Способ получения сложных эфиров 1,3-замещенных тетрагидро- 1н-тиено-(3,4- @ )-имидазол-2(3н)-он-4-илиденпентановых кислот

 

Использование: в качестве промежуточного продукта в синтезе витамина Н. Сущность изобретения: продукт общей формулы к ,А4NR3 COOR, где RI - Ci-Ce-алкил, линейный или разветвленный , или бензильная группа; Ra - (R)- или (5)-1-фенилэтильная группа; Ra - водород или бензильная группа. Реагент J: 1,3-замещенный тетрагидро-1 Н-тиено-(3,4- d)-MMHAa30fl-2,4-flnoH. Реагент II: соль фосфония . Реагент Hi: соответствующее производное фосфония. Реагент IV: эфир 5-оксовалериановой кислоты. Выход 70%.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) .""" «ЛЙОТенА

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (21) 4743316/04 (22) 14.03.90 (31) 953/89 (32) 15.03.89

Н (33) CH (46) 30.08.93. Бюл. М 32 (71) Ланца АГ (СН) (72) Мартин Эйер (СН) R) (56) 1.Европейский патент М 273270, кл. С 07 D 495/04, 1980.

{54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЛОЖНЫХ

ЭФИРОВ 1,3-3АМЕЩЕННЫХ ТЕТРАГИДРО-1Н-ТИ Е Н 0{3,4-D)-И М ИДАЗ ОЛ-2(ЗН)ОН-4-ИЛИДЕНПЕНТАНОВЫХ КИСЛОТ

Изобретение касается нового способа получения соединений, которые могут быть использованы в качестве промежуточных для получения (+)-биотина. (+)-Биотин — человеческий витамин, витамин Н, а также является биологически активным соединением для лечения дерматоза и биологически активной добавкой в корма с регулирующим рост действием для животных.

Цель изобретения — повышение выхода целевого продукта.

Поставленная цель достигается предлагаемым способом получения соединений формулы I

Л, К

cooR где R1 — C> — Св-алкил, линейный или разветвленный, или бензильная группа; Я2 — {R)„„5U „„1838314 АЗ (si)s С 07 0 495/04; А 61 К 31/415 (57) Использование: в качестве и ромежуточного продукта в синтезе витамина H. Сущность изобретения продукт общей формулы

COOR где R> — C>-CG-алкин, линейный или разветвленный, или бензильная группа; Rz — (й)или (S)-1-фенилэтильная группа; Яз— водород или бензильная группа, Реагент 1;

1,3-замещенный тетрагидро-1Н-тиено-(3,4d)-имидазол-2,4-дион. Реагент И: соль фосфония. Реагент lll: соответствующее производное фосфония. Реагент IV: эфир

5-оксовалериановой кислоты. Выход 70 . или (S)-1-фенилзтильная группа; Яз — водород или бензильная группа, заключающимся в том, что 1,3-замещенный тетра гидро-1 Н-тие но-(3,4-d)-имида зол-2,4дион формулы Н.) в которой Rz u Йэ имеют указанные зна- . ния, восстанавливают гидридом диизобутилалюминия, боргидридом натрия, барановыми комплексами или комплексными гидридами алюминия при температуре от -80 С до

+25 С в присутствии инертного растворителя до получения соответствующего гидроксильного соединения, которое подвергают взаимодействию с солью фосфония формулы III 1838314 (R4)gR I@6 в которой В« — алкильная. группа с 1-20 Cатомами„арильная.или бензильная группа;

X-атомгалогена, ВР«,С!О«,!з или РРе,при температуре от-20 до+100 C в присутствии инертного растворителя до получения соединения фосфония формулы tV

О и лк р ы ),х в которой Вг-В «и К имеют укаэанные значения, наконец в присутствии сильного основания переводят взаимодействием с эфиром 5-оксовалериановой кислоты формулы Ч

О где R«имеет указанные значения, при температуре ат -20 до +60 С в присутствии инертного растворителя в целевой продукт.

