Способ получения твердой лекарственной формы

 

Область применения: изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности . Сущность изобретения: на ядро таблетки, шарика, шаблон для капсул наносят оболочку распылением суспензии, содержащей 10-20% сложного эфира целлюлозы или этилцеллюлозы и 20-45% порообразователя в ацетоне, выбранного из группы формамид, уксусная кислота, глицерол, С1-С4-алканол, водная перекись водорода , поливинилпирролидон и затем проводят фазовую инверсию погружением в водную гасящую ванну v in последовательным погружением в воду, изопропанол, гексан или сушкой при 25-90 °С. 14 з.п. ф-лы, 10 ил., 3 табл.

союз советских социАлистических

РЕСПУБЛИК (Г9) Г

S (r

ПАТЕНТУ д в

ОО (л)

СО

4 (л)

3 (л) r т з н б к т б х д

P I у а

*.1 (2 (2 (4 (3 (3 (3 (7 (7 б н (5 к (5

СУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ домство сссР

CllATEHT CCCP) ) 4742025/14

) 29,08.89

) 30.08.93. Бюл, М 32

)238371

) 30.08,88

)US

) Пфайзер Инк. (US)

) Джон Роберт Кардинал, Скот Макс Херг, Ричард Вилкер Корсмайер (US), Джилин (TW), Келли Линкольн Смит (US) и Авиш Говинд Томбре (IN)

) Патент US ¹ 4751071,, А 61 J 3/07, 1988.

) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТВЕРДОЙ ЛЕPCTBЕННОЙ ФОРМЫ

Изобретение относится к химико-фарцевтической промышленности.

Предлагаемый способ предпочтителен я твердых форм с антигипертенэивными ществами, такими как празозин, нифедин, тримазозин, доксаэозин, успокаиваюими средствами, например дроксаэином, сетралином, противосвер вающими веществами, такими как эаергрел, гипогликемическими средствами, пример глипизидом.

Предпочтительно использование изоетения также для таких активных веществ к деконгестант, антигистамин, препарав от простуды и кашля. Предпочтительны омфенирамин, дексбромфенирамин, орфенираминмалеат, фенилэфрин, псевэфедрин хлоргидрат, цетиразин.

Предпочтителен влажный способ, котой включает следующие стадии: покрытие занной сердцевины раствором, содерщим примерно 10-20 мас,% сложного ира целлюлозы или этилцеллюлоэы и про(sl)s А 61 К9/22; А 61 J 3/ОО (57) Область применения: изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности. Сущность изобретения: на ядро таблетки, шарика, шаблон для капсул наносят оболочку распылением суспензии, содержащей 10-20% сложного эфира целлюлозы или этилцеллюлоэы и 20-45% порообразователя в ацетоне, выбранного из группы формамид, уксусная кислота, глицерол, Ci — С )-алканол, водная перекись водорода, поливинилпирролидон и затем проводят фазовую инверсию погружением в водную гасящую ванну v и последовательным погружением в воду, изопропанол, гексан или сушкой при 25 — 90 С. 14 з.п. ф-лы, 10 ил., 3 табл. извольно примерно 20-40 мас.% одного или нескольких порообразующих веществ в ацетоне; погружение покрытой сердцевины в водную гасящую ванну и сушку.

Предпочтительным в настоящем способе является применение ацетата целлюлозы

398/10 в количестве 15 мас.% и в качестве порообразующих веществ формамида, уксусной кислоты, глицерин; .а, (С1-С4) алканолов, ацетата натрия, водной гидроперекиси или поливинилпирролидона. Особо предпочтительно применение этилового спирта в качестве порообразующего препарата в количестве 30 мас,%.

Другим предпочтительным фазоинверсионным способом получения таблеток является способ, включающий следующие стадии: покрытие указанной сердцевины раствором 10-20 мас.% сложного эфира целлюлозы или этилцеллюлоэы и примерно

20 — 40 мас,% одного или нескольких порообразующих веществ, в ацетоне: сушку таблеток, 1837873

Предпочтительным в указанном способе является применение ацетата целлюлозы

398-10 в количестве 15 мас. и порообразующих веществ, таких как глицерин, вода, бутанол и этанол, в количествах соответственно 1,90, 2,7%, 11,7 и 21,7%.

Изобретением также раскрывается получение капсул с контролируемым выделением одного или нескольких активных веществ в применяемую среду, причем указанная капсула включает сердцевину из активных препаратов с одним или несколькими наполнителями или без них и оболочку из асимметричной мембраны, которую получают фазоинверсионным способом.

Предпочтителен влажный способ, который включает следующие стадии; покрытие шаблонного изделия, по размерам и форме, соответствующего внутренним размерам целевой капсулы, раствором примерно 10—

20 мас. сложного эфира, целлюлозы или этилцеллюлозы и произвольно примерно

20-40 мас. одного или нескольких порообразующих веществ в цетоне; погружение покрытого изделия в водную гасящую ванну; сушку; удаление оболочки капсулы с изделия; заполнение оболочки капсулы материалом, составляющим сердцевину; запаивание капсулы, В соответствии с описанным способом предпочтительно применение ацетата целлюлозы 398 — 10 в количестве 16 мас. и в качестве порообразующего вещества формамида, уксусной кислоты, глицерина, (С вЂ”

С4) спирта, ацетата натрия, водной перекиси водорода или поливинилпирролидона. Особо предпочтительно в настоящем способе применение этанола и глицерина в качестве порообразующих веществ в количестве 28 и 8 мас. соответственно. Также особо предпочтительно применение глицерина в качестве порообразующего вещества в количестве 10 мас.%.

В соответствии с изобретением также предлагается способ получения шариков для регулируемого выделения одного или нескольких активных веществ в потребляемую среду и эти шарики содержат сердцевину из указанных активных препаратов с одним или несколькими наполнителями или без них и вмещающую оболочку из асимметричной мембраны, которую получают фазовоинверсионным способом.

Предпочтителен сухой способ, включающий следующие стадии. струевую сушку пульпы из укаэанных активных препаратов в виде шариков, покрытых раствором примерно 10-20 мас, сложного эфира целлюлозы или этилцеллюлозы и примерно 20 — 40 мас.% одного или нескольких порообразующих веществ в ацетоне, и эту сушку осуществляют в камере при температуре примерно 25-95ОС; отделение высушенных шариков от избыточного количества полимера на ситах или в циклонах, В соответствии с данным способом предпочтительно применение порообразующей смеси, в сумме составляющей 38 мас. и состоящей из 57 мас. этанола, 31 мас. бутанола, 7 мас,% воды и 5 мас. глицерина, и использование в качестве сложного эфира целлюлозы ацетата целлюлозы

398 — 10 в количестве 15 мас.%. Особо предпочтительна струевая сушка под давлением

0,7-7 атм, изб. (10 — 100 фунтов — кв,дюйм) в камере при атмосферном давлении.

Получение шариков также может осуществляться влажным способом, который включает следующие стадии: нанесение на укаэанную сердцевину из активных веществ в форме шариков раствора, содержащего примерно 10 — 20 мас. этерифицированной целлюлозы или этилцеллюлозы и произ25 вольно примерно 20 — 40 мас. одного или нескольких порообразующих веществ в ацетоне; погружение шариков с оболочкой в водную гасящую ванну; удаление шариков после отверждения мембраны и сушку, В соответствии с описанным способом предпочтительно применять ацетат целлюлозы 398 — 10 в количестве 15 и в качестве порообразующего вещества этанол в количестве 33 мас. .

Изобретение также относится к способу, в соответствии с которым осуществляют покрытие указанного изделия в струе суспензированием в потоке воздуха при регулируемой температуре псевдоожиженной системы, используя 5 — 10 мас, этирефированной целлюлозы или этилцеллюлозы и примерно 35-40 мас, одного или нескольких порообразующих веществ в ацетоне, вплоть до нанесения требуемого числа асимметричных мембран. Особо предпочтительно использование этанола в качестве порообразующего вещества и ацетата целлюлозы

398 — 10 в качестве материала мембраны.

В соответствии с изобретением также предлагается способ получения таблеток для регулируемого выделения одного или нескольких активных веществ в среду потребления, причем укаэанные таблетки имеют сердцевину из активных веществ с одним или несколькими наполнителями или без них и оболочку из асимметричных мембран, причем мембрану получают фазоинверсионным способом.

Предпочтителен сухой способ, в соответствии с которым осуществляют струевое покрытие сердцевины раствором примерно

1837873

10 15 мас.% этирифицированной целлюлозы ли этилацетата и примерно 20-40 мас.% од ого или нескольких порообразующих веще тв в ацетоне, причем покрытие проводят в а парате с перфорированным чаном. Особо предпочтительно совместное применени ацетата целлюлозы 398-10 и глицерина, во ы. бутанола и этанола в качестве порообра ователя в количестве 2, 2,8, 12,4 и 22 ма,% соответственно.

На фиг. 1 приведена скорость выделени энтигипертензивного препарата, трима озина, из таблетки с покрытием в виде ас мметричной мембраны и из аналогичной та летки, с оболочкой из плотной мембраны с о верстием; на фиг. 2 — скорость осматиче кого выделения антигипертенэивного пр парата, тримазозина, из таблетки с ас мметричной мембраной; на фиг. 3 — влиян е концентрации порообразовэтеля форма ида на скорость выделения из таблетки с симметричной мембраной; на фиг. 4— вл яние осматического давления матрицы се дцевины на скорость выделения энтигипе тензивного препарата доксаэозина из та летки с асимметричной мембраной; на фи . 5 — влияние осмотического давления на ск рость выделения доксазозина из капсул с симметричной мембраной; на фиг. 6— ск рость выделения доксазозина шариками с о ной — тремя асимметричными мембрана и; на фиг, 7 — скорость выделения доксазо ина шариками с тройной асимметричной ме браной в растворы, имеющие различны осмотические давления; на фиг. 8 — скоро ть выделения тримазоэина шариками, покрытыми асимметричной мембраной, в аа у и а раста ар супя фата маса ия (мамбрана приготовлена в соответствии с влажнь:м фазойнверсионным способом); на фиг, 9 — водны потоки и соответствующие скорости вы еления различными капсулами с асимме ричными мембранами; на фиг. 10 — скоро ть выделения капсулами активного ве ества с асимметричными мембранами пр разных соотношениях плэстифмкаторо .

Как ранее указывалось, асимметричная ме брэна включает две области или мембра ные стали, Подструктура представляет со ой относительно тонкую и сильно порист ю по своей природе структуру. Поверх та ой структуры находится очень плотная то кая оболочка.

Асимметричные мембраны по изобретению изготавливают из производных целлюло ы. В частности. они включают сложные эф ры и простые эфиры целлюлозы, а именно оно-, ди-, и три-ацельные сложные эфиры в которых ацильная группа содержит

45 два-четыре атома углерода, и низшие апкильные простые эфиры целлюлозы, с алкильными группами, содержащими 1 — 4 атома углерода. Сложные эфиры целлюлозы также включают смешанные сложные эфиры, такие как бутират эцетоцеллюлозы или смесь сложных эфиров целлюлозы. Возможны аналогичные вариации с простыми эфирами целлюлозы, в том числе смеси сложных и простых эфиров целлюлозы, могуг использоваться при изготовлении асимметричных мембран по изобретению, могут применяться такие производные целлюлозы которые используются в мембранах с обратными осмосом, например, нитрат целлюлозы, ацетальдегидодиметилцеллюлоза, этилкарбамат ацетоцеллюлоза, фталат ацетоцеллюлозы, метилкэрбамат ацетоцеллюлозы, сукцинат ацетоцеллюлозы, хлорацетат ацетоцеллюлозы, этилоксалат ацетоцеллюлозы: этилоксалат ацетоцеллюлозы, метилсульфонат ацетоцелл юлозы, бутилсульфонат ацетоцеллюлозы, пара-толуолсульфонат ацетоцеллюлозы, цианоацетаты целлюлозы, тримеллитат ацетоцеллюлозы и метакрилаты целлюлозы.

Перечисленные вещества могут быть получены ацилированием целлюлозы соответствующим ацилангидридом или ацилгалогенидом. Некоторые и.= обычных сложных эфиров целлюлозы являются товарными продуктами. Например, ацетаты целлюлозы марок 394 — 60, 398 — 10 и 400-25, которые содержат ацетила, соответственно 39,4, 39,8 и

40% производятся фирмой Истман Кемикл

Ко, Кингспорт, Тенн, Помимо производных целлюлозы при изготовлении асимметричных мембран могут применяться такие материалы. как полисульфонаты, полиамиды, полиуретан, полипропилен, этиленвинилацетэт, поливинилхлорид, поливиниловый спирт, этиленвиниловый спирт, поливинилденфторид, полиметилметакрилат, а также многие другие вещества, Мембраны формируются фазоинверсионным способом. В соответствии с указанным способом осуществляют определенным образом фазовое разделение полимерного раствора, в результате чего получают структурированную сплошную полимерную фазу. При изготовлении мембран в соответствии с настоящим изобретением может осуществляться либо влажный либо сухой процесс. При осуществлении влажного способа полимер растворяют в растворяющей системе состоящей из одного или нескольких растворителей. Пленку этого раствора наносят на выделяющее изделие, в частности, на таблетки, шарики или

1837873 капсулы, и затем в течение определенного промежутка времени проводят сушку на воздухе, после чего покрытые изделия погружают в гасящую ванну, с растворителем в котором полимер нерастворим но растворяющим первоначальную полимерную растворяющую систему. Гасящая ванна экстрагирует растворитель или растворители из пленки покрывающего полимерного раствора, в результате чего происходит осаждение полимера в виде структурированной мембраны на изделии; Во влажном способе возможно применение нескольких ванн, причем осаждение полимера протекает в первой ванне, а следующие предназначены для усиления сушки мембраны.

Во влажном способе также возможно применение порообразующих веществ или вещества с целью придать пористость подструктуре мембраны. Такие порообраэующие вещества, как правило, являются плохими растворителями для полимера и обычно удаляются в охлаждающей ванне во время осаждения полимера.

