Смешанные ангидриды хинолинкарбоновой кислоты и борной кислоты как промежуточные продукты для получения производных пиперазинил-3-хинолинкарбоновой кислоты, обладающих антибактериальной активностью

 

Использование: в качестве промежуточных продуктов в синтезе производных пиперазинил- 3-хинолинкарбоновой кислоты, обладающих антибактериальной активностью . Сущность изобретения: продукт общей формулы Изобретение относится к новым производным смешанных ангидридов хинолинкарбоновой кислоты и борной кислоты общей формулы I где R - циклопропил, группа общей формулы CH2CR5R6R, где Rs-R - водород, галоген, фенил . 4-галогенфенил, 2.4-дигалогенфенил или 3,4-дигалогенфенил; RI и R2 - галоген или алифатическая а,цилоксигруппа, содержащая 2-6 атомов углерода; Йз-хлор или фтор; R4 - водород или фтор. Реагент I: продукт общей формулы COOfy гдеР1, R3.R4 имеют указанные значения; Rg - водород или ал кил, содержащий 1-4 атома углерода . Реагент II: тетрафторборная кислота или тригалоидный бор ВХз, где X - фтор, хлор или бром или его эфирный комплекс или триацилоксиборатное производное общей формулы B(OCORg)3, где Rg - алкил, содержащий 1-5 атомов углерода и необязательно замещенный галогеном , или арил, содержащий 6-10 атомов углерода. Л со С 00 со со СА О ю CJ fO

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) 1Ег .); .ikey .", -;-Гийэ-%ИМИДЖИ иьлиОТик 1

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Rg Р1

О- О .В

С 0 (21) 4614312/04 (62) 4613042/04 (23) 07.12.88 (86) РСТ/HU 88/00018 (08.04.88) (22) 23.06.89 (46) 30.08.93. Бюл. М 32 (31) 1504/87; 3147/87; 2857/87 (32) 08.04.87; 10.07.87; 24.06.87 (33) HU (71) Хиноин Дьедьсер еш Ведьесети Термекек Дьяра РТ (HU) (72) Иштван Херлиц, Гуа Керестури, Лелле

Вашвари, Агнии Хорват, Мария Балог и Петер Ритме (HU) (56) Европейский патент М 131839, кл. С 07 О 215/56. 1980. (54) СМЕШАННЫЕ АНГИДРИДЫ ХИНОЛИНКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ И БОРНОЙ

КИСЛОТЫ КАК ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ ПРОДУКТЫ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ПИПЕРАЗИНИЛ-3-ХИНОЛИНКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩИХ АНТИБАКТЕ РИАЛ Ь НОЙ АКТИВ НОСТЬ Ю (57) Использование; в качестве промежуточных продуктов в синтезе производных пиперазинил- 3-хинолинкарбоновой кислоты, обладающих антибактериальной активностью. Сущность изобретения: продукт общей формулы

Изобретение относится к новым производным смешанных ангидридов хинолинкарбоновой кислоты и борной кислоты общей формулы t

„„ Ы„„1838302 А3 (51)5 С 07 О 215/54. А 61 К 31/415 где R — циклопропил, 1

Кг ) группа общей формулы

0„3 В СН2СЯ5Н6Я7, где НБ-Ятводород, галоген, феСО, нил, 4-галогенфенил, l 2,4-дигалогенфенил или

3,4-дигалогенфенил; й1 и

Й2 - галоген или алифатическая ацилоксигруппа, . содержащая 2-6 атомов углерода; Кз-хлор или фтор; R4 Водород или фтор.

Реагент I: продукт общей формулы где R, ВЗЯ4 имеют ука1

СООБЩА занные значения: Яаг ! } водород или алкил, coR3 у держащий 1-4 атома yr4 лерода. Реагент l!: тетрафторборная кислота НВГ4 или тригалоидный бор ВХз, где Хфтор, хлор или бром или его эфирный комплекс или триацилоксиборатное производное общей формулы B(OCORg)g,. где Rsалкил, содержащий 1-5 атомов углерода и необязательно замещенный галогеном, или арил, содержащий 6-10 атомов углерода.