П р,и м е р. а) Получение (За$,6а В)-3-бензил-1-((R)(1-фенилэтил))-тетрагидро-4-гидрокси- 1Нтие но(3,4-0)-имидазал-2(3 Н)-она, K охлажденному до -70 С раствору 3,52

r (10 ммоль) (ÇaS,GaR)-З-бензил-1-((R)-(1-фенилэтил))-тетрагидро-1Н-тиено- (3,4-0)-имидазол-2,4-диона в 120 мл талуола при перемешивании медленно по каплям добавляют 10 мл 1,2М раствора диизабутилалюминийгидрида" в толуоле, при этом температура не поднимается выше -60 C.

По окончании прикапывания перемешивают 2 ч при -70 C и добавляют 50 мл

10%-ного водного раствора аммонийхлорида. Частично выпавший белый продукт отфильтровыва ат, фазы разделяют и водную фазу дважды экстрагируют этилацетатом.

Соединенные органические фазы высушивают над сульфатом. магния и испаряют в роторном испарителе.

Белый остаток соединяют с уже отфильтрованным продуктом.

Всего получают 3,49 r (98,6%) (ÇaS,ÇaR)3-бензил-1-((В)-(1-фен илэтил))-тетра гидро-4

-гидрокси- 1Н-тиено-(3,4-d)-имидазал-2(ЗН)она в качестве (94:6) диастереоизомерной смеси. Нижеприведенные данные спектроскопии являются показателями главногодиастереоизомера, т.пл. 216-217 С, ИК (КВг): 3235, 2930, 1668, 1470, 1245, 1040, 754.

"Н-ПМР (dg-DMCO): 1,58 (д, - 7,5 Гц, 3H}, 2,25 (д,,! = 12,5 Гц, 1Н), 2,85 (дд, I = 5 Гц, 12,5 Гц, 1Н}, 3,90 {д, = 8,7 Гц, 1Н), 4,25 {д, ! = 15 Гц, 1Н), 4,55 (м, 1Н), 4,60 (д, I 15 Гц, 1Н), 5,05 (q, = 7,5 Гц, Í), 5,22 (д, 4,5 Гц, 1Н), 6,00 (д, l -4,5 Гц, 1 Н), 7,20-7,50 (м, 10H}.

М С (м/e): 354 (М, 2), 187 (28), 105 (66}, 97

{1 6), 91 (100), 77 (1 4), 44 (19}, 36 (38).

5 б) Получение (За$, БаВ)-3-бензил-1-((В)1-(1-фенилзтил)-тетрагидро-4-трифенилфос фоний- 1Н-тиено-(3,4-d)-имидазол-2(ЗН)-онтетрафтарбората, Раствор 0,70 r (2 м моль) (За$, Ба R)-3-беи"0 .зил-1-((R)-(1-фенилэтил))-тетрагидро-4-гид рокси-1Н-тиено- (3,4-d)-имидаэол-2(ЗН)-она и 0,77 г (2,2 ммоль) трифенилфосфоний тетрафторбората в 20 мл ацетонитрила кипятят

2 ч при температуре кипения флегмы. Контроль осуществляют с по «ощью тонкослойной хроматографии, которая показывает, что выделенного из сырья вещества больше нет, Растворитель отгоняют на роторном испарителе и остаток высу кивают.

Выход 1,35 г(98,5%) (Ça$, 6aR) 3 бензил1-((R)-(1-фен ил атил))-тетра гидро-4-трифе ни лфосфонио- 1Н-тиено-(3,4-d)-имидазол2(ЗН)-он тетрафтарбората, т,пл. 116-118 С, ИК (KBr): 2935, 1697, 1479, 1489, 1427, 1252, 1 07, 1071, 1036, 996, 738, 689.