Асимметричные мембраны также могут быть получены сухим способом. В соответствии с таким способом применяют растворяющую систему для полимера и порообразователя, причем последний не является растворителем для полимера. Как и во влажном способе, изделие покрывают раствором полимера и порообразователя, однако, в сухом способе растворитель полностью удаляют испарением, Для успешного получения асимметричной мембраны сухим способом необходимо испарять растворитель или растворители быстрее, чем порообразователь. Крометого, порообразователь не должен растворять полимер.

Выше уже указывалось, что порообразователь предназначен для регулирования пористости подструктуры асимметричной мембраны. Паровые каналы в подструктуре полимера могут проходить через плотную оболочку, что приводит к появлению макропор или группы отверстия на внешней обо лочке изделия. Так, повышая содержание порообразователя, можно получить как изделия с пористой подструктурой и неперфорированной оболочкой, так и изделие с высокоперфорированной оболочкой, В качестве порообразователей во влажном способе применяют формамид, уксусную кислоту, глицерин, спирт с числом атомов углерода 1-4, 10 водную перекись водорода и поливинилпирролидон или смесь указанных веществ. В качестве порообразователя возможно применение ацетата натрия или других неорганических солей, так как они нерастворимы в полимерных

20 несовместимых полимеров. Количество пар

50 на поверхности можно регулировать соотношением концентраций несовместимых

45 растворителях и удаляются растворением иэ осажденного полимера при использовании водных гасящих ванн, в результате чего образуются макропоры в плотной мембране или оболочке. К числу приемлемых порообразователей при осуществлении сухого способа относятся глицерин, вода, спирты, масла, поверхностно-активные вещества, гликоли или их смеси. Быстрый сброс давления при осаждении полимера так же может приводить к усилению порообраэования при осуществлении сухого способа. Например, струевая сушка шариков, покрытых полимерных растворов под давлением, в камере при пониженном давлении может сопровождаться образованием макропор.

Если изделие предназначено для применения в терапии или в ветеринарной практике, порообразователь должет быть фэрмацевтически приемлемым. Следует иметь ввиду, что для некоторых полимеров, используемых в качестве асимметричных мембран, предпочтительнее применять малые коли-. чества порообразователя или вообще не применять порообраэователь.

Получение асимметричных мембранных покрытий с макропорами на внешней поверхности (перфорированные мембранные покрытия) также возможно путем регулирования режима гашения в ванне. Если повышать температуру ванны до температуры близкой точки кипения растворителя, используемого в растворе полимера для покрытия, это будет приводить к быстрому испарению растворителя и образованию макропор при осаждении полимера в гасящей ванне. Возможно добавление в ванну других нерастворителей, таких как этанол, чтобы стимулировать образование макропор в мембранной оболочке. Таким образом, в зависимости от состава и температурного режима гасящей ванны получают либо перфорированные, либо неперфорированные мембраны.

Мэкропоры на внешней поверхности асимметричных мембран также можно получить, используя в качестве материала мембраны два или большее число полимеров. Таким образом, структура внешней поверхности мембраны может получаться . перфорированной или неперфорированной в зависимости от природы применяемых полимеров и их концентраций в растворе для покрытия.

Возможно образование макропор на месте прорывом плотной оболочки в местах, расположенных непосредственно над кана1837873

10 . л и р е и с л к

В м с и с р м о и л н в т м с т

P и с и к д т э и в с ми подструктуры. В результате получают неперфорированной мембраны перфорованную при применении. Выделение из изделий по настоящему и обретению активных субстанций и наполн телей осуществляется либо путем диффуз и, либо осмоса, либо за счет обоих э фектов.

Диффузионное выделение представлясобой пассивный процесс, при котором ток активных веществ направлен из облаи высоких концентраций (внутренней обсти изделия) в область низких нцентраций (внешняя область изделия). деление под действием осмоса применик различным осмотически эффективным единениям, заключаемым в сердцевине делия. Такие осмотические эффективные единения являются движущей силой устйства и обуславливают повышенное остическое давление внутри изделия носительно окружающей среды, которая и терапевтическом использовании для чения людей перорально является водй. В качестве осматически эффективных ществ используются сахара, такие как остниковый сахар, лактоза, фруктоза, ннит и тому подобные, водорастворимые ли, такие как хлорид натрия, карбонат наия, хлорид калия, хлорид кальция и суль- т натрия, водорастворимые кислоты, с ирты, поверхностно-активные вещества и т му подобные, если изделия по настоящеизобретению предназначены для медиц нской или ветеринарной практики, и епараты, усиливающие осмос, должны б ть фармацевтически приемлемыми.

К числу других наполнителей, которые гут использоваться в изделиях по настояему изобретению, относятся такие водоастворимые связующие, как лиэтиленгликоль, желатина, агар, карбокцеллюлоза, этилметилцеллюлоза, полвиниловый спирт, водорастворимый ахмал, поливинилпирролидон и тому побные, водонерастворимые связующие, кие как ацетат целлюлозы, полиуретан оксиды и тому подобные соединения. Налнители могут включать также смазочные щества; такие как стеарат магния, лаурил, льфат натрия и тальк, а также органические кислоты и неорганические и ганические основания, которые облегчат солюбилизацию активных веществ при делении.

Область применения достаточно широи включает употребление изделий челоком и животными, а также внесение их в чву, на поверхность растений, ввод в возх, в водную среду и пищу и напитки, 10

20 воязвенные, гипнотическое, седативное, транквилизатор, анестезирующие мышечные релаксанты, противосудрожные, анти25

35

Что касается активных препаратов. то возможно использование веществ существенно разной природы. Это могут быть лекарства, питательные вещества, регуляторы роста растений, удобрения, биоциды, инсектицидины, пестициды, феромоны, гермициды, а также вещества бытового назначения, такие как комнатные деодоранты, отдушки, репелленты от насекомых, хлорирующие препараты для плавательных бассейнов, ароматиэаторы.

В том случае, когда активной субстанцией является лекарственный препарат, то в этом случае могут использоваться антигепертенэивное вещество, успокаивающие. противовоспалительное вещество, бронходилятор, гипогликемический препарат, препараты от кашля, и простуды, антигистамин, деконгестант, противоопухолевые, протидепрессанты, антибиотики, анальгетики, противовирусные и тому подобные. Более того, такие лекарства могут быть в виде раствора, дисперсии, пасты, крема, порошка, гранулы, эмульсии, суспензии или частицы.

Формы изделий по настоящему изобретению могут быть существенно различными

Это могут быть таблетки капсулы, шарики, предназначенные для использования в качестве медицинских препаратов при лечении людей, или в случае капсул иметь достаточно большие размеры, чтобы использоваться в качестве больших пилюль при введении медицинских препаратов жвачным животным. Помимо того, возможно использование таблеток достаточно больших размеров для хлорирования бассейновой воды в течение длительного периода времени, и для введения больших количеств других активных веществ.

Скорость выделения активных субстанций из изделий по настоящему изобретению может регулироваться за счет механизма выделения, проницаемости мембраны, природы наполнителей, размера изделия и размера и числа макропор на поверхности мембраны. Обычно, выделение активных веществ путем осмоса протекает быстрее; чем путем диффузии, при постоянстве других факторов. Наполнители, которые предназначены для солюбилизации активных веществ, ускоряют выделение из изделия, К числу других факторов, которые могут влиять на скорость выделения, относятся толщина мембраны и число слоев мембраны на изделии. B случае использования изделий в виде шариков с многослойными покрытиями выделение активных веществ

1837873

12 протекает медленно. Наличие в материале, используемом для изготовления мембран, одного или нескольких пластификаторов может усиливать проницаемость указанных мембран и следовательно увеличивать скорость выделения активного препарата.

Обычно проницаемость и скорость выделения увеличиваются в присутствии гидрофильных пластификаторов, такого как глицерин, в то время как гидрофобные нластификэторы, например, триэтилцитрат, вызывают уменьшение проницаемости и скорости выделения.

Приведенные примеры иллюстрируют изобретение. Однако их не следует рассматривать как ограничение изобретения.

Пример 1. Изготовление покрытия нэ таблетке из асимметричной мембраны— влажный процесс, Покрывающий раствором готовили из

15 мас, ацетата целлюлозы 398 — 10(фирмы

Истман Кемикл продуктс) и 14 мас. формамиде растворением в ацетоне, и раствор хранили в запаянной емкости при комнатной температуре до момента использования.

Стандартным способом прессования готЪвили таблетки с тримазозином при содержании последнего 50 мас, Авицела

РН101 (фирмы FMC) 58 мас. (, и стеэрата магния 2 мас., (суммарный вес 280 мг) и погружали их в приготовленный раствор, а затем медленно (примерно в течение 3 с до полного извлечения) извлекали из раствора, Таблеки затем сушили на воздухе при комнатной температуре в течение 5 с и погружали в водяную гасящую ванну на 3 мин.

Сразу же после извлечения таблеток из ванны их погружали на 3 мин в ванну с иэопропанолом, а затем еще на 3 мин в ванну с гексаном, Затем таблетки сушили на воздухе по крайней мере в течение 12 ч при комнатной температуре.

Полученные таким путем покрытия по внешнему виду являются асимметричными.

Покрытие включает пористый слой, примыкающий к таблетке, и по толщине равный практически полной толщине покрытия, снаружи образуется плотная оболочка, неперфорированная до использования. Полная толщина покрытия составляла приблизительно 200 мкм, и толщина полной внешней оболочки была меньше 1 мкм.

Пример 2. Изготовление покрытия на таблетки в виде асимметричной мембраны — влажный способ.

Готовили раствор для покрытия из 15 мас.$ ацетата целлюлозы 398-10 (фирмы

Истман Кемикл продуктс) и 14 мас. формэмида в ацетоне. Полученный раствор храни45

50

40 ли в герметичной емкости при комнатной температуре вплоть до момента использования.

Тримазозиновые таблетки покрывали погружением и гасили в водяной ванне аналогично тому, как описано в примере 1. 3атем таблетки сушили на воздухе при комнатной температуре в течение по крайней мере 12 ч.

Полученное покрытие по внешнему виду было асимметричным. Покрытие включало пористый слой, примыкающий к таблетке и занимающий практически всю толщину покрытия, и наружную плотную оболочку, перед употреблением не перфорированную. Полная толщина покрытия составляла примерно 200 мкм, толщина плотной наружной оболочки — меньше 1 мкм.

Пример 3. Изготовление покрытия таблеток из асимметричных мембран — сухой способ.

Раствор для покрытия готовили из 15 мас., ацетата целлюлозы 398-10 (фирмы

Истман Кемикл продуктс), 1,9 мас, j(, глицерина, 2,7 мас. воды, 11,7 мас. бутанола и 21,7 зтанола в ацетоне. Раствор хранили в герметично укупоренной емкости при комнатной температуре до момента применения, Таблетки с тримазозином покрывали мембраной. Покрытия затем сушили при комнатной температуре на воздухе. Аналогично примерам 1 и 2 мембранное покрытие в основном состояло из пористой подложки с тонкой внешней плотной оболочкой. Полная толщина мембраны — примерно 125 мкм, толщина внешнего слоя — примерно 1 мкм. Наружный слой до употребления неперфорированный.

Il р и м е р 4. Осмотическое выделение из таблеток с покрытием из асимметрической мембраны и плотной мембраны, На отдельные таблетки с тримээозином массой 265 мг, содержащие 64 мас,% тримаэозина, 21 мас. микрокристаллической целлюлозы, 13 мас, крахмала и 5 мас. смазочного вещества, наносили покрытие в виде асимметричной мембраны из ацетата целлюлозы аналогично методике примера 1, и покрытие из плотной ацетатцеллюлоэной мембраны, Раствор для покрытия в виде асимметричной мембраны готовили иэ 15 мас. $ ацетата целлюлозы 398-10 (фирмы Истман

Кемикл продуктс) 27 мас. (, формамида в ацетоне при комнатной температуре, После покрытия погружением таблетки сушили на воздухе в течение 30 с, а затем погружали в водную гасящую ванну на 3 мин. Как и в примере 1, таблетки затем погружали в ван14

1837873

5

20

30

50

55 и, ю с изопропанолом на 3 мин, затем в в нну с гексаном также на 3 мин, после чего с шили при комнатной температуре до полного высыхания. Средние массы таких пок ытий составляли 13,3 «+ 2,5 мг, Исходя из проведенных ранее измерений, полная толина покрытия этих таблеток должна сос авлять примерно 250 мкм. В покрытии из асимметричной мембраны механически росверливали отверстие диаметром 340 км, служившее окном для истечения лекарс ва.

Раствор для покрытия в виде плотной ембраны готовили из 15 мас.% ацетата еллюлоэы 398 — 10 в ацетоне при комнатной мпературе. Таблетки покрывали погружеием, сушили на воздухе, повторно погруали в раствор для наращивания толщины окрытия. Средняя масса таких покрытий оставляла 25,0 «+ 2,2 мг, т.е. почти удвоеную величину по сравнению с покрытиями з асимметричных мембран. Толщина плотых покрытий, составляющая примерно 100 км (менее половины толщины покрытия в иде асимметричной мембраны), определе а расчетом из средней массы покрытия, измеренной площади поверхности и извест ой плотности ацетата целлюлозы 398-10. лотномембранные покрытия содержат римерно вдвое больше ацетата целлюлозы мчого тоньше чем покрытия l13 асимметичных мембран. Поскольку плотные мембаны относительно тонкие, для получения рочного покрытия необходимо больше порывающего вещества. В плотном покрытии еханически сверлят отверстия диаметром

40 мкм, которое обеспечивает проход для екарства.

