Производные дипиридо-диазепина и их фармакологически переносимые соли, обладающие биологической активностью

 

Сущность изобретения: производные дипиридо-диазепина ф-лы 1, где Z-O или S: R₁ -H, Alk, алкокси, алканоил, алкилтиоалкил или бензил; R₂ -H, Alk, алкокси, фторалкил, алкенил, алкинил, алкилтиоалкил, алканоил, бензил, алкоксибензил; R₃ R₈ -одинаковые или различные и означают H, алкил, алкоксил, амино, окси, алкиламино, галоид, нитропроявляющие, тормозящее действие на обратную транскриптазу вируса HIV, структура ф-лы 1. 1 з.п. ф-лы, 2 табл.

Изобретение относится к новым гетероциклическим соединениям, имеющим ценные биологические свойства, в частности к производным дипиридо-диазепина общей формулы где Z - кислород, сера, R₁ - водород, низший алкил, низший алкоксил, низший алканоил, низший алкилтиоалкил, бензил; R₂ - водород, низший алкил, низший алкоксил, низший фторалкил, низший алкенил, низший алкинил, низший алкилтиоалкил, низший алканоил, бензил, низший алкоксибензил; R₃-R₈ - одинаковы и означают водород, или один из заместителей R₃-R₈ означает низший алкил, а остальные заместители означают водород, или один из заместителей R₃ и R₅ означает низший алкоксил, а остальные заместители означают водород, или один из заместителей R₃ и R₄ означает амино, а остальные заместители означают водород, или R₃ означает гидроксил или низший алкиламино, а остальные заместители означают водород,
или
R₅ означает гидроксил, а остальные заместители означают водород,
или
один из заместителей R₃, R₄ и R₇ означает галоид, а остальные заместители означают водород,
или
R₄ означает нитро, а остальные заместители означают водород,
или
R₃, R₄ и R₅ независимы и означают водород или низший алкил при условии, что, по меньшей мере, один из них означает водород,
или
R₆, R₇ и R₈ независимы и означают водород или низший алкил при условии, что, по меньшей мере, один из них означает водород,
причем, если Z означает кислород, R₁ и R₂ одинаковы или различны и означают водород или низший алкил, то, по меньшей мере, один заместитель R₃-R₈ имеет значение, отличное от водорода, и их фармакологически переносимым солям, имеющим ценные биологические свойства, в частности, тормозящее действие на обратную транскриптазу вируса HIV-I, так что их можно использовать для профилактики или лечения СПИДа.

Соединения общей формулы I можно получать способами-аналогами, например, по следующим реакциям А-Д.

Реакция А.

Циклизация соединения общей формулы II.

RR₈ где R₁ и R₃-R₈ имеют указанные значения, а
Hal означает атом фтора, хлора, брома или йода, и
R₉ имеет те же самые значения что и R₂, за исключением водорода,
или его соли щелочного металла, получаемой, в случае необходимости, in situ. Циклизацию можно осуществлять при температуре от 0^оС до точки кипения реакционной смеси. Обычно реакцию проводят в среде инертного растворителя, напр. , тетрагидрофурана, 1,4-диоксана, простого гликодиметилового эфира, простого диэтиленгликолдиметилового эфира, простого триэтиленгликолдиметилового эфира, диметилформамида, бензола или анизола. Циклизацию можно также осуществлять путем нагревании соединения общей формулы (II) в среде диполярного апротонного растворителя, предпочтительно сульфолана или диметилсульфона. Целесообразно добавить каталитическое количество сильной кислоты, напр., серной кислоты, хлористоводородной кислоты, бромистоводородной кислоты, фосфорной кислоты, полифосфорной кислоты, метансульфокислоты или р-толуолсульфокислоты. Обычно реакцию осуществляют при 130-170^оС.

Соединение формулы II может содержать одну или несколько защитных групп, удаляемых после осуществления реакции.

Реакция Б
Гидролиз соединения общей формулы (III)
где R₁ и R₃-R₈ имеют вышеуказанные значения, а
Ar означает незамещенный или замещенный арил.

Гидролиз осуществляют с применением слабых до сильных кислот или Льюисовых кислот при температуре от -20 до +150^оС. Используют, напр., серную кислоту, метансульфокислоту, трифторуксусную кислоту, трифторметансульфокислоту, фосфорную кислоту или полифосфорную кислоту. При использовании фосфорной или полифосфорной кислоты целесообразно добавлять растворитель, напр. , бензол, толуол, фенол, анизол или вератрол. В случае использования для удаления арилметила Льюисовой кислоты, напр., хлорида или бромида алюминия, целесообразно добавлять растворитель, напр. , ароматические углеводороды как, напр., бензол, толуол, анизол или их смесь с дихлорметаном.