1838302 где R - циклопропил или группа общей фор1 мулы

-CH2CR5R6R7 е которой Я5, Яв и Я7- водород, или галоген, или фенил, или 4-галогенфенил, или 2;4-дигалогенфенил, или 3,4-дигалогенфенил;

R1 и R2- галоген или алифатическая ацилоксигруппа, содержащая 2-6 атомов углерода;

Яз - хлор или фтор;

R4 тДРДород или фтор, которы яются промежуточными продуктамидля йолучения производных пиреразинил-3-хинолинкарбоновой кислоты, обладающих антибактериальной активностью, Последние соединения могут быть получены иэ этилового эфира 1-и-фторфенил-6фтор-7-хлор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3карбоновой кислоты в две стадии, 1-и-Фторфенил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(4-метил-1пиперазинил)- 3-хинолинкарбоновая кислота может быть получена путем взаимодействия

1-п-фторфенил-6-фтор-7-хлор-1,4-ди гидро-4оксохинолин-3-карбоновой кислоты (получается путем гидролиза сложного эфира) с

1-метилпиперазином в присутствии растворителя при 100 С в течение 20 ч.

Цель изобретения — получение новых промежуточных продуктов для получения производных пиперазинил-3-хиноликарбоновой кислоты, позволяющих получить,их более простым путем.

Соединения общей формулы 1, в которой R, R1, R2, Яз и R4 являются такими, как

1 установлено выше, могут быть получены путем взаимодействия соединения общей формулы в которой Я1Яз и R4 являются такими, как установлено выше, а Ro- водород или С1-.С4алкил, и тетрафторборной кислоты формулы

HBF4 или тригалоидного бора общей формулы

ВХз в которой Х - фтор, хлор или бром, или его эфирного комплекса или триациклоксиборатного производного общей формулы

В(ОСОЯ9)3 в которой Rg - С1-С5 и необязательно замещенный галогеном, или арил, содержащий

6-10 атомов углерода.

Пример 1, К смеси 093 r борной кислоты и 1,5 мг хлористого цинка добавляют 4,6 г уксусной кислоты, после чего суспензия нагревается медленно при перемешивании. Прозрачный раствор получается при 80 С. К прозрачному раствору добавляют при 100 С по каплям раствор 3,1 г этилового эфира 1-циклопропил-6-фтор-7-хлор1,4-дигидро-4-оксохинолин-З-карбоновой кислоты в 5 мл горячей 96 вес/об.%-ной

° уксусной кислоты. Реакционная смесь перемешивается при 110 С в течение 2 ч, затем охлаждается до 10 С и разбавляется 10 мл воды. Полученная таким образом суспензия перемешивается при 10 С 2 ч. Выпавшие в осадок кристаллы кремового цвета фильтру15 ются, промываются водой и этанолом и высушиваются. Таким образом получаются

4,02 г смешанного ангидрида борной кислоты - (1-циклопропил-6-фтор-7-хлор-1 4-дигидро-4-оксохинолин-З-карбоксилат-О, 5

20 0 )-дис(ацетато-О)-бора. Продукт реакции

4 разлагается при 254-256 С, Вычислено,%: С 49,86; Н 3,45; N 3,42.

C17H1407NB CIF:

Найдено,%: С 50.03; Н 3.41; N 3,50.

25 Пример 2. В 15 мл 50 вес/об.%-ном водном растворе тетрафторборной кислоты перемешиваются 3,0 г этилового эфира 1атил-6,7,8-т р и фто р-1,4-ди гидро-4-о ксохинолин-3-карбоновой кислотой при 80-90 С в

ЗО течение 2,5 ч. Выпадение в осадок кристаллов из прозрачного раствора начинает происходит после 30 мин, после чего получается густая суспензия. Реакционная смесь охлаждается до комнатной температуры и криЗ5 сталлизуется в течение ночи путем охлаждения льдом. Выпадающие в осадок кристаллы фильтруются и промываются водой и метанолом. После высушивания получают 3,1

r (1-атил-6,7,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксо40 хинолин-З-карбоксила-О, 0 )-дифторбора; з

Продукт реакции разлагается при 289 С.

Вычислено,%; С 45,18: Н 2,21; N 4,40.

С12 Н 7В F5N 03

Найдено: С 45,26; Х 2,18; N 4,32

45 Пример 3. Смесь 093 r борной кислоты и 6,9 г ангидрида пропионовой кислоты перемешивается при 95-100 С в течение 30 мин, к реакционной смеси при стабилизированном нагревании добавляет50 ся раствор 3,0 r этилового эфира 1-этил6.7.8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин3-карбоновой кислоты в l2 мл теплой пропионовой кислоты. Полученный таким образом красный раствор перемешивается при

110 С в течение 5 ч, а затем охлаждается до комнатной температуры и разбавляется 150 мл воды. Выпадающие в осадок кристаллы фильтруются, промываются водой и метано-. лом и высушиваются. Таким образом получаются 4;1 r смешанного ангидрида борной

1838302

С 57.95; Н 5,37; N 11,90 кислоты -(1-этил-6,7,8-трифтор-1,4-дигидро4-оксохинолин-3-карбоксилат-О, О )бис(про3 4 и ионато-О)-бора. П родукт реакции разлагается при 195-196 С.