Эксперименты по определению скороти выделения проводили путем помещения аблеток с асимметричными мембранными плотномембранными покрытиями в воду ри 37 С. Таблетки обоих типов характеоиуются постоянными скоростями выделеия, как ожидается из осмотических одающих систем. Постоянная скорость выеления из таблеток с покрытием из асиметричных мембран примерно в 65 раз

ыше, чем из таких же таблеток, которые меют покрытие из плотных мембран. Это видетельствует о более высокой проницаемости воды через асимметричную мембрану и, следовательно, более высоких скоростях выделения по сравнению с плотными покрытия ли из того же материала. Воэможность выделения с более высокими скоростями в случае покрытия из асимметричной мембраны представляет собой определенное преимущество в том случае, когда необходимы повышенные скорости выделения лекарства.

Пример 5. Осмотические таблетки с покрытием из асимметричной мембраны — с или без отверстия, просверленного в покрытии.

Таблетки с тримазозином, содержащие

40 мас.% тримазоэина, 58 мас,% Авицела

РН102 (ГМС корп.) и 2 мас.% стеарата магния, масой 350 мг, покрывали оболочкой из асимметричной ацетатцеллюлозной мембраны аналогично тому, как описано в примере 1. На части из этих таблеток в оболочке сверлили отверстие диаметром 340 мкм, Наружная оболочка покрытия была сплошной за исключением просверленного отверстия.

Эти таблетки испытывали на скорость выделения в воде при 37 С. Скорость выделения не зависит от наличия в покрытии просверленного отверстия. Средняя скорость выделения из таблеток с отверстием составляет 4,4+ 0,1 мг/ч против 4.7 + 0,4 кг/ч для таблеток без отверстия в симметричной мембране. Для всех таблеток задержка выделения лекарства меньше 1 ч. Для таблеток с просверленными отверстиями задержка выделения составляет примерно половину от наблюдаемой у таблеток без просверленного в оболочке отверстия. Полученные данные свидетельствуют ле. арства поступают через поры в асимметричной мембране и нет необходимости в отдельной стадии процесса получения таблеток по созданию каналов подачи лекарства, как это требуется в случае стандартных осмотических таблеток с плотными покрытиями.

П р и м е.р 6; Осмотическое выделение из таблеток, имеющих оболочку в виде асимметричной мембрачы.

Следуя процедуре примера 1, таблетки, содержащие 40% тримазозина, 58 мас,%

Авицела РН102 и 2 мас.% стеарата магния, массой по 350 мг) покрывали асимметричной ацетатцеллюлозной мембраной.

Определяли скорости выделения из таблеток, погружая их в раствор сульфата магния (2,4 мас.%) и в воду, Осмотическое давление раствора сульфата магния равно примерно 6 атм, в то время как осмотическое давление насыщенного раствора тримазозина и других наполнителей в таблетке равно примерно 3 атм, Таким образом, осмос не является движущей силой для тримазозина в раствор сульфата магния, Растворимость тримазозина в растворе сульфата магния аналогична растворимос-ги три лазозина в воде, Поэтому любые различия в скоростях выделения из таблетки в растворе. сульфата магния и в -оде не могут быть отнесены эа счет

1837873

15

25

35

45 (50

55 разницы в градиентах концентрации на мембране. Таблетки сначала помещали в перемешиваемый раствор 2,4 мас.% сульфата магния при 37 С. Спустя примерно 3,5 ч, таблетки переносили из раствора сульфата магния в воду (у которой осмотическое давление равно 0 атм), где выдерживали таблетки в течение примерно 3 ч, а затем вновь помещали в свежий раствор стеарата магния той же концентрации, что и первый

Скорости выделения тримаэоэина в двух растворах отличались примерно на порядок. Как и следует ожидать, скорость выделения в раствор стеарата магния очень невелика, так как выделения в раствор стеарата магния очень невелика, так как выделение тримэзоэина в этом случае протекает эа счет диффузии, скорость выделения в воду существенно выше благодаря осмотическому вытеснению тримазозина из таблетки. Как только движущая сила за счет осмоса устраняется (что происходит при возвращении таблеток в раствор стеарата магния), скорость движения падает, убедительно доказывая роль осмоса в транспорте лекарства из таблеток с покрытием, Если бы скорость выделения определялись диффузией, то они были одинаковыми в воду и в раствор сульфата магния.

Пример 7. Выделение под действием осмоса из таблеток с покрытием из асимметричной мембраны.

На таблетки доксээоэина, содержащие помимо 0,5 мас. активного препарата 10 мас. адипиновой кислоты, 10 мас.% ПЭГ

3350 и 79,5 мас,% лэктозы (полная масса

500 мг), наносили покрытия иэ асимметричных мембран и помещали их в перемешиваемый и в "неперемешиваемый" желудочный сок — буфер, и в "неперемешиваемый" кишечный буфер (оба "неперемешиваемых" раствора перемешивали в течение 20 секунд каждый час перед отбором проб).

Асимметричные покрытия наносили аналогично тому, как описано в примере 2. ,Раствор для покрытия включал 15 мас. ацетата целлюлозы 398 — 10 (фирмы Истман

Кемикл продактс) и 33 мас.% этанола в ацетоне при комантной температуре, Таблетки покрывали погружением, в течение пяти секунд сушили на воздухе, затем погружали в водную ванну на четыре минуты и затем сушили досуха при комнатной температуре.

Все растворы и весь процесс нанесения покрытия осуществляли при комнатной температуре.

Экспериментальное измерение скорости выделения проводили желудочном и кишечном буферах при 37 С. Один эксперимент проводили с перемешиваемым (со скоростью примерно 150 об/мин) желудочным соком, а два других — в практически неперемешиваемых желудочном и кишечном буферах. Неперемешиваемые растворы не перемешивали в течение эксперимента по определению скорости выделения за исключением 20 с каждый час перед отбором проб. Желудочный буфер содержит хлористый натрий, соляную кислоту и едкий натр и имеет рН 1,5 и осмотическое давление 7 атм, Кишечный буфер включает фосфат калия, одноосновный, и едкий натр и имеет рН 7,5 и осмотическое давление 700 атм. Растворимость доксазоэина в желудочном буфере примерно 250 млн. долей, в кишечном буфере меньше 10 млн, долей.

Скорость выделения иэ таблеток в перемешиваемом (примерно при 150 об/мин) желудочном буфере 0,17 — 0,01 мг/ч, в том же неперемешиваемом буфере 0,17 1 = 0,01 мг/ч, Практически отсутствует задержка выделения лекарства из любой из таблеток и для всех регистрируются постоянные скорости выделения в течение всего эксперимента (в течение 8 ч). Теоретически предполагается, что выделение из осмотических изделий не зависит от растворимости лекарства в рецепторном растворе и скорости перемешивания, пока не возникают пограничные слои вне осмотического изделия, Одинаковые скорости выделения иэ доксазозиновых таблеток в разных рецепторных растворах указывают на осмотическую природу выделения при использовании асимметричных мембранных покрытий.

Пример 8, Иллюстрация изменения проницаемости асимметричных мембран на таблетках с покрытием.

На тримазозиновые таблетки, содержащие 40 мас.% тримазозина, 58 мас. Авицела РН102 (фирмы ГМС) и 2 мас.% стеарата магния массой 350 мг, наносили покрытие погружением и гасили в водной ванне, затем помещали в обменные ванны в соответствии с процедурой примера 1. Растворы для покрытия включали 15 мас. ацетата целлюлозы 398 — 10 (фирмы Истман Кемикл

Продактс) и 7 — 35 мас.% формамида в ацетоне. Асимметричные мембранные оболочки, полученные из этих растворов, имели толщину 150 — 250 мкм, причем толщина покрытия пропорциональна содержанию в растворе формамида.

Проверены эксперименты для определения скоростей выделения при разных значениях относительной проницаемости покрытий, дпя приготовления которых используются растворы с разным содержани17

1837873 ем ли во ф

П м и ет з

rl со ук

ro е

Ф б в д и с м н и с т

f формамида. Покрытие таблетки помещав воду при 37 С.,Скорость выделения растает при повышении концентрации рмамида вплоть до примерно 20 мас.%. и более высоких концентрациях формада скорость выделения уменьшается и нее воспроизводима, Точка на графике и концентрации формамида 27% отвечав действительности таблеткам с тримазонам массой 280 мг и по площади верхности соответствует таблеткам масй 350 мг, Повышение скорости выделения зывает; что проницаемость мембраннопокрытия относительно воды увеличивася при повышении концентрации рмамида и соответственно достигаются лее высокие скорости выделения. Очедно, что мембранные покрытия при соржании формамида блее 20 мас.% менее оницаемы. Это явление упоминается в ециальной литературе, относящейся к мбранам с обратным осмосом. Возможсть изменения путем изменения состава крытия обеспечивает дополнительную епень свободы при проектировании осмоческих подающих систем.

Пример 9. Усиление скорости выдения под действием осмоса таблеток с имметричным мембранным покрытием, В эксперименте использовали два типа имазозиновых таблеток. Один тип таблек аналогичен описанному в примере 1, эа ключением того, что масса таблетки была

280 мг, а 350 мг. Другой тип тримазозивых таблеток имел следующий состав: 40 ас,% тримазозина, 40 мас.% лактата калья, 1 мас.% Авицела РН102 (фирмы ГМС) и

% стеарата магния (полная масса 350 мг), ба типа таблеток покрывали оболочками тем погружения аналогично процедуре по римеру 1. Осмотическое давление насынного раствора тримазозина при 37 С вно примерно 3 атм, осмотическое давлее насыщенного раствора тримазозина и ктозы при этой же температуре равно римерно 15 атм. Растворимость тримазоина в насыщенном растворе лактата кальия примерно на 40% ниже, чем в воде, Таблетки погружали в воду при 37 С и пределяли скорость выделения. Скорости

ыделения из таблеток с тримазоэином и из аблеток с тримазозином и лактатом кальия, соответственно, равны 4,2 + 0,05 мг/ч

7.5 «+ 0,42 мг/ч, Как и ожидалось, скорость

ыделения из таблеток с тримаэозином и актатом кальция выше, чем таблеток, в коорых единственным растворимым компо ентом является тримазозин. Скорости

ыделения из осмотических подающих сисем теоретически пропорциональны раэни10

30 врата магния. Осмотическое давление насыщенного раствора наполнителей таблеток

35 равно 54 атм. (47 атм, движущая осмотиче40

55 це осмотических давлений раствора внутри таблетки и рецепторного раствора. Скорость выделения из таблеток с тримазозином и лактатом кальция равна теоретическому значению скорости выделения, определенному из скррости выделения таблетками, содержащими лишь тримазозин, по разнице осмотических давлений между двумя вещества таблетки по растворимости тримазозина в воде и в насыщенном растворе лактата кальция, и теоретических пограничных слоев, появляющихся в асимметричных мембранных покрытиях, Пример 10. Регулирование скорости осмотического выделения из таблеток с асимметричным мембранным покрытием.

С целью демонстрации возможности изменения скорости осмотического выделения при применении наполнителей с разными осмотическими давлениями проведены эксперименты с доксаэозиновыми таблетками, содержащими разные растворимые наполнители, которые помещали в желудочный буфер (осмотическое давление равно 7 атм), Испольэовали четыре разных типа таблеток с растворимыми наполнителями, имеющими различные осмотические давления в растворе.

Таблетки с доксаэозином и аскорбиновой кислотой содержали 1 доксазозина, 85 мас,% аскорбиновой кислоты, 13 мас.%

Авицела РН102 (FMC фирмы) и 1 мас.% стеская сила в желудочном буфере). Растворимасть доксазозина в насыщенном растворе наполнителей таблеток примерно равна 26 мгlмл.

Таблетки с доксазозином, винной кислотой и лактозой содержали перечисленные компоненты соответственно в количестве 1 мас.%, 49,5 мас.% и 49,5 мас,%. Осмотическое давление насьцценнога раствора этих наполнителей таблеток оавно примерно 47 атм (40 атм движущая и осмотическая сила в желудочном буфере), и растворимость доксазозина в насыщенном растворе наполнителей таблеток равна примерна 27 мгlмл, Готовили таблетки с 1 мас.% доксазозина, 97 мас.% винной кислоты и 2 мас, Г1ЭГ

1000, Осматическое давление насыщенного раствора указанных наполнителей таблеток равно примерно 29 атм (22 атм движущая осмотическая сила в желудочном буфере) и растворимость доксазозина в насьцценном растворе наполнителей таблеток рав;а примерно 27 мг/мл.

Готовили таблетки с 1 мас.", даксазозина, 10 n«ac.% адипиновой кислоты, 79,1ас.%

1837873

S0

55 лактозы и 10 мас.% ПЭГ1000. Осмотическое давление насыщенного раствора этих наполнителей таблеток равно примерно 25 атм (18 атм движущая осмотическая сила в желудочном буфере) и растворимость доксазозина в насыщенном растворе наполнителей таблеток равна примерно 20 мг/мл полная масса всех таблеток равна 500 мг и они содержали 5 мг доксазозина. Все таблетки покрывали оболочкой из асимметричной мембраны в соответствии с процедурой примера 2.

Скорости выделения из таблеток в желудочный буфер изменялись примерно от

0,2 мг/ч до 0,6 мг/ч. Скорости выделения возрастают с повышением движущей осмотической силы, являющейся характеристикой осмотической подающей системы, Скорость выделения. из таблеток с доксазозином, адипиновой кислотой и лактозой ниже теоретически предсказанной, т.к. растворимость доксаэозина ниже, чем в других таблетках. Таблетки с более высокими асмотическими силами будут иметь большие пограничные слои внутри асимметричной мембраны, и скорости выделения не будут прямо пропорциональны движущей осмотической силе. Данные свидетельствуют, что можно регулировать скорости выделения доксаэозина путем подбора определенных растворимых наполнителей для таблеток, Пример 11, Формирование макропор в асимметричной мембране.

Тримазозиновые таблетки, содержащие 40 мас. тримазозина, 59 мас. Авицела РН102 (фирмы Г MC) и 1 мас.% стеарата магния и имеющие массу 500 мг, покрывали оболочкой погружением в соответствии с методикой примера 2. Вместо формамида в качестве порообраэующего компонента применяли 1 мас.%, 5 мас., 10 мас, и 20 мас.% глицерина. Все растворы для покрытия содержали 15 мас.% ацетата целлюлозы

398-10 (фирмы Истман Кемикл Продактс) в ацетоне.