Соединение формулы III может содержать одну или несколько защитных групп, удаляемых после осуществления реакции. В случае необходимости получаемое путем гидролиза соединение можно подвергать алкилированию или ацилированию.

Реакция В
Соединение общей формулы (IV)
где R₂-R₈ имеют вышеуказанные значения,
или его соответствующие, получаемые, в случае необходимости, in situ 5-производные щелочного или щелочно-земельного металла, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы (V)
R₁₀X (V), где R₁₀ имеет те же самые значения что и R₁, за исключением водорода, и
Х - радикал реакционноспособного сложного эфира, атом галогена, группа OSO₂OR₁₀, причем R₁₀ имеет вышеуказанное значение,
метансульфонилоксигруппа или этансульфонилоксигруппа или ароматическая сульфонилоксигруппа. В том случае, если соединение общей формулы (IV) используют как таковое, реакцию проводят в присутствии аминов, напр., триэтиламина, диазабициклоундецена или 4-(диметиламино)пиридина, или карбонатов или бикарбонатов щелочного металла, напр., карбоната натрия или калия или бикарбоната натрия.

Перевод соединения общей формулы IV в соответствующую соль щелочного или щелочно-земельного металла можно осуществлять путем взаимодействия соединения формулы IV с гидроокисью щелочного металла или щелочно-земельного металла, напр., гидроокисью лития, гидроокисью бария, гидроокисью натрия или гидроокисью калия, с алкоголятом щелочного металла, напр., метанолатом натрия или трет-бутанолатом калия, с амидом щелочного металла, напр., амидом натрия или калия, или с гидридом щелочного металла, напр., гидридом натрия или калия. Предпочтительно реакцию осуществляют при повышенной температуре и в среде пригодного органического растворителя. В том случае, если в качестве металлизирующего агента используют гидрид щелочного металла, то предпочтительно используют инертные органические растворители, напр. , тетрагидрофуран или простой гликодиметиловый эфир, а если используют гидроокись щелочного или щелочно-земельного металла, то можно также использовать водную смесь с органическим растворителем, напр., метанолом или тетрагидрофураном. Раствор или суспензию щелочного или щелочно-земельного производного соединения общей формулы IV можно непосредственно, т.е., не выделив его, подвергать взаимодействию с соединением формулы V, причем взаимодействие осуществляют при температуре -20^оС или при повышенной температуре, до более низкой из точек кипения растворителя и реакционной среды. Замещение имеет место почти исключительно на атоме азота в положении 5 дигидродипиридодиазепинона, даже в том случае, если в исходном соединении формулы (IV) R₂ означает водород, при том условии, что используют один эквивалент основания и один эквивалент соединения формулы V.

Соединение формулы IV может содержать одну или несколько защитных групп, удаляемых после осуществления реакции.

Реакция Г
Соединение общей формулы (VI) или (VII)
(VI)
или
(VII),
получаемое, в случае необходимости, in situ. где R₁ и R₃-R₈ имеют указанные значения, и
М означает щелочной металл или группу MgHal, причем Hal означает атом хлора, брома или йода,
подвергают взаимодействию с соединением общей формулы VIII
R₁₁X где R₁₁ имеет то же самое значение, что и R₂, за исключением водорода, алканоила, гидроксиалкила или алкоксикарбонилметила, и
Х имеет указанное значение.

Соединения формул VI и VII можно получать путем взаимодействия соединения формулы I в которой R₂ означает водород, с алкилом лития, напр., n-бутилом лития или t-бутилом лития, в случае необходимости, в присутствии тетраметилэтилендиамина, диалкиламида лития (напр., диизопропиламида лития, дициклогексиламида лития или изопропилциклогексиламида лития), арила лития (напр., фенила лития), гидроокиси щелочного металла (напр., гидроокиси лития, натрия или калия), гидрида щелочного металла (напр., гидрида натрия или калия), амида щелочного металла (напр., амида натрия или калия) или реагента Гриньяра (напр. , йодида метилмагния, бромида этилмагния или бромида фенилмагния). Требуется один эквивалент основания для получения соединения формулы (VI), в то время как требуются два эквивалентна основания для получения соединения формулы (VII). Целесообразно металлизацию осуществляют в среде инертного органического растворителя, при температуре от -78^оС до точки кипения соответствующей реакционной смеси. В том случае, если для металлизации используют алкил лития, арил лития, диалкиламид лития или pеагент Гриньяра, то в качестве растворителя предпочтительно используют простой эфир, напр., тетрагидрофуран, простой диэтиловый эфир или диоксан, в случае необходимости в смеси с алифатическими или ароматическими углеводородами, напр. , гексаном или бензолом, и реакцию можно осуществлять при температуре от -20 до +80^оС. В том случае, если металлизацию осуществляют с помощью гидрида или амида щелочного металла, то, кроме вышеназванных растворителей, можно использовать ксилен, толуол, ацетонитрил, диметилформамид или диметилсульфоксид, в то время как в том случае, если используют гидроокись щелочно-земельного металла, также возможно использовать спирты, напр., этанол, метанол или алифатические кетоны, напр., ацетон, а также смесь упомянутых растворителей с водой.