"и-ПМР(СВС!з):115 (дд, I = 5,0гц, 12,5 Гц, 1H), 1,55 (д, = 7,5 Гц, 3H), 1,85 (д, I = 12,5 Гц, Н), 4,28 (д, - 17,5 Гц, 1Н).

4,40 — 4,50 (м, 1Í), 4,80 — 4,90 (м, 1Н), 4,90 (д, 30 = 17,5 Гц, 1Н), 5,05 (т, I = 7,5 Гц, 1Н}, 5,28 (q, !:=7,5 Гц, 1Н), 7,15 — 7,50 (м, 15Н), 7,55-7.,85 . (м, 10Н), в) Получение метилового эфира (ÇaS, Ба В)-3-бе н зил-1-((R)-(1-фе нил атил))-тетра ги

35 дро-1Н-тиено-{3,4-d)- имидазол-2(ЗН)-он-4илиденпетантанавай кислоты.

K раствору 2,28 г(3,30 м моль) тетрафтарбарата (ÇaS, GaR)-3-бензил-1-({В)-(1-фенилэтил))-тетрагидро-4-трифенилфосфонио"0 1Н-тиено-(3,4-d)-имидазол-2(ЗН)-она в 30 мл тетрагидрофурана при комнатной температуре порциями добавляют 0,44 г(3,80 ммаль) свежесублимированного трет-бутилата калия. Оранжево-красную реакционную смесь

45 перемешивают при комнатной температуре и непосредственно после этого медленно прикапывают 0,53 г(3,80 ммоль) метилового эфира 5-оксовалериановой кисло«.ы, разбавляют 1 мл тетрагидрофурана.

Реакционную смесь перемешивают в течение ночи, вносят в смесь воды и этилацетата и растворитель испаряют на роторном испарителе, Хроматографирование через силика55 гель элюирующей смесью этилацетата и гексана дает 0,97 r (65 %} метиловога эфира (3 а$, Ба В)-3-бе на ил-1-((В}-(1-фен илэтил))-тетрагидро-1Н-тиено-(3,4-d}- имидазол-2(3Hjон-4-илиденпентановой кислоты в качестве бесцветного масла, 1838314

{м, 10Н).

M С (м/е): 520 (М, 15), 487 (10), 415 (32), 50

253 (14), 237 (41), 187 (11), 132 (17), 120 (21), . 105 (100), 91 (92), 43 (28). д) Получение бензилового эфира (За$, 6aR)-3-бе на ил-1-((R)-(1-фен ил этил)-тетра гид ро-1Н-тиено-(3,4-d)- имидазол-2(ЭН)-он-4илиденпентановой кислоты.

К раствору 2,85 г (4,15 ммоль) тетрафторбората (Эа$, баЯ)-3-бензил-1-((R)-(1-фенилэтил))-тетрагидро-4-трифенилфосфони о- 1Н-тиено-(3,4-d)-имидазол-2(3k)-она в 35

ИК (пленка): 2935, 1736, 1694, 1435, 1415, 1360, 1245, 1216, 1168, 756, 702.

Н-ПМР (СОС1з): 1,45 — 1,60 (м, 2Н), 1,68 (д, I 7,5 Гц, ÇH), 1,75-1,88 (м,2Н),2,08(т, 1 7,5 Гц, 2Н), 2,28 (дд, 1 = ЭН, 12,5 Гц, 1Н), 2,52 (дд, I 5,5 Гц, 12,5 Гц, 1Н), 3,60 (с, ЗН), 4,02 (д, 1- 16,0 Гц, 1 Н), 4,33 — 4,41 (м, 1 Н), 4,65 (д, l 7,5 Гц, 1Н),4,92 {д,1=16,0 Гц, 1Н),5,38 (к, 1 7,5 Гц, 1Н), 5,60 (т, I = 7,5 Гц, TH), 7,15-7,50 (м, 10H).