Вычислено,%: С 50,61; Н 4,01: N 3.29.

С 1ВН17В ГЗИ 07

Найдено.%: C50,72; Н 4.11; N3,31.

Пример 4. К смеси 1,85 г борной кислоты и 20 мг хлористого цинка добавляется 10 мл ангидрида уксусной кислоты. Суспензия перемешивается, в то время как температура смеси поднимается до 80 С, а затем понижается. Перемешивание продолжается в течение дополнительного часа при

110 С, после чего по каплям добавляется раствор 6,0 г этилового эфира 1-зтил-6,7.8трифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты в 20 мл теплой 96 вес/об,%-ной уксусной кислоты, Реакционная смесь перемешивается при 110 С в течение 2 ч и охлаждается до .комнатной температуры. К реакционной смеси добавляется 150 мл воды и полученная таким образом суспензия перемешивается при охлаждении в течение 3 ч. Выпадающие в осадок кристаллы фильтруются, промываются водой и метанолом и высушиваются.

Таким образом получаются 7,7 г (1-этил6,7,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолинЗ-карбоксилат-О, О )-бис(ацетато-О)-бора.

3 4

Продукт реакции разлагается при 211 С.

Вычислено,%: С 48,15; Н 3,28; N 3,52.

СЫН1ЗВ Е М07

Найдено.%: С 48,12; Н 3,28; N 3,54.

Пример 5, К 30 мл 50 вес/об.%-ному водному раствору тетрафторборной кислоты при перемешивании добавляются 3,64 r (0,01 моль) этилового эфира 1-(4 -фторфенил)-6-фтор-7-хлор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты, после чего реакционная смесь нагревается до 110 C.

Полученный таким образом раствор перемешивается при 110 С в течение 2 ч, за это время начинается выпадение осадка. Реакционная смесь охлаждается и кристаллизуется в течение ночи путем охлаждения со льдом. Выпадающие в осадок кристаллы фильтруются, промываются 5 мл воды и 5 мл метанола. Таким образом получаются 3,66 r (1-(4 -фторфенил)-6-фто р-7-хлор-1,4-дигилро-4-оксохинолин-3- карбоксилат-О,О )э дифторбора в виде белых кристаллов, т.пл.

324-326 С.

Вычислено,%: С 50,11; Н 1,84: N 3,65.

СыН7ЙОзВ F4CI

Найдено,%: С 50,21; Н 1,92; N 3,68.

Пример 6; К смеси 093 г борной кислоты и 1,5 мг хлористого цинка добавляются 4,59 г уксусной кислоты, после чего суспензия нагревается медленно при пере5

40 мешивании, Прозрачный раствор получается при 80 С. Раствор 3,64 г (0,01 моль) этилового эфира 1 (4 фторфенил)-6-фтор-7-хлор-1,4-дигиидро-4-оксохинолин-3-карбо- новой кислоты в 20 мл горячей 96 вес/об.%-ной уксусной кислоты добавляется по каплям к прозрачному раствору при 100 С. Реакционная смесь перемешивается при 110 С в течение

3 ч. охлаждается и разбавляется 10 мл воды.

Смесь кристаллизуется в течение ночи путем охлаждения льдом, Выпадающие в осадок белые кристаллы фильтруются ° промываются 5 мл воды и 5 мл этанола.

Таким образом получаются 4,54 г кристаллического (1-(4 -фторфенил)-6-фтор-7-хлор-1,4дигидро-4-оксохинолин-3-карбо- ксилат-О, з

О )-бис(ацетато-О)-бора. Продукт реакции разлагается при 248-250 С.

Вычислено,%: С 51,82; Н 2,83; N 3,02.

С20Н1зМ07В F2CI

Найдено,%: С 52.01; Н 2,92; N 3,07.

Пример 7. К смеси 0,93 г борной кислоты и 1,5 мг хлористого цинка добавляют 5,3 г 97 вес/об.%-ного ангидрида пропионовой кислоты, после чего суспензия нагревается медленно при перемешивании.

Прозрачный раствор получается при 90 С. К раствору добавляются 3,64 г(0,01 моль) этилового эфира 1-(4 -фторфенил)-6-фтор-7хлор-1,4-дигидро-4-оксохиноли н-3-карбоновой кислоты и реакционная смесь перемешивается при 110 С в течение получаса, затем охлаждается и разбавляется 6 мл воды.