Получаемые из таких растворов покрытия имели асимметричную структуру и аналогичны описанным в примере 2 с той разницей, что вместо сплошной наружной поверхности на ней образовывались микропоры. Больше и слегка большие макропоры образуются при увеличении концентрации глицерина в растворе для покрытия, Покрытия из растворов, содержащих 1 мас.% глицерина, не образовывали макропор по внешней поверхности, но они образуются при повышении концентрации глицерина до 5 мас.% и более, Предположительно, эти

30 макропоры, образующиеся в процессе нанесения покрытия, служат каналами для подвода лекарства.

Определяли GKopQcTb выделения тримаэоэина таблетками с покрытием раствором, содержащим 1 мас.%. 10 мас.% и 2О мас.% глицерина, в воду и в раствор 2,4 мас.% сульфата магния. Аналогично примеру 6, исходя из более высокой скорости выделения в воду по сравнению с выделением в раствор сульфата магния, установлено, что выделение осуществляется по осмотическому, механизму.

В табл. 1 приведены скорости выделения для двух рецепторных растворов. Очевидно, что покрытия, содержащие 1% и 10 мас.% глицерина, выделяют тримазозин за счет осмоса (более высокие скорости выделения в воде по сравнению с раствором сульфата магния). Скорости выделения таблетками с покрытиями из растворов, содержащих 20 мас.% глицерина, для двух рецегторных растворов были одинаковыми, что указывает на диффузионную природу процесса выделения, Таким образом, регулируя содержание глицерина в растворе, используемом для нанесения покрытия, можно усилить выделение таблетками лекарства путем осмоса, и/или диффуэией.

Пример 12. Формирование макропор в асимметричной мембране.

Соответствующие примеру 11 таблетки с тримазозином покрывали суспензией; включающей 15 мас.% ацетона целлюлозы

398-10 (фирмы Истман Кемикл Продактс), 5 мас.% ацетона натрия и 80 мас. ацетона (ацетат натрия не растворим в растворе для покрытия, в результате чего раствор для покрытия представлял собой суспензию). Следуя методике примера 2, таблетки погружали в перемешиваемую суспензию для нанесения покрытия. Образующееся мембранное покрытие на таблетках было асимметричным и имело большое число макропор на внешней оболочке, Эти макропоры имели диаметр в пределах от 1 до 5 мкм. Макропоры образуются в ходе нанесения покрытия и могут служить каналами для выведения лекарства под действием осмотических сил.

Пример 13. Полимеры для асимметричных мембран. Тримазозиновые таблетки, содержащие 40 мас. тримазозина, 58 мас,% этоцела М50 (фирмы Доу Кемикл) и 2 мас.% стеарата магния и имеющие массу

500 мг, покрывали асимметричными мембранами с ацетатом целлюлозы 398-10 (Истман Кемикл Продактс), с Этоцелом М50 (фирмы Доу Кемикл) и с бутиратом ацетоцеллюлоэы 171-15(фирмы FMC). Нанесение по22

1837873

3 ц м т а р в з т в в л с

il P к бо с

B у а х !

ытия осуществляли аналогично тому, как исано в примере 2. Три раствора для насения мембран имели следующие состак 15 мас. ацетата целлюлозы 398 — 10 и мас. этанола в ацетоне; 12 мас, этола М50, 16 мас. формамида и 24 мас.;(, танола в метилацетате; 20 мас. бутираацетоцеллюлозы 171 — 15,9 мас. уксусй кислоты и 20 мас. формамида в етоне.

В течение периода испытания (7,5 ч) скости выделения тримазозина из таблеток ех трех типов были постоянными, что ука вает на нулевой порядок, является харакрным для систем с механизмом деления под действием осмоса, Скорости деления таблетками с асимметричными мбранами из ацетата целлюлозы. ЭтоцеМ50 и бутирата ацетоцеллюлозы соответвенно равны 3,6+0,2 мг/мл, 0,47 + 0,11

Mr/мл и 0,22 + 0,11 мг/мл. Таким образом, крытия в виде асимметричных мембран, рактеризуемые разной водной проницаемостью, обладают разными скоростями выления лекарства.

Пример 14. Скорости выделения имметричной мембраной покрытыми табаками, приготовленными сухим и влаж м способами.

Проведено сравнение скоростей выде- ния тримазозина в воду при 37 "С из табток с покрытием по примеру 3 и по имеру 5. Покрытия по примеру 3 из асиметричной ацетатцеллюлозной мембраны лучали сухим способом. т,е. без примене1я водогасящей ванны, Для сравнения, блеточные покрытия по примеру 5 получапогружением таблетки с нанесенным порытием в водную ванну. Скорости деления тримазозина из таблеток, приговленных сухим способом, равны 1,3 — 0,0

r/÷, против 47 + 0,4 мг/ч для таблеток, иготовленных мокрым способом, Таблет, полученные влажным способом, были льше (350 мг), чем таблетки, полученные хим спо обом (280 мг). Приведя скорости деления к одинаковой поверхности, полется, что таблетки, приготовленные сум способом, имели скорость выделения ,9 0,4 мг/ч, Таким образом, скорость выления таблетками с покрытием сухим спобом составляет 1/3 скорости выделения блетками, полученными влажным спосом. Очевидно, что таблетки, получаемые хим способом, обладают меньшей прониаемостью, чем таковые, но получаемые а>кным способом.

Пример 15. Капсулы с асимметричы 4и мембранами.

Готовили капсулы со стенками из асимметричных мембран. Для приготовления капсул использовали раствор 15 мас. ацетата целлюлозы 398 — 10 (фирмы Истман Кемикл продактс) и 33 мас. этанола в цетоне.

Раствор выдерживали при комнатной температуре, Готовили шаблоны из стеклянных трубок (наружным диаметром 9 и 10 мм), оплавленных с одного конца и имеющих маленькое отверстие (примерно 1 мм в диаметре) на конце. Лактозную пасту. состоящую из 2 частей лактозы и 1 части воды, наносили на стеклянный стержень и сушили до полного высыхания, Шаблоны погружали в раствор для покрытия и медленно извлекали (в течение 5 с), Покрытие шаблоны поворачивали и сушили на воздухе при комнатной температуре в течение 5 с и затем вновь погружали в водную гасящую ванну, также при комнатной температуре, Покрытые шаблоны извлекали из водной гасящей ванны е течение 20 мин и с них снимали капсулы, которые сушили в течение по крайней мере 12 ч на воздухе при комнатной температуре, Сухие капсулы обрезали до требуемого размера, Приготовленные капсулы описанным способом имели стенки асимметричной структуры с полной толи;иной стенки примерно 150 мкм. Внутренняя поверхность капсул и практически вся стенка была пористой. Плотный наружный слой имел толщину примерно 1 MKM был сплошным и неперфорирован ным.

Пример 16. Выделение капуслами с асимметричными мембранами под действием диффузии и осмотических процессов.

Следуя методике поимера 15, готовили капсулы с асимметричными мембранами.

Используемый для приготовления капсул раствор полимера содержал 17 мас. ацетата целлюлозы 398 — 10 (Истман Кемикл

Продактс) и 30 мас, / эзанола в ацетоне.

Капсулы выдерживали в 0 мас.% растворе глицерина в течение по крайней мере 12 ч после удаления их с шаблона. Затем капсулы сушили на воздухе не менее чем в течение 12 ч. Выдержкой капсул в растворе глицерина достигалось пластибицирование капсулы. При однократном плзстифицировании капсулы сохраняли гибкими и эластичными в течение по крайней мере шести недель.

Капсулы загружали 250 мг порошкованной лекарственной смесью, состоящей из 1 мас. доксазозина, 10 мас. !. anипинавой кислоты и 89 мас.% лактозы. Порошо < загружали внутрь капсулы, и затем тонкую голоску клеющего раствора наносили í"»:ar.с;пу

1837873

10

20

55 таким образом, чтобы когда на капсулу одевали верхнюю часть, последняя бы покрывалась клеющей полоской. Другую полоску адгезионного раствора затем наносили в месте стыка верхней и нижней половин капсулы. Клеющий раствор включал 10 мас.% ацетата целлюлозы в этилацетате. Клей сушили в течение по крайней мере 2 ч перед тем как подвергать капсулы испытаниям.

Капсулы помещали в растворы с различными осмотическими давлениями. В качестве рецепоторных растворов испольэовали растворы декстрозы разных концентраций и желудочный буфер (соответствующий примеру 7). С помощью винной кислоты рН декстрозных растворов доводили до 4.

Растворимость доксазозина во всех декстрозных растворах равна 10 мг/мл, растворимость дексазозина в желудочном буфере составляла 250 млн. долей. Скорости выделения из систем подачи за счет осмоса не зависят от растворимости в рецепторном растворе.

Скорости выделения доксазоэина из приготовленных капсул выше в растворах, обладающих низким осмотическим давлением. Разность осмотических давлений между растворами внутри капсулы и вне ее в рецепторном растворе является движущей осмотической силой. Следовательно, скорости осмотического выделения обратно пропорциональны осмотическому давлению рецепторного раствора. Осмотическое давление внутри капсулы примерно 25 атм, так, что истечение доксаэоэина в раствор с давлением 34 атм, происходит за счет диффузиии, а не благодаря осмосу. Полученные данные указывают, что выделение лекарства иэ асимметричных капсул может осуществляться осмотически, но в полный транспорт доксазозина значителен вклад также и диффузионного истечения.

Пример 17. Регулирование задержки истечения иэ капсул с асимметричными мембранами.

Следуя примеру 15, готовили капсулы с асимметричными мембранами. Единственным отличием было то, что вместо стеклянных стержней, покрытых лактозой, в качестве шаблона использовали твердые желатиновые капсулы.

Полученные капсулы загружали тремя разными составами: 300 мг смеси порошка

40 мас.% тримазозина и 60 мас.% лактата кальция; 600 мг пасты из 30 мас.% тримазоэина и 70 мас.% ПЭГ 900 (жидкого при температуре 37 С и твердого при комнатной температуре); 260 мг порошковой смеси из

70 мас.% тримазозина и 30 мас,% винной кислоты.

Значительно большая загрузка в случае использования пасты иэ тримазоэина в ПЭГ

900 объясняется тем, что плотность загрузки в этом случае выше, чем в случае использования порошковых составов. Капсулы закрывали эпоксидным клеем аналогично тому, как это описано в примере 16.

Приготовленные капсулы помещали в воду при 37 С и следили за скоростью выделения тримазоэина. Задержки выделения тримазозина из капсул равны 7,5 ч, 3 ч и 0 ч при загрузке капсул порошком тримазоэина с лактатом кальция, тримазоэина с винной кислотой и пастой тримазозина в ПЭГ 900, соответственно. Насыщенный раствор тримазозина и лактата кальция имел более низкое осмотичес кое давление, чем насыщенный раствор тримаэозина и винной кислоты, в силу чего можно ожидать большей временной задержки выделении из капсул тримаэозина. Скорость поступления в капсулу воды теоретически пропорциональна осмотическому давлению внутри капсулы. Еще более короткая задержка выделения из капсул с пастой из тримазозина в ПЭГ 900, возможно, является результатом сочетания уменьшения объема между частицами порошка, лучшей начальным контактом с внутренней поверхностью капсулы и пластификацией ПЭГ 900, который может ускорять смачиваемость мембраны и увеличивать проницаемость воды. Возможность регулирования временной задержки выделения лекарства является значительным преимуществом проектируемых систем подачи лекарств, которые вводятся в кишечник или в иных случаях применения.

Пример 18. Уакропоры в капсулах с асимметричными мембранами.

Готовили капсулы с асимметричными мембранами с макропо рами на внешней поверхности, Назначение микропор состоит s том, чтобы служить в качестве каналов для пропуска лекарственного раствора из капсулы, Капсулы готовили способом, аналогичным описанному в примере 15. Глицерин добавляли к полимерному раствору и удаляли этанол. Полимерный раствор содержал 1 мас.% ацетата целлюлозы 398-10 (фирмы

Истман Кемикл Продактс) и 1 мас.% — 20 мас.% глицерина в ацетоне. Количество макропор увеличивается и их размеры также несколько увеличиваются. При увеличении концентрации глицерина в полимерном растворе, по внешнему виду макропоры аналогичны макропорам в оболочке таблетки, описанной в примере 11.

1837873

5

20

50

Капсулы с макропорами(састав которых а исан выше) загружали голубым декстран м и лактозой и затем помещали их в воду.

В ходдекстрана голубого начинался втечен е первого часа и продолжался в течение н скольких часов с постоянной скоростью, Х тя нельзя увидеть истечение декстрана из к ждой макропоры, вокруг внешней поверх ости капсулы возникал голубой фон и форм ровался постоянный голубой поток вниз е кости. В том случае, когда капсулы не и 1ели макропор на поверхности, декстран г лубой истекал из отдельных подающих кан лов, образующихся в асимметричной с енке капсулы, иногда с такой силой, что с руя декстрана голубого эжектировалось в в де горизонтально более чем на 1 см от с енки до того, как начнет опускаться на дно е кости. Таким образом, макропоры могут о разовываться на внешней поверхности а имметричной мембранной капсулы и слуить в качестве подающих каналов для выд ления лекарств под действием осмоса.

Пример 19. Полимеры для асимметр чных мембран.