МС(м/е): 450(М, 1), 345 (5), 237(14), 120 (20), 105 (80), 91 (1 00), 79 {14), 44 (10).

r) Получение гексилового эфира {3a$, бай)-3-бе нзил-1-((R)-(1-фенил атил))-тетра ги дро-1Н-тиено-(3,4-d)- имидазол-2-(ЭН)-он-4илиденпентановой кислоты.

К раствору 2,50 г (3,64 ммоль) тетрафторбората (За$, 6aR)-3-бензил-1-((R)-{1-фен ил атил))-тетра гидра-4-три фен илф асфи но1Н-тиено-(3,4-d)-имидазол-2(ЭН)-она в 35 мл тетрагидрофурана при комнатной температуре порциями добавляют 0,47 г(4,19 ммоль) свежесублимированного трет-бутилата калия. Оранжево-красную реакционную смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре и непосредственно после этого медленно прикапывают 0,84 г (4,20 ммоль) гексилового эфира 5-оксовалериановой кислоты, разбавленного 1 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи, вносят в смесь воды и этилацетата и растворитель удаляют на роторном испарителе.

Хроматографирование через силикагель элюирующей смесью этилацетата и гексана дает 1,10 г (587;) гексилового эфира (За S, 6а R)-3-бензил-1-((R)-(1-фе нилэтил))тетрагидро-1Н-тиено-(3,4-d)- имидазол2(ЗН)-он-4-илиденпентановай кислоты в виде слабо-желтого масла.

ИК (пленка): 2931, 1732, 1696, 1432, 1413, 1359, 1244, 1216, 1169, 756, 701

Н-ПМР (СОСlз): 0,85 — 1,00 (м. ЭН), 1.25—

1,45 (м, 6Н), 1,55 — 1,80 (м, 7Н), 1,95 — 2,15 (м, 2Н), 2,27 (т, 1 = 7,5 Гц, 2 Н), 2,38 (дд, 1 = 3 Гц, 12,5 Гц, 1H), 2,49 (дд, t = 5,5 Гц, 12,5 Гц, 1Н), 4,00-4,10 (м, ЭН), 4,20 — 4,30 (м, 2Н), 4,93 (д, I 15,5 Гц, 1H), 5,32-5,45 (м, 2Н), 7,20-7,50

35 мл тетрагидрофурана при комнатной температуре добавляют порциями 0,54 г (4,78 ммоль) свежесублимированного трет-бутилата калия.

Оранжево-красную реакционную смесь перемешивают 2 ч и ри комнатной температуре и непосредственно после этого по каплям добавляют 0,99 r (4,78 ммоль) бензиловаго эфира 5-оксовалериачавой кислоты, разбавленного 1 мл тетрагидрофурака. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи, вносят в смесь воды и этилацетата и растворитель испаряют на роторнам испарителе.

Хроматографиравание через силикагель элюирующей смесью этилацетата и гексана дает 1,57 н (72Я,) бензиловаго эфира (За$, 6а R}-3-бе нз ил-1-((R) (1-фен ил этил))-тетрагидро-1 Н-тиено-(3,4-d)- имидазол-2(ЭН)он-4-илиден-4-пентановай кислоты в виде бесцветного масла, ИК (пленка): 2935, 1734, 1694, 1444, 1414, 1358, 1236, 1215, 1161, 752. 700, Н-ПМ Р (СОС!з): 1,62-1,78 {M, 5Н), 1,98—

2,15 (м, 2Н), 2,33 (т, =7,5 Гц, 2Н), 2,38 (дд, i = 4 Гц, 125 Гц, TH), 246 {дд, 1 = 55 Гц, 12,5 Гц, 1H). 4,03 {д,! = 15,5 Гц, 1 Н), 4, 18 — 4,28 (м, 2Н), 4,93 (д, t = 15,5 Гц, 1Н}, 5,11 (с, 2Н), 5,33 — 5,42 {M, 2Н), 7,20 — 7,50 (м, 15Н), MC (м/е); 526 {М+, 14), 493 (10), 435 (12), 421 (20), 331 (10), 253 (10), 237 (31), 187 (17;, 132 (10}. t 05 (65), 91 (100}, 79 {8), 65 (4).