Смесь кристаллизуется в течение ночи путем охлаждения льдом. Выпадающие в осадок кристаллы фильтруются и промываются

5 мл воды и 5 мл этанола. Таким образом получаются 4,72 r кристаллического (1-(4 фто р фен ил)-6-фто р-7-хлор-1,4-ди гидро-4оксохинолин-3-карбоксилат-О, О )-дифтор4 бора. Продукт реакции разлагается при 278280 С, Вычислено,%; С 53,75; Н 3,49, N 2,85.

С22Н17И07В F2CI

Найдено,,4: С 53,71; Н 3,39; N 2,79.

Получение целевых биологически активных соединений на основании новых ïðîìåжуточных продуктов.

Пример 8. 1,06 г (1-этил-6,7,8-трифтор-1 4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксилат-0 .О )- бис(пропионато-О)-борона подЗ 4 вергали взаимодействию с 0,75 г 1-метилпиперазина. В результате получали 0,79 r

1-этил-6,8-дифтор-1,4-ди гидро-4-оксо-7-(1метилпиперазино)-хинолин-3- карбоновой кислоты, т.пл. 239-240 С, Рассчитано,%: С 58,10; Н 5,45; N 11,91, С17Н19Е2ЙЭОЗ

Найдено,%:

1838302

fl р и м е р 9. 0,46 r 1-(4 -фторфенил)-6фтор-7-хлор-1 4-дигидро-4-оксохиноин-3карбоксилат-О, О )-бис(ацетат-О)-борона

5 подвергали взаимодействие с 0,6 г N-метилпиперазина в 5 мл диметилсульфоксида при

110 С в течение 1 ч. После этого к реакционной смеси добавляли 10 мл 5%-ного (мас.%) водного раствора гидрокарбоната натрия и кипятили ее в течение 2 ч с обратным холодильником, после чего с помощью 96%-ной (мас.%) уксусной кислоты, устанавливали ее рН равным 7, Реакционную смесь затем охлаждали, выпадающие кристаллы отфильтровывали и промывали холодной водой, В результате получали 3,54 г 1-(4 -фторфенил)б-фтор-7-(N-метилпиперазинил)-1,4- дигидро-4- оксохинолин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 282-284 С. Полученную карбоновую кислоту растворяли при нагревании в разбавленном растворе соляной кислоты, раствор упаривали в вакууме, получая в результате хлористоводородную соль 1-(4 фторфен ил(-6-фтор-7-(N-метил пи перазинил)1,4-дигидро-4- оксохинолин-3-карбоновой кислоты, Полученный продукт разлагался при температуре выше 270 С.

Рассчитано,%: С 63,15; Н 4,79; N 10,52.

С21 H 9F2N303

Найдено,%: С 63,27; Н 4,89, N 10.35.

Пример 10. 4 1 г (1-циклопропил-6фтор-7-хлор-1,4-дигидро-4- оксохинолин-3карбоксила-О,О" }-бис(ацето-О)-борона и 2,8 г ангидрида пиперазина нагревали при ïðåмешивании в 16 мл диметилсульфоксида до

110 С. К красно-коричневому раствору добавляли 40 мл 3%-ного (мас.%) водного раствора гидроксида натрия и кипятили реакционную смесь с обратным холодильником в течение 1 ч, Горячий бледно-желтый раствор фильтровали и устанавливали его рН равным 7 путем добавления 1,8 мл 96%ной уксусной кислоты. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры, выпадающие кристаллы отфильтровывали, промывали водой и метанолом и высушивали, Сырой продукт подвергали очистке путем кипячения в 10 мл воды. В результате получали 2,99 r 1-циклопропил6-фто р-7-(1-п и пер аз и н ил)-1,4-ди гидро-4-оксохинолин-3- карбоноаой кислоты, Полученный продукт разлагался при 255 С.

Рассчитано,%: С 61.62; Н 5,48; N 12,68, С 17Н18 4303

Найдено.%: С 61,58, Н 550, N 12.61.