Готовили капсулы из асимметричных ембран из ацетата целлюлозы 398-10 (ирмы Истман Кемикл Продактс), из этоцелр М50 (фирмы Доу Кемикл) и иэ бутирата ацетоцеллюлоэы 171-15 (фирмы FMC). Кап- с улы из ацетата целлюлозы аналогичны onucBнным в примере 15, капсулы из этоцела и утирата ацетоцеллюлозы аналогичны тем, торые описаны в том же примере, Полмерный этоцельный раствор состоял из 12 ас.% этоцела М50, 16 мас.% формамида, 4 мас.% метанола в метилацетате, и полмерный раствор бутирата ацетоцеллюлозы астоял из 20 мас.% бутирата ацетоцеллюозы, состоял из 20 мас.% бутирата ацетоеллюлозы, 9 мас.% уксусной кислоты и 20

ac,% формамида в ацетоне. Средние толины стенок капсул из этоцела и из бутираа ацетацеллюлозы равны соответственно римерна 300 мкм и 450 мкм. Толщина нешней плотной оболочки у обеих ïñóï римерна равна 1 мкм. Все капсулы заполяли пастой из 30 мас.% тримазозина в ПЭГ

00 при 37 "С (ПЭГ 900 при комнатной темературе твердый). Капсулы закупоривали паксидным клеем, аналогично процедуре о примеру 16.

Скорости выделения тримазозина в воу при 37 С равны 7,7 «+ 0,2 мг/ч, 2,2 1 0,4 r/÷ и 0,65 «+ 0,4 мг/ч из капсул. соответстенно изготовленных из ацетатной целлюазы. из этоцеля, из бутирата цетацеллюлозы. Эти данные иллюстрирут различные значения проницаемости воы в изученных полимерах и каким образом эти свойства могут использоваться при изготовлении осмотических капсул с различной кинетикой выделения.

Пример 20. Шарики с покрытием из асимметричных мембран.

На шарики (20 — 25 меш или примерно 1 мм диаметром) наносили покрытия из асимметричных мембран, используя для этого метод струевого покрытия. Шарики смешивали с полимерным раствором, затем распыляли через сопла с воздушным распылением.

Раствор полимерного покрытия содержал 15 мас.% ацетата целлюлозы 398-10 (фирмы Истман Кемикл Продактс) и 38% нерастворяющей смеси в ацетоне. Смесь состояла из 57 мас.% этанола,31% бутанола, 7 мас.% воды и 5 мас.% глицерина.

Шарики и полимерные растворы смешивали непосредственно перед распыляющим соплом и смесь шариков и полимерного раствора распыляли в комнату при 40 С. Поскольку шарики распыляли в комнату, раствор испарялся из шариков и на них образовывались асимметричные мембранные покрытия. Таким образом, асимметричные мембраны получали на шариках сухим способом, т.е. не требовалась гасящая ванная для формирования асимметричных мембранных покрытий. Избыток полимера Ьсаждался в виде хлопьев, и на ситах шарики отделяли от хлопьев. Обычно на шарики наносили 7 мас.% покрытия. По внешнему виду асимметричные покрытия на шариках аналогичны покрытиям на таблетках с асимметричными мембранными покрытиями, описанными в примере 3, которые получены сухим способом. Асимметричные мембранные покрытия на шариках тоньше, чем покрытия на таблетках, которые получены сухим способом. Полная толщина покрытий на шариках составляет примерно 10 — 20 мкм против 200 мкм на таблетках. Покрытия как на шариках, так и на таблетках были пори "тыми по всей толщине и имели плотные наружные оболочки толщиной примерно 1 мкм.

Пример 21. Многослойные покрытия из асимметричных мембран на шариках, Готовили даксазозинавые шарики (20—

25 меш), содержащие 5 мас.% доксазозина, t5 мас. Авицеля РН101 (фирмы FMC), 9 мас.% адипиновой кислоты и 71 мас,% лактозы. Помймо этого на шарики также предварительно наносили 2% покрытие из 9 частей сахара и 1 части оксипропилметилцеллюлозы. Шарики покрывали аналогично тому, как описано в примере 20, раствором полимера, нагретым до 34 С. Покрытие проводили трижды, и после каждой операции

1837873

28 покрытия отделяли некоторое количество шариков, в результате чего получали шарики с одинарным, двойным и тройным покрытиями. Полная толщина покрытий менялась в пределах от 5 до 15 мкм для шариков с одинарным покрытием от 10 до 25 мкм для шариков с двойными покрытиями и от 20 до

30 мкм для шариков с тройными покрытиями, что было определено по СЭМ-фотографиям, Внешнюю поверхность покрытий растворяли последующими покрытиями, получая однородный пористый слой по всей толщине покрытия эа исключением наружной поверхности, которая имела толщину примерно 1 мкм. Внешняя оболочка одинакова при одинарном, двойном и тройном покрытии, Определяли скорости выделения из ша риков (65 мг) в растворе лактозы с осмотическим давлением 7 атм. рН раствора лактозы понижали до 4 добавлением винной кислоты, чтобы растворимость доксаэоэина была бы равна его растворимости в воде (10 мг/мл). Скорости выделения уменьшаются при увеличении числа покрытий на шариках. Это возможно связано с увеличением общей толщины асимметричного по-. крытия, когда наносятся дополнительные покрытия.

Пример 22. Шарики с покрытиями из асимметричных мембран с осмотическим выделением.

Определяли выделение доксазозиновых шариков с тройным покрытием, нанесенным в соответствии с процедурой по примеру 21, в рецепторные растворы с различными осмотическими давлениями. Шарики выделяли в воду (осмотическое давление равно 0 атм), в раствор лактозы с осмотическим давлением 7 атм, и в раствор декстрозы с осмотическим давлением 20 атм. Для доведения рН растворов лактозы и дкстрозь1 до 4 добавляли винную кислоту, чтобы растворимость доксазоэина, равная

10 мг/мл, была бы одинаковой в воде и в этих растворах сахаров. Таким образом, любые различия в скоростях выделения из шариков в различные рецепторные растворы не связаны с различными градиентами концентраций вдоль мембранных покрытий, и вклад диффузии с выделением лекарства иэ шариков во всех случаях одинаков. Примерно по 0,6 мг доксазозина выделялось в каждом рецепторном растворе из шариков массой 65 мг при разных постоянных скоростях. Возможно, растворимые наполнители почти полностью выделялись в момент, когда выделялось 0,6 мг доксаэоэина, уменьшая движущую осмотическую силу и скорость выделения доксазозина. Зависи55

50 масть скоростей выделения от осмотическо.го давления или, более правильнее сказать, разность осмотических давлений раствора внутри шариков и рецепторных растворов является характеристикой осмотического выделения.

Пример 23. Формирование макропор в шариках с асимметричными мембранами.

На шарики(20-25 меш) наносили асимметричные мембранные покрытия, смешивая их с полимерным покрывающим раствором при комнатной температуре (полимерный раствор аналогичен примененному в примере 20). Шарики и раствор помещали в автоклав и поднимали давление в сосуде до 2,8 атм (40 фунтов/кв. дюйм).

Шарики и полимерный раствор распыляли через безвоздушное сопло (рукав с отверстием диаметром 3 мм) в воздух при комнатной температуре. Резкое падение давления в момент выхода из сопла приводило к образованию пузырьков в покрывающем растворе, в результате чего формировались макропоры на внешней поверхности покрывающего осадка. Такой же покрывающий раствор (при тех же условиях), но без перепада давления давал сплошную наружную поверхность. аналогичную описанной в примере 3.

Пример 24. Получение шариков с покрытием иэ асимметричных мембран— влажный способ.

Тримазозиновые шарики (18 — 20 меш), содержащие 30 мас, f, тримазозина и 70 мас.7 авицела РН101 (фирмы FMC). смешивали с полимерным покрывающим раствором и погружали в водяную гасящую ванну для получения асимметричных осмотических шариков. Полимерный покрывающий раствор готовили из 15 мас.; ацетата целлюлозы 398-10 (фирмы Истман Кемикл Продактс) и 33 мас.$ этанола в ацетоне и использовали его при комнатной температуре. Смесь шариков и покрывающего раствора по каплям вводили в гасящую водяную ванну при комнатной температуре через свободный конец пипетки, s результате чего получали большие сферические асимметричные шарики, которые могли состоять иэ нескольких тримазозиновых шариков меньшего размера. Шарики выдерживали в водной ванне примерно в течение 1 мин, затем извлекали оттуда и сушили на воздухе в течение не менее чем

12 ч, Эти асимметричные шарики имели диаметр 2 — 3 мм и наружную поверхность в виде корки. Внутри частицы имели пористую ацетатцеллюлозную сетку. Любые шарики тримазоэина диспергированы в пористой ацетатцеллюлозной сетке. Осмо29

1837873

30 т ческое выделение шариками тримазозин определяли путем погоужения их в воду и в 4 раствор сульфата магния. Растворим сть тримазозина одинакова в обоих раст орах, таким образом, 75 уменьшение с орости выделения в растворе сульфата м гния обязано понижение движущей осмот ческой силы на мембранном покрытии, ч о свидетельствует об осмотическом характ ре выделения.

Пример 25, Формирование макропор в асимметричных мембранах.

Доксазозиновые таблетки, содержащие

1 7 мас. доксазозина, 10 мас. адипинов и кислоты, 10 мас. ПЭГ 3350 и 78,3 ас. лактозы (полная масса 150 мг), пок ывали погружением в раствор, содержаий 15 мас. СА 398 — 10, 30 мас, этанола и 55 мас. ацетона. Покрытие таблетки суили на воздухе 5 с и затем погружали в в дную гасящую ванну при 65 "С на 5 мин. осле извлечения таблеток из гасящей ванны их сушили на воздухе по меньшей мере в течение 12 ч при температуре и влажности окружающей среды. Мембранные покрытия

ыли несимметричными и имели макропоры а наружной поверхности покрытия, Можно в деть образование на поверхности мембанного покрытия пузырьков, когда происходило осаждение покрытия в ванне. екоторы из пузырьков разрывали внешi ий слой мембранного покрытия, формируя акропоры, которые могли служить каналаи для выделения лекарства.

Пример 26. Формирование макропор асимметричных мембранах, Таблетки с доксазозином, описанные в римере 25, покрывали погружением в расвор, содержащий 15 мас, ацетата целлюозы 398-10, 30 мас. этанола и 55 мас. цетона. Покрытые таблетки сушили на возухе в течение 5 с и затем погружали в танольную гасящую ванну при температуе окружающей среды на 5 мин. После удаения таблеток из ванны их сушили на оздухе по крайней мере в течение 12 ч при кружающих условиях, Мембранные покрыия несимметричны, и на поверхности нешней оболочки находилось много макроор. Эти макропоры имели диаметр пример о 1 мкм, Макропоры формировались в роцессе образования покрытия и могли лужить каналами для выделения лекарста, Пример 27, Получение капсул с симметричными мембранами из этилцелюлозы.

Готовили капсулы с несимметричными ембранными стенками, используя для обазования оболочек растворы с 15 мас.

55 этилцеллюлозы, 25 мас. уксусной кислоты и 5 мас. глицерина в ацетоне.

Капсулы готовили, применяя шаблоны двух размеров — крышки для капсул имели один размер, тело капсулы имело другой размер. Шаблоны погружали в раствор для покрытия при 40 С и медленно извлекали их в течение 7 с. Шаблоны с покрытием выдерживали на воздухе при комнатной температуре в течение 30 с и затем погружали в гасящую ванну при 45 С, которая содержала 5 мас. глицерина в воде.

Покрытые шаблоны извлекали из ванны через 30 мин, крышки и тело капсул снимали с шаблонов с помощью манжет на шаблонах. Крышки и тело капсул сушили на воздухе при комнатной температуре в течение по крайней мере 12 ч и затем обрезали до нужного размера.

Получаемые описанным выше способом капсулы имели стенки толщиной примерно

200 мкм, которые были по структуре несимметричными. Стенка капсулы существенно по всей толщине, включая и внутреннюю поверхность, была пористой. Плотный наружный слой имел толщину менее 1 мкм и был сплошным и неперфорированным.

Капсулы загружали 200 мг порошковой смеси, содержащей 5 мас. глипизида (диабетическое лекарство) и 95 мас.% тромэтамина. Заполненные капсулы закрывали узкой полоской раствора и 15 мас. ацетата целлюлозы СА 398 — 10 3 мас,, глицерина и

25 мас, этанола в ацетоне, наносимого в месте стыка крышки и туловища капсулы.

Летучие растворители удаляли испарением.

В результате пблучали ацетатцеллюлозное крепление, которое предотвращало разделение капсулы на крышку и туловище в ходе экспериментов по определению скорости выделения.

При проведении экспериментов по определению скоростей выделения заполненные капсулы помещали в перемешиваемый раствор искусственного кишечного буфера (осмотическое давление 7 атм. и рН 7,5), при

37 С. Примерно 70 глипиэида выделялось с постоянной скоростью — процесс выделения, типичный для систем с осмотическим механизмом выделения, Стационарная скорость выделения глипиэида (в течение периода постоянного выделения) равна 0,63 +

0,08 мг/ч.

Пример 28, Получение капсул с асимметричными мембранами из бутирата ацетоцелл юлозы.

Капсулы со стенками из несимметричных мембран готовили из раствора, включающего 15 .-",ас. бутирата ацетоцеллюлозы, 1837873

25

40

50

30 мас. этанола и 5 мас.% глицерина в ацетоне.

Капсулы готовили по двум шаблонам— один для крышки капсулы, другой — для тела капсулы. Шаблоны погружали в растворы для покрытия при комнатной температуре и медленно извлекали в течение 9 с. Покрытые шаблоны выдерживали на воздухе втечение

7 с и затем погружали в ванну при комнатной температуре, в которой находится 5% водный глицерин, Покрытые шаблоны извлекали спустя 30 мин, и с них снимали крышки и туловище капсул с помощью скользящего манжета, Снятые изделия сушили на воздухе при комнатной температуре в течение по крайней мере 12 ч и затем подрезали до требуемого размера.

Изготовленные капсулы в соответствии с описанным процессом имели стенки толщиной примерно 250 мкм, структура которых была несимметричной. Существенно по всей толщине капсульная стенка; в том числе и ее внутренняя поверхность, были пористыми. Плотный наружный слой имел толщину менее 1 мкм и, как следует, сплошной и неперфторированный.

