26

58

27

52

58

76

56

49

68

74

0,24 (NS)

0,46 (NS)

<0,001

<0,0001

0,023

<0,001

<0,5 (NS)

<0,0001

0,02

<0,0001

<0,0001

<0,001

0,049

0,0008

<0,0001

<0,001 . 0,042

0,0007

0,0001

<0,001

<0,001

0,0008

<0,0001

<0,0001

<0,001

1836371

Таблица 2

Данные по ингибированию пролактина соединения из уровня техники

Составитель И. Бочарова

Техред М.Моргентал Корректор Н. Король

Редактор Г. Бельская

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 101

Заказ 3005 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5