Раствор или суспензию щелочного соединения формулы VI или VII можно непосредственно, т. е. не выделив получаемое соединение, подвергать взаимодействию с соединением формулы VIII причем взаимодействие осуществляют при температуре -20^оС или при повышенной температуре, предпочтительно при температуре кипения растворителя или суспендирующей среды и соединения VIII в зависимости от того, какая точка кипения ниже.

Соединение формулы VI или VII может содержать одну или несколько защитных групп, удаляемых после осуществления реакции.

Используемые для осуществления реакций А-Г исходные соединения известны из литературы, или их можно приобрести или получить путем известных из литературы реакций.

Реакция Д.

Соединение общей формулы I, в которой Z означает кислород, подвергают взаимодействию с сульфирующим агентом, напр., 2,4-бис-(4-метоксифенил)-1,3-дитиа-2,4-дифосфетан-2,4-дисульфидом, бис(трициклогексилтин)сульфидом, бис(три-n-метилсилил)сульфидом или фосфорным пентасульфидом. Реакцию осуществляют в среде инертного органического растворителя, напр., дисульфида углерода, бензола или толуола, при комнатной температуре или при более высокой температуре, предпочтительно при повышенной температуре до точки кипения реакционной смеси, и предпочтительно в безводной среде. В том случае, если используют указанные сульфиды олова или силила, то предпочтительно реакцию осуществляют в присутствии Льюисовой кислоты, напр., трихлорида бора.

Само собой разумеется, что при наличии другой карбонильной группы в соединении формулы I, напр., соединения, в которой Z означает кислород и один из R₃ до R₈ означает алканоил, требуется защита кетонкарбонила подходящей группой до проведения осернения, причем путем удаления защитной группы после проведения осернения получают желаемое соединение. Аналогичным образом, в том случае, если R₂ означает, напр., алканоил, необходимо, чтобы осернение было осуществлено до ацилирования азота, находящегося в позиции II.

Соединения формулы I можно, в случае необходимости, известным образом переводить в их нетоксичные, фармакологически переносимые кислотно-аддитивные соли, напр., путем растворения соединения формулы I в пригодном растворителе и окисления раствора одним или больше мольных эквивалентов желаемой кислоты. Данное изобретение также относится к таким солям.

В качестве неорганических и органических кислот, с помощью которых с соединением формулы I можно получать нетоксичные фармакологически переносимые кислотно-аддитивные соли, можно назвать следующие: хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту, азотную кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, метансульфокислоту и т.д. Соединения формулы I обычно образуют кислотно-аддитивные соли с одним мольным эквивалентом кислоты.

П р и м е р 1. 5,11-Дигидро-11-этил-5-метил-6Н-дипиридо[3,2-b: 2',3'-e] [1,4]диазепин-6-тион.

Смесь 2,66 г (0,01 моль) 5,11-дигидро-11-этил-5-метил-6Н-дипиридо[3,2-b: 2', 3'-e][1,4]диазепин- 6-она и 2,10 г (0,005 моль) 2,4-бис(4-метоксифенил)-1,3-дитиа-2,4-диофос- фетан-2,4-дисульфида в 50 мл толуола нагревают с обратным холодильником в течение 2,5 ч. Затем растворитель удаляют в вакууме, и к остатку добавляют воду. Получаемое соединение экстрагируют этилацетатом, сушат над безводным сульфатом натрия и затем сгущают в вакууме. Очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле с применением в качестве первого элюента метиленхлорида и в качестве второго элюента смеси этилацетата и гексана в соотношении 1:4. Растворитель удаляют в вакууме и получают 2,20 г (74% теории) 5,11-дигидро-11-этил-5-мети-6Н-дипиридо[3,2-b: 2', 3'-e][1,4]диазепин-6- тиона в виде желтого порошка, который перекристаллизовывают из 10%-ной смеси гексана в этилацетате с получением 1,1 г целевого продукта в виде желтых игольков.

Т.пл. 157-158^оС.

П р и м е р 2. 5,11-Дигидро-6Н-дипиридо[3,2-b:2',3'-e][1,4]диазепин-6-он.

10,0 г (0,3 моль) 5,11-дигидро-11-[(4-метоксифенил)метил]-6Н-дипиридо[3,2-b: 2', 3'-e] [1,4] диазепин-6-она растворяют в 50 мл трифторуксусной кислоты, причем смесь несколько нагревается. Размешивают при 60^оС в течение часа. По истечении часа путем тонкослойной хроматографии больше не обнаруживается исходного соединения. Затем смесь упаривают в вакууме. Получаемый в результате этого остаток тщательно размешивают с 0,5%-ным водным раствором аммиака, затем фильтруют путем отсасывания. Сырой продукт перекристаллизовывают из 150 мл диметилсульфоксида, в результате чего получают 4,8 г (75% теории) 5,11-дигидро-6Н-дипиридо[3,2-b: 2',3'-e][1,4]диазепин-6-она в виде бесцветных кристаллов.