Капсулы заполняли 200 мг порошковой смеси, которая включала 10 мас.% глипизида (диабетического лекарства) и 90 мас. тромэтамина. Заполненные капсулы укупоривали соединением обрезанных концов крышки и тела с помощью узкой полоски раствора, содержащего 15 мас.% ацетат целлюлозы 8 мас.% глицерина и 25 мас,% этанола в ацетоне. Летучие растворители отгоняли, получая аце1атцеллюлозный за-. пор, предохранявший от разъединения капсулы на крышку и тело в ходе экспериментов по определению скорости выделения.

В ходе названных экспериментов заполненные капсулы помещали в перемешиваемый раствор искусственного кишечного буфера (осмотическое давление 7 атм и рН

7,5) при 37 С. Примерно 70 глипизида выделялось с постоянной скоростью, что типично для выделяющей системы под действием осмоса. Стационарная скорость выделения глипиэида (в течение периода постоянного выделения) равна 1,60 + 0,15 мг/ч.

Пример 29. Формирование капсул с асимметричными мембранами, изготовленных иэ смеси этилцеллюлозы и ацетата целлюлозы.

Капсулы со стенками из несимметричных мембран получали из раствора, содержащего 10 мас, этилцеллюлозы (этоцел от

0=100), 2 мас,% ацетата целлюлозы, 30 мас.% этанола и 10 мас. глицерина в ацетоне.

Готовили капсулы с помощью двух шаблонов- одного для крышки капсулы, другого для тела капсулы. Шаблоны погружали в покрывающий раствор при комнатной температуре и медленно извлекали их оттуда в течение 9 с. Извлеченные шаблоны выдерживали 7 с на воздухе при комнатной температуре и затем вновь погружали в гасящую ванну при комнатной температуре.

Ванна заполнена 5%-ным водным глицерином. Покрытые шаблоны извлекали из ванны спустя 30 мин и снимали капсульные крышки и тело с помощью скользящей манжеты. Полученные изделия сушили на воздухе при комнатной температуре в течение по меньшей мере 12 ч и затем подрезали до требуемого размера.

Капсулы, приготовленные в соответствии с описанным способом, имели стенки толщиной примерно 200 мкм, асимметричные по структуре. Микрофотография на сканирующем электронном микроскопе, свидетельствует, что в некоторых зонах ацетатцеллюлоза отделена от этоцела, образуя дисперсные сферы в теле мембраны. Несовместимость двух полимеров также обуславливает возникновение макропор на поверхности мембраны. Такие макропоры могут служить каналами для выделения лекарства. Таким образом, для получения капсул с асимметричными мембранами или покрытий, которые имеют на поверхности макропоры, можно применять два несовместимых полимера.

Капсулы загружали 200 мг порошковой смеси, содержащей 10 мас, глипизида (диабетическое лекарство) и 90 мас.% N-метилглюкамина. Заполненные капсулы укупоривали соединением обрезанных концов крышки и тела капсулы с помощью узкой полоски раствора, содержащего 15 мас. ацетата целлюлозы, 8 мас. глицерина и 25 мас.% этанола в ацетоне. Выпаривали летучие растворители и получали ацетатцеллюлозный замок, который предохранял от распада капсулы на крышку и тело при проведении экспериментов по определению скорости выделения, B ходе указанных экспериментов запол ненные капсулы помещали в перемешиваемый раствор искусственного кишечного буфера (осмотическое давление 7 атм, и рН

7,5) при 37 " С, Примерно 70% глипизида выделялось с постоянной скоростью, что типично для систем с осмотическим выделением. Стационарная скорость выделения глипизида (в течение периода постоянного выделения) равна 2,2-0,2 мг/ч.

1837873

Пример 30. Получение капсул с а имметричными мембранами, изготовленн х из смеси бутирата ацетоцеллюлозы и э илцеллюлозы.

Для приготовления капсул со стенками в виде асимметричных мембран использов ли раствор для покрытия, содержащий 13 м с. бутирата ацетоцеллюлозы, 2 мас.% э илцеллюлозы(Этоцел — 100),30мас. этан ла и 5мас.% глицерина в ацетоне, Для изготовления капсул применяли д а шаблона — один для крышки капсулы, д угой для тела капсулы. Шаблоны погружал в раствор для покрытия при комнатной т мпературе и затем медленно в течение 7 с извлекали их из раствора. Покрытые шабл ны выдерживали при комнатной температ ре на воздухе 7 с и затем погружали в г сящую ванну при комнатной температуре, к торая содержала 5%-ный водный глицер н. Спустя 30 мин покрытые шаблоны изв екали из ванны и с них снимали крышку и т ло капсулы, используя для этого скользяую манжету. Изделия сушили на воздухе при комнатной температуре по крайней мере в течение 12 ч и затем обрезали до треемого размера.

Стенки крышки и тела капсулы имели т лщину примерно 200 мкм и несимметричн ю структуру,Существенно на всей ширине с енка, включая и внутреннюю ее поверхость, была пористой. Плотный наружный ой имел толщину менее 1 мкм и много зьянов. По-видимому, изьяны образуют акропоры на внешней поверхности, котоые могут служить каналами для выведения екарства.

8 капсулы загружали 200 мг порошкоой смеси, состоящей из 10 мас, глипизиа (диабетический препарат) и 90 мас.%

-метилглюкамина. Заполненные капсулы купоривали соединением обрезанных крав крышки и тела капсулы с помощью узкой олоски раствора, содержащего 15 мас. цетата целлюлозы, 8 мас.% глицерина и 25 ас.% этанола, в ацетоне. Летучие раствоители отгоняли, получая ацетатцеллюлозный замок, который предохранял капсулу от аспада на две половинки при проведении кспериМентов по определению скорости

ыделения.

Указанные эксперименты проводили, спользуя заполненные капсулы, которые омещали в перемешиваемый раствор исусственного кишечного буфера (осмотичекое давление 7 атм, и рН 7,5) при 37 "C. римерно 70% глипизида выделялось с потоя н ной скоростью, что указывало на осмоическую природу выделения, тационарная скорость выделения глипи30

55 рые были получены описанным способом, имели толщину примерно 300 мкм и были по структуре несимметричными, Стенка существенно на всю толщину, в том числе и внутренняя ее поверхность, была пористой.

Плотная наружная поверхность имела толщину менее 1 мкм и, как следует, была сплошной и неперфорироеанной, Капсулы заполняли 200 мг порошковой смеси, содержащей 10 мас. глипизида (противодиабетический препарат) и 90 мас.% П-метилглюкамина. Загруженные капсулы укупоривали соединением обрезанных концов двух составных частей капсулы с помощью узкой ленты из раствора, содержащего 15 мас.% ацетата целлюлозы, 8 мас.% глицерина и 25 мас. этанола в ацетоне. Летучие компоненты отгоняли, получая ацетатцеллюлозный замок, который предохранял капсулу от разделения на две половинки в ходе экспериментов по onределению скорости выделения.

При проведении указанных экспериментов заполненные капсулы помещали в перемешиваемый раствор искусственного кишечного буфера (осмотическое давление

7 атм и рН 75) при 37 С, Примерно 70%% глипизида вытекало с постоянной скоростью, что указывало на осмотичеокую прис-:.ду истечения. Стационарная скорость аида (в течение периода постоянного выделения) равна 1,25+ 0,05 мг/ч.

Пример 31. Получение капсул с асимметричными мембранами иэ смеси бу5 тирата ацетоцеллюлозы и ацетата целлюлозы.

Используя раствор 12 мас.% бутирата ацетоцеллюлозы, 3 мас . ацетата целлюлозы, 30 мас. этанола и 5 мас, глицерина в

10 ацетоне готовили капсулы с асимметричными мембранными стенками.

Для изготовления капсул применяли два шаблона — один предназначен для приготовления крышек капсулы, другой — для

15 тела капсул. Шаблоны погружали в покрывающий раствор указанного состава при 12 "С и медленно, в течение 7 с извлекали их из этих растворов. Покрытые шаблоны выдерживали на воздухе 7 с при комнатной тем20 пературе и погружали затем в гасящую ванну при 42 С, заполненную 5%-ным водным глицерином. Покрытые шаблоны извлекали из ванны через 30 мин, с них снимали крышки и тело капсул, используя для этого

25 скользящую манжету. Обе половинки капсулы сушили на воздухе при комнатной температуре в течение по крайней мере 12 ч и затем обрезали до требуемого размера.

Стенки обеих половинок капсул, кото35

1837873

36 выделения глипизида (в течение периода постоянного выделения) равна 2,91 + 0,22 мг/ч.

Пример 32. Изготовление капсул с асимметричными мембранами из пропионата ацетатцеллюлозы.

Из раствора 34 мас. пропионата ацетоцеллюлозы и 10 мас. глицерина в ацетоне готовили капсулы с асимметричными мембранными стенками.

При изготовлении капсул применяли два шаблона — один для крышки, другой для тела капсулы. Шаблоны погружали в покрывающий раствор при комнатной температуре и затем медленно в течение 9 с извлекали их из раствора. Покрытые шаблоны выдерживали на воздухе при комнатной температуре 3 с и затем погружали в гасящую ванну при комнатной температуре, заполненную

15 -ным водным глицерином. Покрытые шаблоны извлекали из гасящ .й ванны спустя 30 мин и снимали обе половинки капсулы, используя скользящие манжеты.

Полученные половинки подрезали до требуемого размера и сушили на воздухе при комнатной температуре в течение по крайней мере 12 ч.

Приготовленные таким способом капсулы имели стенки толщиной примерно 450 мкм и несимметричную структуру. Стенки капсул существенно на всей толщине. в том числе и внутренняя поверхность, были пористыми, наружный плотный слой имел толщину менее 1 мкм и содержал много макропор, которые служат каналами для выделения лекарства, Пример 33. Получение капсул с асимметричными мембранами из нитроцеллюлозы.

Для приготовления капсул с асиммет ричными мембранными стенками применяли раствор 36,5 мас.III, нитроцеллюлозы (нитроцеллюлоза RS 18-25), 13,5 мас. изопропанола и 15 мас, глицерина в ацетоне.

Капсулы готовили с помощью двух шаблонов — одного для крышки, другого для тела капсулы. Шаблоны погружали в покрывающий раствор при комнатной температуре и затем медленно извлекали их в течение 10 с. Покрытые шаблоны выдерживали 7 с на воздухе при комнатной температуре и затем погружали их в гасящую ванну при комнатной температуре, заполненную 15 -ным водным глицерином, Покрытые шаблоны извлекали из ванны спустя 30 мин и с них снимали обе половинки капсулы, для чего испольэовали скользящие манжеты. Обе половинки капсул сушили на воздухе при комнатной температуре по крайней мере в

55 течение 12 ч и затем подрезали до требуемого размера.

Капсулы, изготовленные описанным способом, имели стенки толщиной примерно 400 мкми были симметричными по структуре. Стенки капсул существенно на всю толщину, включая ее внутреннюю поверхность, были пористыми. Плотный наружный слой имел толщину менее 1 мкм.

Пример 34. Получение капсул с асимметричными мембранами иэ фталата ацетоцеллюлозы.

Капсулы с асимметричными мембранными стенками готовили из раствора 23,6 мас, фталата ацетоцеллюлозы, 25,5 мас. этанола и 7,3 мас. глицерина в ацетоне.

Для их приготовления испольэовали шаблоны двух размеров — один для крышки, другой для тела капсулы. Шаблоны погружали в покрывающий раствор при комнатной температуре и затем медленно в течение 7 с извлекали их. Покрытые шаблоны выдерживали на воздухе при комнатной температуре

7 с и затем погружали в гасящую ванну при комнатной температуре, которая была заполнена водой, подкисленной несколькими каплями серной кислоты. Покрытые шаблоны спустя 30 мин извлекали из ванны и с них снимали обе половинки капсул, используя при этом скользящую манжету, Половинки капсул сушили на воздухе при комнатной температуре по крайней мере 12 ч и затем подрезали их до требуемого размера.

Приготовленные указанным способом капсулы имели стенки толщиной примерно

200 мкм, структура которых была несимметричной, Стенки капсулы существенно на всю толщину. включая и внутреннюю поверхность капсул, были пористыми. Плотная наружная оболочка имела толщину менее 1 мкм, была сплошной и неперфорированной.

Пример 35. Формование капсул с асимметричной мембраной иэ тримеллитата ацетата целлюлозы.

Капсулы со стенк" ìè из асимметричной мембраны были получены из клеющего раствора 25 мас. тримеллитата ацетата целлюлозы и 25 мас. этанола растворенного

s ацетоне, Капсулы были получены с использованием оправок двух размеров — одного размера для крышки капсулы и одного размера для корпуса капсулы. Оправки погрузили в клеющий раствор при комнатной температуре и медленно извлекали оттуда, использовав для полного извлечения оправок из раствора 10 с. Покрытие оправки выдержали на воздухе при комнатной температуре в течение 7 с и затем погрузили в закалочную ванну, имеющую комнатную температуру, в

38

1837873

37 ! к с т ч б и т в в н д н торой находилась вода, подкисленная неолькими каплями серной кислоты. Покрые оправки извлекали из закалочной ванны рез 20 мин, а крышки капсул и корпуса ли сняты с оправок путем протягивания отной манжеты через каждую оправкудля го чтобы снять крышки и корпуса с опрак, Крышки и корпуса капсул высушили на здухе при комнатной температуре в течее по меньше мере 12 ч и затем подрезали необходимых линейных размеров подлиКапсулы, изготовленные с использоваем вышеописанного способа, имели толину стенки приблизительно 400 мкм имметричной структуры, По существу вся лщина стенок капсулы, включая и внутннюю поверхность капсул, была пориой. Плотный наружный поверхностный ой имел толщину менее 1 мкм и был лошным и не имел отверстий.

Пример 36. Получение капсул с имметричными мембранами из поливинивого спирта.

Капсулы с асимметричными мембраными стенками готовили из покрывающего аствора, содержащего 15 мас.% поливиниового спирта и 20 мас.% этанола в воде.