Реакцию проводят согласно примеру а) за исключением тога, что раствор талуала охлаждают до — 80 С.

Всего получают 3,42 r {96,6; ) целевого и родукта.

Результаты анализа идентичны с результатами, достигнутыми по примеру а).

Реакцию по примеру а) повторяют при

25 С. При этом получают 3,1 г (87,6,ь) целевого продукта.

Результаты анализа идентичны с результатами, достигнутыми по примеру а.

Реакцию по примеру 6) повторяют в ацетонитриле при температуре — 20 С.

Обусловлено низкой температурой, реакция продолжается (контроль с помощью тонкослайной хроматографии) 10 ч.

Получают 1,2 г {87,5,,) целевого продукта с результатами анализа, соответствующим результатам, достигнутым по примеру 6).

Реакцию по примеру 6) повторяют при реакционной температуре 100 С в диоксане (образование флегмы). Реакция продолжается 2 ч (контроль с помощью тонкослойной хроматографии). Получают 1,31 г (95,6 ) целевого продукта с результатами анализа, соответствующими результатам, достигнутым по примеру 6).

1838314 где R> имеет укаэанное значение, при температуре от -20 до 60 С в присутствии инертного растворителя с выделением целевого продукта..

Составитель Г. Жукова

Текред М. Моргентап Корректор С. Патрушева

Редактор 3. Харина

Заказ 2900 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r. Ужгород, ул.Гагарина, 101

Реакцию согласно примеру в) повторяют при реакционной температуре — 20 С, После соответствующей переработки получают 0,95 г (65%) целевого продукта в виде бесцветного масла. 5

Результаты анализа соответствуют результатам, достигнутым по примеру в);

Реакцию согласно примеру в) повторяют при реакционной температуре 60 С.

После соответствующей переработки 10 получают 0,90 r (60%) целевого продукта в виде бесцветного масла.

Результаты анализа соответствуют результатам, достигнутым по примеру в).

Формула изобретения 15

Способ получения сложных эфиров 1,3эамещенных тетрагидро-1Н-тиено-(3,4-d)имидазол-2(ЗН)-он-4-илиден пентановых кислот общей формулы о

20 . КN HR

Н соов., где Rg — C<-Се-алкил, линейный или разветвленный, или бензильная группа; 25

Rg-(R)-или(Я)-1-фенилэтильная группа;

Вз — водород или бензильная группа, отличающийся тем. что, с целью повышения выхода целевого продукта, 1е3эамещенный тетрагидро-1Н-тиено-(3,4-d)- 30 имидазол-2,4-дион общей формулы о

R2N 14: "l

Н Н

О

Ь где Rz и Яз имеют укаэанные значения, . восстанавливают гидридом диизобутилалюминия, боргидридом натрия, борановыми к омплексами или комплексными гидридами алюминия при температуре от — 80 С до

25 C в присутствии инертного растворителя до получения соответствующего гидроксильного соединения, которое подвергают взаимодействию с солью фосфония общей формулы (В )зР Н@Х® где R4 — алкильная группа, арильная или бензильная группа;

Х вЂ” галоген, BF4, CI04,!3 или PFe, при температуре от — 20 до 100 С в присутствии инертного растворителя до получения соединения фосфония общей формулы

О

N NR>

Н

Р (В4)3 Х

S где Rz, Кз, 84 и х имеют указанные значения, .;. которое в присутствии алкоголята щелочного металла, гексаметилдисилазида щелочного металла, гидрида щелочного металла или алкиллития в качестве сильного основания подвергают взаимодействию с эфиром

5-оксовалериановой кислоты формулы