Пример.11. 1,99 r (1-атил-6.7,8-трифтор-1 4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксилат-О,О )- бис(диацетато-О)-борона подвер3 4

ràëè взаимодействию с 1,29 r пиперазина в

8 мл диметилсульфоксида при t10 Ñ в течение 2 ч. После этого к реакционной смеси добавляли 20 мл 3%-ного (мас,%) водного раствора гидроксида натрия, кипятили ее в течение 1 ч с обратным холодильником и устанавливали рН равным 7, добавляли к

5 ней 96%-ную (мас.%) уксусную кислоту. После охлаждения и разбавления 10 мл воды выпадающие кристаллы отфильтровывали и высушивали. В результате получали 1,59 r

° бледно-коричневого желтого цвета 1-этил-6,810 дифтор-.1,4-дигидро-4-оксо-7-пиперази- нохинолик-3-карбоновой кислоты, т.пл. 234 С.

Рассчитано,%: С 56,90; Н 5,07; N 12,45.

С16Н17Р2 303

Найдено,%: С 57,03; Н 5,11; N 12,51.

15 Пример 12. 1,06 r (1-атил-6,78-трифтор-1 4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксилат-О, О )-бис(п ропионато-О)-борона под3 4 вергали взаимодействию с 0,64 г пиперазина в 4 мл диметилсульфоксида, После этого

20 добавляли 6,3 мл 6%-но; о (мас,%) водного раствора гидроксида натрия и кипятили реакционную смесь в течение 1 ч с обратными холодильником. После фильтрации рН раствора устанавливали равным 7 с помощью

25 96% ной (мас.%) уксусной кислоты, добавляли 10 мл воды и охлаждали смесь в течение ночи. Выпадающие кристаллы отфильтровывали, промывали водой и высушивали. В результате получали 0,74 г 1-этил-6,8-дифтор-1,430 дигидра-4-оксо-7-пиперази- нохинолин-3карбоновой кислоты, т,пл, 232 -236ОС.

Рассчитано,%: С5690 Н5,07; К 12,45.

С16 17Р2 ч303

Найдено,%: С 56,85; Н 5,00; N 12,39, 35 Пример 13. 1,99 г (1-атил-6,7,8-трифтор 1 4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбокси лат-О, О )-бис(ацетато-О)-борона подверга3 4 ли взаимодействи1о с 1,5 г 1-метилпипперазина. В результате получали 1,5 r

40 1-этил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо 7-(1метилпиреразино)-хинолин-3-карбоновой кислоты, т. пл,238-240ОC.

Рассчитано,%: С 58,10; Н 5,45. N 11 91.

C17H19F2N303

45 Найдено,%: С 58.19; Н 5,53; М 11,87.

Пример 14, 4,1 r (1-циклопропил-6фтор-7-хлор-1,4-ди гидро-4-о кс охи н олин-3карбоксилат-О, О )-бис(ацетато-О)-борона M 3 а

3,7 этилпиперазина нагревали в 16 мл диме50 тилсульфоксида при перемешивании до

90 С; Через 10 мин добавляли 40 мл 3%-ного (мас.%) водного раствора гидроксида натрия и реакционную смесь кипятили в течение 1 с с обратным холодильником. Горячий раствор фильтровали и устанавливали его рН с помощью 96%-ной уксусной кислоты равным 7. Реакционную смесь охлаждали, выпадающие кристаллы отфильтровывали и промывали водой. В результате получали 3,3 г 1-циклопропил-7-(4-этилпи1838302

10

"к где R - циклопропил, группа общей формулы

СН2СВ5 б 7, где Rg. Re и R7- водород, галоген, фенил, 4-галогенфенил, 2,4-дигалогенфенил или

3,4-дигалогенфенил

Составитель Г. Жукова

Техред М,Моргентал Корректор Е. Папп

Редактор

Заказ 2900 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. ужгород, ул.Гагарина, 101 перазинил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксохино лин-3- карбоновой кислоты, т.пл. 183-185 С.

Формула изобретения

Смешанные ангидриды хинолинкарбоновой кислоты и борной кислоты общей формулы 1:

R< R1

О- О

C NQ

R> и Rz - галоген или алифатическая ацилоксигруппа. содержащая 2-6 атомов углерода; йз - хлор или фтор;

5 К4 - вадсрсд или фтср как промежуточные продукты для получения производных пиперазинил-3-хинолинкарбоновой кислоты, обладающих антибактериальной активностью.

Приоритет по признакам:

08.04.87 при R - циклопропил или R1u

1 и - галоген или алифатическая ацилоксигруппа, содержащая 2-6 атомов углерода. Из

15 - хлор, R4 - фтор;

10.07.87 при В - группа формулы

СНгСЯФвйт, где Rs, Rs, Я7- галоген, фенил, 4-галогенфенил, 2,4-дигалогенфенил или

3,4-дигалогенфенил, Рз - фтор: R4 - водо20 род.