Для приготовления капсул применяли ва шаблона: один — имеющий размер рышки. другой — размер тела капсулы. Эти аблоны погружали при 70" С в покрываюий раствор и медленно извлекали в течеие 10 с, Покрытые шаблоны выдерживали а воздухе при комнатной температуре в ечение 7 с и затем погружали в гасящую анну с 70 мас.% ацетона и 30 мас,% воды. окрытые шаблоны извлекали из гасящей анны спустя 30 мин, с них снимали обе оловинки капсулы с помощью скользящих анжет. Обе половинки сушили на воздухе ри комнатной температуре по крайней мее в течение 12 ч и затем обрезали до нужого размера, Приготовленные таким образом капсуы имели стенку толщиной примерно 350 км, которая имела несимметричную струкуру. Большая часть толщины стенки, вклюая и внутреннюю поверхность; капсулы, ыла пористой. Плотный внешний слой мел толщину примерно 50 мкм был сплошым и неперфорированным.

Полученные капсулы заполняли 200 мг орошковой смеси, которая содержала: 10 ас.% глипизида антидиабетический преарат) и 90 мас.% П-метилглюкамин . Заолненные капсулы укупоривали оединением обрезанных концов двух полоинок капсулы и нанесением узко полосы раствора, содержащего t5 мас.%, ацетата

55 вынимали из ванны и с них снимали обе половинки капсулы, используя для этого скользящую манжету. Обе половинки капсул сушили на воздухе при комнатной температуре в течение по крайней мере 12 ч, после чего их подрезали до нужного размера.

Капсулы, полученные описанным способом, имели стенки толщиной примерно 200 мкм и несимметричную структуру. Стенка существенно на всю толщину, включая и внутреннюю поверхность капсулы, была пористой. Плотный наружный слой имел толщину менее 1 мкм, был сплошным и неперфорированным.

Приготовленные капсулы заполняли

200 мг порошковой смеси, которая содержала 10 мас.% глипизида (антидиабетическое средство) и 90 мас.% трометамина. Заполненные капсулы укупоривали, соединяя обрезанные торцы обеих частей капсулы с помощью узкой полоски раствора, содержащего 15 мас.% ацетата целлюлозы 398 — 10, 8 мас.% глицерина и 25 мас.% этанола в ацетоне. Летучие растворители отгоняли и получали ацетатцеллюлозный замок, котоцеллюлозы 398 — 10, 8 мас.% глицерина и 25 мас.% этанола в ацетоне. Летучие растворители отгоняли, при этом получали ацетатцеллюлозный замок, предохраняющий от

5 разделения капсулы на две половинки при проведении экспериментов по определению скоростей выделения.

В ходе указанных экспериментов заполненные капсулы помещали в перемешивае10 мый раствор искусственного буфера (осмотическое давление 7 атм. и рН 7,5) при

37" С. Примерно 90% глипизида выделялось с постоянной скоростью, что присуще системам с осмотической природой выделения.

15 Стационарная скорость выделения глипизида (в течение периода постоянного выделения) равна 6,04+0,48 мг/ч.

Пример 37. Получение капсул с асимметричными мембранами из этиленви20 нилового спирта.

Готовили капсулы со стенками из асимметричных мембран, используя для покрытия раствор, содержащий 15 мас.% этиленвинилового спирта, 55 мас.% этанола

25 и 30 мас.% воды.

При изготовлении капсул применяли два шаблона — один для крышки, другой для тела капсулы. Оба шаблона погружали в покрывающий раствор при 40 С и медленно

30 извлекали.их в течение 7 с. Покрытые шаблоны выдерживали на воздухе при комнатной температуре 7 с и затем погружали при комнатной температуре в гасящую ванну с водой. Покрытые шаблоны спустя 30 мин

1837873 рый предохранял капсулу от раскрытия при проведении экспериментов по определению скоростей выделения.

В ходе названных экспериментов заполненные капсулы помещали в перемешиваемый раствор искусственного кишечного буфера (осмотическое давление 7 и рН 7,5) при 37,С, Примерно 707, глипизида выделялось с постоянной скоростью, что указывает на осмотическую природу истечения.

Стационарная скорость выделения глипизида(в течение периода постоянной скорости выделения) равна 6,47+ 0,31 мг/ч.

П р и и м е р 38; Получение капсул с асимметричными. мембранами из полиуре" тана.

Капсулы с асимметричными мембранными стенками готовили из раствора с 24,5 мас, ф> полиуретана в диметилформамиде.

Технология получения капсульных оболочек практически. одинакова с примером

37, с той лишь разницей, что шаблоны погружали в покрывающий раствор указанного состава при комнатной температуре и извлекали их из этих растворов в течение 11 с, Толщина стенок капсул и их структура, а также толщина и структура плотного наружного слоя идентичны получаемым в примере 37, Полученные капсулы загружали 200 мг порошковой смеси, которая состояла из.10 мас.,(, глипизида (антидиабетическое средство) и 90 мас. N-метилглюкамина. Закупорку капсулы осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 37.

При проведении испытаний для определения скорости выделения заполненные и закупоренные капсулы помещали в перемешиваемый раствор искусственного кишечного буфера (осмотическое давление.7 атм и рН 7,5) при 37 С. Примерно 707О глипизида выделялось с постоянной скоростью, что указывало на осмотический характер выделения. Стационарная скорость выделения глипизида (в течение периода постоянного выделения) равна 0,62.+ 0,04 мг/ч.

Пример 39. Получение капсул с асимметричными мембранами из поливинилиденфторида.

Готовили капсулы с асимметричными мембранными стенками, используя для покрытия раствор с 15мас. Д поливинилиденфторида в диметилформамиде.

Получение двух половинок капсул осуществляли способом, описанным в примере

37, за исключением того, что раствор для покрытия- поддержавали при комнатной температуре, 20

35

Полученные капсулы имели стенки толщиной примерно 100 мкм, асимметричные по структуре. Стенки капсулы, существенно на всей толщине, включая и внутреннюю поверхность капсул, были пористыми. Наружный слой имел большое число пор диаметром меньше 1 мкм.

Капсулы заполняли 200 мг порошковой смеси, состоящей из 10 мас.% глипизида (антидиабетический препарат) и 90 мас.7

N-метилглюкамина. Закупорку капсулы для проведения экспериментов по определеwe скорости выделения лекарства осуществляли по методике, идентичной описанной в примере 37.

В результате проведения экспериментов по определению скорости выделения в перемешиваемом растворе искусственного кишечного буфера при 37"С установлено, что примерно 70 $ глипизида выделяется с постоянной скоростью, и это свидетельствует о механизме осмотического выделения лекарства. Значение стационарной скорости выделения глипиэида (в течение периода постоянного выделения) равно 0,67+ 0,06 мг/ч.

Пример 40. Получение капсул с асимметричными мембранами из полисульфона.

Капсулы с асимметричными мембранными стенками готовили из раствора, содержащего 21,4 мас.f, полисульфона в диметилформамиде.

Получение двух половинок капсулы аналогично описанному в примере 37, с той лишь разницей, что раствор для покрытия имел комнатную температуру и шаблоны из, него извлекали в течение 4 с. Получаемые капсулы имели стенки толщиной примерно

150 мкм, асимметричной структуры. Стенка капсул существенно по всей толщине, включая и внутреннюю поверхность капсулы, были пористыми. Наружный плотный слой имел толщину меньше 1 мкм, был сплошным и неперфорированным.

Капсулы заполняли 200 мг порошковой смеси, которая содержала 10 мас,,/ глипизида (антидиабетическое средство) и 90 мас.$ N-метилглюкамина. Закупоривание капсул проводили в соответствии с методикой, описанной в примере 37.

При-проведении экспериментов по определению скоростей выделения заполненные капсулы помещали в перемешиваемый раствор искусственного кишечного буфера (осмотическое давление 7 атм и рН 7,5) при

37 "С. Стационарная скорость выделения глипизида (в течение периода постоянного выделения) равна 0,42+ 0,03 мг/ч.

42

1837873

41 м м и

Пример 41. Получение капсул с а имметричными мембранами из полимет лметакрилата.

Готовили капсулы со стенками из асимтричных мембран, используя раствор 25 с.% полиметилметакрилатэ и 10 мас.% лизтиленгликоля в ацетоне.

06е половинки капсул готовили способ м, аналогичным описанному в примере

3, с той разницей, что шаблоны погружали в покрывающий раствор при комнатной т мпературе и время выдержки покрытых аблонов при комнатной температуре на в здухе было равно 10 с. В остальном метод ка приготовления крышки и тела капсул с впадает с описанной в примере 37.

Полученные капсулы имели стенки толиной примерно 200 мкм, несимметричной с руктуры. Стенка капсулы практически на в ей толщине, включая и внутреннюю пов рхность, была пористой. Плотный наружн и слой имел толщину примерно 5 мкм и был сплошным и неперфорированным.

Пример 42, Получение капсул с асимметричными мембранами из полиамиа.

Капсулы со стенками из асимметричных ембран получали иэ раствора для покрыт я, содержащего 25 мас.% полиамида, 19 ас.% воды и 56 мас,% этилового спирта, Составные элементы капсул — верхнюю асть, крышку, и нижнюю часть, тело — полчали способом, аналогичным описанному в римере 37, за исключением того, что шабоны погружали в раствор для покрытия при омнатной температуре и из него извлекали аблоны медленно, в течение 20 с.

Получаемые таким способом капсулы мели стенки толщиной примерно 100 мкм, симметричной структуры. Стенки капсулы рактически на всей толщине, включая и ее нутреннюю поверхность, была пористой. лотный наружный слой имел толщину приерно 11 мкм, был сплошным и неперфориованным.

Капсулы заполняли порошковой месью массой 200 мг, которая включала 10

ac,% глипизида (антидиабетическое средтво) и 90 мас.% N-метилглюкамина. Закуорку капсул осуществляли в соответствии процедурй, подробно описанной в примее 37.

При проведении экспериментов по опеделению скорости выделения заполненые капсулы помещали в перемешиваемый аствор искусственного интенстинал.ного уфера (осмотическое давление 7 атм, и рН ,5) при 37 С. Стационарная скорость выдеения глицизида (в течение периода постоянного выделения) равна 0,10+ 0,03 мг/ч.

Пример 43. Получение капсул с асимметричными мембранами из смеси этилцеллюлозы и фталата ацетоцеллюлозы.

Капсулы с асимметричными мембранными стенками готовили из покрывающего раствора, содержащего 10 мас,% этилцеллюлозы, 2 мас. фталата ацетоцеллюлозы, 30 мас. этанола и 10 мас. глицерина в ацетоне. ку и тело — получали способом, описанным в примере 30, за исключением того, что извлечение шаблонов из раствора указанного выше состава осуществляли в течение 9 с.

Получаемые капсулы имели стенки толщиной примерно 250 мкм, асимметричной структуры. Стенки капсулы практически на всей толщине, включая и внутреннюю поверхность капсул, были пористыми. Плот20 ный наружный слой имел на поверхности макропоры, которые могли служить каналами для выделения лекарства. Диаметр макропор, как правило, меньше 1 мкм.

Пример 44. Получение капсул с асимметричными стенками из смеси этилцеллюлозы и триметиллитэта эцетоцеллюлоэы.

Капсулы с асимметричными мембранными стенками получали из покрывающего

30 раствора, содержащего 10 мас. этилцеллюлозы 2 мэс.% триметиллитата ацетоцеллюлозы, 30 мас. этанола и 10 мас.% глицерина в ацетоне.

Составные элементы капсул — крышка и тело — получали способом, описанным в примере 30, за исключением того, что шаблоны из раствора указанного состава извлекали в течение 9 с.

Получаемые капсулы в соответствии с описанным выше способом имели стенки толщиной примерно 250 мкм, структура их асимметрична. Стенки капсулы практически на всей толщине, включая и ее внутреннюю поверхность, были пористыми. Наружный

40 слой имел макропоры на поверхности, которые могли служить в,качестве каналов для подачи лекарства. Как правило, диаметр каналов не превышал 1 мкм.

Пример 45. Асимметрично-мембранные покрытия из этилцеллюлозы шариков, содержащих лекарственные препараты.

На шарики с лекарствами наносили асимметрично-мембранные покрытия. Шарики имели размер 30 — 35 меш, -.е. меньше

1 мм в диаметре. Нанесение осуществляли способом струевого покрытия, описанным в примерах 20 и 21. Они содержат 11 мас.% глипизидэ(антидиабетическое средство),36 мас, бикарбоната натрия, 48 мас. М-ме10 Составленные элементы капсул — крыш1837873

30

50 тилглюкамина и 5 мас,% карбоксиметилцеллюлозы.

Полимерный раствор содержит 11 мас.% этилцеллюлозы 14 мас.% воды и 75 мас;% ацетона. Полимерный раствор поддерживали при 40-С, в сушильной камере—

70 С. Шарики смешивали с полимерным раствором непосредственно перед соплом, и смесь распыляли в сушильной камере для испарения растворителя и для формирования асимметричного покрытия. Процесс покрытия повторен (как описано в примере 21) для нанесения на шарики второго асимметричного мембранного покрытия.

На шарики с двойным покрытием наносили асимметричное мембранное покрытие; имеющего примерно толщину 15 мин.

Покрытие практически на всей толщине было пористым. за исключением плотной внешней оболочки. Толщина внешнего плотного слоя меньше 1 мкм, и оно было сплошным и неперфорированным на всей поверхности шариков.

Пример 46. Асимметрично-мембранные покрытия шариков, содержащих лекарственные препараты, из бутирата ацетоцеллюлозы.

На шарики, содержащие лекарственные препараты, наносили асимметричномембранные покрытия, используя способ струевого нанесения, который описан в примерах 20 и 21. Шарики имели размер 30 — 40 меш, т.е. меньше 1 мм .в диаметре. В их состав входили 11 мас,% глипизида(антидиабетический препарат ), 35 мас.% лактозы, 35 мас.% зернового крахмала, 11 мас,% Nметилглюкамина, 5 мас.% карбоксиметилцеллх>лозы и 3 мас.% микрокристаллической целлюлозы.

Полимерный раствор содержал 31 мас.% бутирата ацетоцеллюлозы 14 мас.% метилэтилкетона, 3 мас,% воды и 52 мас.% ацетона, Полимерный раствор поддерживали при температуре 45 С, сушильную камеру поддерживали при 80 С. Шарики смешивали с полимерным раствором непосредственно перед распылительным соплом, и смесь распыляли в сушильную камеру для испарения растворителя и получения асимметричного покрытия, Процесс покрытия (в соответствии с примером 2 1) повторен для нанесения второго асимметрично-мембранного покрытия на шарики, На шарики с двойным покрытием наносили асимметрично-мембранное покрытие толщиной примерно 21 мкм. За исключением — плотной внешней оболочки покрытие на всю толщину бь1ло пористым. Толщина внешнего плотного слоя меньше 1 MKM и его поверхность была сплошной и неперфорированной.

Пример 47, Водные потоки через стенки капсул из асимметричных мембран в соответствии со скоростями выделения лекарствв.

Готовили капсулы с асимметричными мембранными стенками, используя различные полимеры, в том числе поливиниловый спирт(ПВС), поливинилиденфторид (П ВДФ} и смеси бутирата ацетоцеллюлозы (CAB) и ацетата целлюлозы, САВ и этилцеллюлозы (этоцел) и этоцела и ацетата целлюлозы.

Капсулы готовили в соответствии с процедурой, описанной в примерах 29, 30, 31, 36 и

39.

Чтобы определить потоки воды для каждого типа капсул с асимметричными мембранами, капсульное тело заполняли пороговой смесью, состоящей из 10 мас.% глицизида (антидиабетическое средстao) и

90 мас.% N-метилгликамина, Примерно половину непокрытых капсульных тел погружали в искусственный кишечный буфер при открытом конце капсулы над поверхностью буфера. Г1од действием движущей осмотической силы вода всасывалась капсульным телом, Поглощаемую капсулой воду определяли взвешиванием в момент, когда происходило переполнение капсулы и начиналось истечение в буфере.

Проведены эксперименты по определению скоростей выделения в соответствии с примерами 29, 30, 31, 36 и 39. Капсулы заполняли той же порошковой смесью, что применяли в экспериментах с измерением водного потока. Примерно 70% глипизида выделялось с постоянной скоростью,,Цля каждого типа капсул показаны стационарные скорости выделения глипизида (в течение периода постоянного выделения) и соответствующие потоки воды. С увеличением потока воды через стенку капсулы с асимметричными мембранами увеличивается скорость выделения, что соответствует теоретическим представлениям о механизме осмоса. Таким образом, применяя капсулы с асимметричными мембранами, которые имеют надлежащую проницаемость для воды, мо>кно достичь требуемой скорости выделения, не меняя состав материала, которым заполняются капсулы, Пример 48. Следуя стандартным методам, которые широко применяются в фармацевтической промышленности, готовили 1аблетки с шаровой формой размером

9 мм (3/8 дюйма). Таблетки содержали, мг;

Глипизид 20,0

N-Метилглюкамин 246,2

Микрокристаллическая целлюлоза 69,2

1837873

50,0

22,8

12,3 . 2,8

2,0

10,0

25 и т н с н т е и т к

r т ч л т

50

Лактоза струевой сушки 69,2

Оксипропилцеллюлоза 8,5

Стеарат магния 10,9

Всего: 424,0

Таблетки покрывали в стандартном перрированном чановом аппарате для нанении покрытий (модель КСТ 30 Фреунд

-Каутер), применяя покрывающий расор следующего состава, мас.%:

Ацетон

Этанол н-Бутанол

Вода

Глицерин

Ацетат целлюлозы 398-10

Процесс нанесения покрытия прекраался после того, как на таблетки наносили крытие, эквивалентное 42,4 мг ацетата ллюлозы в расчете на одну таблетку. После исследования таблеток на сканиющем электронном микроскопе было усновлено, что покрытие на таблетке лючает преимущественно пористый слой, торый занимает большую часть толщины крытия и венчается оболочкой, которая рфорирована большим числом пор, но корая по внешнему виду менее пористая, жели подструктура. При помещении в андартный прибор USP — 11 для растворея в искусственной кишечной жидкости, блетки выделяют глипизид с контролируой скоростью, при этом 50 общей дозы текает в течение 3.5 ч и 90% истекает в чение 10 — 12 ч. В том случае, когда таблетдавали голодным собакам, содержание ипизида в плазме отчетливо показало раснутое поступление в течение примерно 14 с пиком, приходящимся на 11+2,8 ч. Табтки извлекали из faces и оценивали остачное содержание лекарства. Содержание следнего в таблетках составляло 10+2% первоначальной дозы. Биодоступность става относительно перорально вводимораствора глипизида натрия составляет

Пример 49. Шарики 18-20 меш гружали в 6 дюймовый аппарат Верстера нанесением покрытия в псевдоожиженм слое(Лаксо) и на них наносили раствор едующего состава, мас. :

Ацетат целлюлозы 398-10 5

Ацетон 55

Этанол 95% USP 40 После того как на таблетки было i:àíeно покрытие, эквивалентное по содержаю ацетата целлюлозы 4,7 мас.%, загрузку сыпали и пропускали через сито 16 меш. арики с покрытием 4,7% возвращали в аппарат и дополнительно покрывали до полной массы покрытия 9,7%. Загрузку высыпали и регулировали разделение в камере для достижения хорошего псевдокипения. Загрузку возвращали в установку нанесения покрытия и возобновляли нанесение покрытия до величины, в сумме составляющей

25%. С помощью электронного сканирующего микроскопа было установлено наличие в покрытии на шариках ряда концентрических слоев асимметричных мембран. Полная толщина покрытия равна 55 мкм.

Наружная поверхность покрытия была по внешнему виду гладкой и не имела пор при

4000-кратном увеличении.

Пример 50. Готовили состав с псевдозфедрином в виде шариков диаметром 1 мм, используя метод экструзии/оферонизации, мас.%:

Псе вдоэфедрин 50.0

N-Метилглюкамин 20,0

Лактоэа 15,0

Микрокристаллическая целлюлоза 7,5

Крахмал 1500 7,5

Следуя методике примера 49., шарики с лекарством покрывали в аппарате Вурстера. Образцы покрытых шариков отбирали из аппарата после того, как на них наносили покрытия 15%, 30 и 45%. При исследовании на электронном микроскопе установлено, что покрытия имеют концентрические слои из асимметричных мембран, аналогично предыдущему примеру. Полная толщина покрытия составляла 40 мкм при 15 мас., 60 мкм в случае 30% покрытия и 70 мкм при

45% покрытия. При испытаниях в растворителе в воде при 37 С 15% покрытые шарики выделяли 80 лекарственной дозы за примерно 2 ч, в то время как 45% покрытые шарики выделяли 50% лекарственной дозы за 4ч и 80% за 21 ч.

Пример 51. Полуавтоматическим способом в лабораторном роботе готовили капсулы с асимметричными мембранами.

Шесть изделий, каждое из которых крепилось полоской, и четырнадцать алюминиевых литых игл смазывали силиконовым маслом и погружали в покрывающий раствор. Изделия извлекали медленно в течение 8 с, дважды поворачивая, чтобы обеспечить равномерное распределение раствора — покрытия по всей поверхности и затем погружали в ванну гашения. Через 15 мин покрытые шаблоны извлекали и сушили при комнатной температуре в течение примерно 30 мин. После сушки оболочки капсул стягивали с помощью полосок, доводили размеры до нужных величин и соединяли вручную, Половина полосок имела иглы, со1837873 ответствующие телу капсул, а другая половина — соответствовала крышкам капсул.

Капсульные дозированные формы готовили путем заполнения тела капсулы порошковым составом, включающим активное вещество и другие наполнители, и запаивания места разъема между кансульной крышкой и капсульным телом, используя раствор для запаивания. Составы гасящего раствора и запаивающих растворов для капсул, изготовленных иэ ацетата целлюлозы (форма А) и из смеси ацетата этилцеллюлоэы и атил целлюлозы (форма 8) приведены в табл. 2.

Капсулы исследовали на электронном сканирующем микроскопе (СЭМ). Мембрана — асимметричная с относительно тонкой (6 мкм) плотной оболочкой, образуемой на поверхности капсулы, которую снимали с литой иглы, и толстого (100 мкм) пористого субстрата на внутренней поверхности, которая не контактирована с литой иглой.

Пример 52. Капсулы готовили из ацетата целлюлозы, аналогично тому как это осуществляли в примере 51, но при разных отношениях глицерина/триэтилцитрата.

Капсулы заполняли смесью глипизида, меглумина и бикарбоната натрия и запаивали в соответствии с процедурой, описанной в примере 51, 8 табл. 3 приведены обозначения составов для выполняющей композиции и мембранной композиции.

Формула изобретения

1. Способ получения твердой лекарственной формы путем нанесения оболочки распылением суспензии, содержащей эфир целлюлозы и сушки, отличающийся тем, что. с целью возможности регулирования выделения активных веществ, в суспензию добавляют 20-40 мас.% порообразователя в ацетоне, выбранного из группы: формамид, уксусная кислота, глицерол, алканол с 1-4 атомами углерода, водная перекись водорода, поливинилпирролидон, в качестве эфира целлюлозы— сложный эфир целлюлозы или этилцеллюлозу в количестве 10 — 20 мас., а после распыления суспензии проводят фазовую инверсию.

2. Способ по п,1, отличающийся тем, что оболочку наносят в псевдоожиженном слое или в машине с перфорированным лотком, 3. Способ по и 1, отличающийся тем, что инверсию проводят погружением покрытой оболочкой сердцевины таблетки, или шарика, или шаблона для капсул в водную гасящую ванну, или последовательным погружением в воду, изопропанол, гексан до полного замещения предыдущей жидкости, или путем сушки при 25-90 С.

5

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве сложного эфира целлюлозы используют ацетат целлюлозы 398 — 10 в количестве 15 мас., а в качестве порообразователя — вещество из группы: формамид, уксусная кислота, глицерин, спирт с

1-4 атомами углерода, ацетат натрия, водная перекись водорода или поливинилпирролидон.

5, Способ по п.4, отличающийся тем, что в качестве r орообразователя используют этанол в количестве 30 мас,%.

6. Способ по п.4, отличающийся тем, что в качестве порообразователя используют глицерин в количестве 10 мас.%.

7. Способпоп4,отличающийся тем. что в качестве сложного эфира целлюлозы используют ацетат целлюлозы 398 — 10 в количестве 15 мас.%, а в качестве порообразователя — глицерин, воду, бутанол этанол в количестве 1,9, 2,7, 11,7, 21,7 мас.% соответственно.

8. Способ по п.1, о òл и ч а ю щи и с я тем, что на шаблон для капсул наносят суспензию, содержащую в качестве сложного эфира целлюлозы ацетат целлюлозы 398-10 в количестве 16 мас., в качестве порообразователя — вещество из группы: формамид, уксусная кислота, глицерин, спирт с 1 — 4 атомами углерода, ацетат натрия, водная перекись водорода, поливинилпирролидон.

9. Способ по п.8, отличающийся тем, что в качестве порообразователя используют этанол, глицерин в количестве 2 и

8 или 28 и 8 мас. соответственно

10. Способпоп8,отличающийся тем, что в качестве порообразователя ис. пользуют глицерин в количестве 10 мас.%.

11. Способ по п.1, отличающийся тем, что проводят струевую сушку суспензии из активных веществ в форме шариков, содержащей 15 мас, ацетата целлюлозы

398-10 и 38 мас.% порообразователя, включающего этанол, бутанол, воду, глицерин, в количествах 57, 31, 7, 5 мас, соответственно, 12, Способ по п.1, отличающийся тем, что на сердцевину в форме шариков наносят суспензию, содержащую ацетат целлюлозы 398-10 в количестве 15 мас.%, в качестве порообразователя — этанол в количестве 33 мас.%.

13. Способ по п.1, отл ич а ю щи и с я тем, что в псевдоожиженном слое наносят покрытие раствором. содержащим 5-10 мас,% сложного эфира целлюлозы или этилцеллюлозы и 35-40 мас. одного или нескольких порообразователей.

14. Способ по п13, о тл и ч а ю щи и с я тем, что в качестве сложного эфира целлюло 50

1837873

Состав СА ЕС / СА капсул

Смазочное вещество полидиметилсилоксан/иэопропанол хлористый метилен

Форма А (CA капсулы ) используют ацетат целлюлозы 398-10, а ообраэователя — этанол.

15. Способ по п.1, отл и ч а ю щи и ся, что в качестве сложного эфира целлюлозы используют ацетат целлюлозы 398-10 в количестве 10 мас,ф,, в качестве парообразователя — глицерин, воду, бутанол и этанол в количествах 2; 2,8; 12,4; 22 мас.,ь соответственно.

1837873

ТаблицаЗ

А. Мембрана

Смазка полидиметилсилоксан/изопропанол

Хлористый метилен

Обозначение

Ацетат целлюлозы

Ацетон

Спирт, Глицерин,Триэтилцитрат.

ТЕС08

49

28

ТЕС53

49

28

ТЕС62

49

28

100 б

12,0

50,0

37,5

0,5

100 а

12,0

70,0

17;5

0,5

100

Всего:

В. Сердцевина: Глипизид

Меглумин

Бикарбонат натрия

Стеарат магния

С.Состав

Обозначение

ТЕСО8- а

ТЕС08-о

TECS3- о

ТЕС53- а

ТЕС62 - о

Сердцевина а о а о о

Мембрана

ТЕС08

ТЕС08

ТЕС53

ТЕС53

ТЕС62

Мемб анные составы состав сердцевины — пласти икатор

1837873

1837873

1837873

1837873

1837873

ЧЬг. Ю

Составитель H,Äþêøèíç

Техред МЮоргентал Корректор М.Куль

Редактор М.Букреева

Производственно-издательский комбинат "Патент", r, Ужгород, ул.Гагарина, 101

Заказ 2879 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям ри ГКНТ CCCP

113035.Москва,Ж-35, Раушская наб., 4/5