Т.пл. > 340^оС.

Исходное соединение можно получать следующим образом.

а) 2-Хлор-N-(2-хлор-3-пиридинил)-3-пиридинкарбоксамид
В трехгорлую круглодонную колбу с обратным холодильником, механической мешалкой и капельной воронкой подают 215 г (1,672 моль) 3-амино-2-хлорпиридина, растворенного в смеси 400 мл диоксана, 500 мл циклогексана и 130 мл пиридина. Раствор 299,2 г (1,7 моль) свежеприготовленного хлорангидрида 2-хлор-3-пиридинкарбоновой кислоты в 200 мл диоксана добавляют с такой скоростью, которая позволяет контролировать интенсивно осуществляющуюся реакцию. Затем реакционной смеси дают охлаждаться до комнатной температуры, и получаемый кристаллический осадок отфильтруют и промывают сперва циклогексаном и затем простым эфиром.

Получаемое темно-коричневое соединение растворяют в 5 л 3%-ного водного раствора гидроокиси натрия. Полученный раствор обрабатывают активным углем, фильтруют путем отсасывания, и фильтрат подкисляют добавлением 50%-ной водной уксусной кислоты. Получаемый осадок собирают путем фильтрации и тщательно промывают водой. Сушат в потоке азота при комнатной температуре в течение ночи, в результате чего получают 376,0 г (84% теории) почти бесцветного целевого продукта, достаточно чистого для его использования в последующих реакциях.

Т.пл. 156-159^оС.

б) N-(2-Хлор-3-пиридинил)-2-[[(метоксифенил)метил]амино]-3-пиридинкарбокса- мид.

13,4 г (0,05 моль) получаемого на стадии а) соединения растворяют в 20 мл ксилола, и к получаемому раствору добавляют 13,8 г (0,1 моль) р-метоксибензиламина. Затем получаемую смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь упаривают в вакууме, и остаток очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле (с величиной частиц 0,2-0,5 мм) с использованием в качестве элюента смеси дихлорметана и этилацетата в объемном соотношении 10: 1. Путем перекристаллизации из ацетонитрила получают 17,2 г (93% теории) целевого продукта в виде бесцветных кристаллов.

Т.пл. 122-124^оС.

в) 5,11-Дигидро-11-[(4-метоксифенил)метил]-6Н-дипиридо[3,2-b:2',3'-e] [1,4] диазепин-6-он.

16,7 г (0,0453 моль) получаемого на стадии б) соединения растворяют в 150 мл абсолютного диоксана, и к получаемому раствору добавляют 6,7 г (0,14 моль) 50%-ной дисперсии гидрида натрия в минеральном масле.

Затем полученную смесь в атмосфере азота нагревают с обратным холодильником до того, пока путем тонкослойной хроматографии больше не обнаруживается исходного соединения. Избыточный гидрид натрия разлагают осторожным добавлением 10 мл смеси метанола и тетрагидрофурана в объемном соотношении 50: 50. Реакционную смесь нейтрализуют добавлением уксусной кислоты, затем упаривают в вакууме. Остаток очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле (с величиной частиц 0,2-0,5 мм) с использованием в качестве элюента сперва смеси дихлорметана и этилацетата в объемном соотношении 10:1 и затем дихлорметана и этилацетата в объемном соотношении 1:1. Путем упаривания соответствующих фракций получают кристаллический продукт, который перекристаллизовывают из ацетонитрила и 2-пропанола. Получают 10,3 г (68% теории) 5,11-дигидро-11[(4-метоксифенил)метил] -6Н-дипиридо[3,2-b: 2',3'-e] [1,4] диазепин-6-она.

Т.пл. 213-215^оС.

R_F 0,7 (из дихлорметана и этилацетата в объемном соотношении 1:1).

Аналогично примерам 1, 2 получают приведенные в табл.1 соединения, в которой использованы следующие условные сокращения: Ph - фенил, Ме - метил, Et - этил, i-Pr - изопропил, di - ди, tri - три

Z означает атом кислорода, если ничего другого не указано.

Соединения являются незамещенными в положениях 2, 3, 4, 7, 8 и 9, если ничего не указано в колонке "другие заместители".

Соединения формулы I обладают тормозящим действием в отношении обратной транскриптазы вируса HIV-1. При их употреблении в пригодных дозах они годятся для профилактики или лечения СПИДа и соответствующих болезней, связанных с инфекцией вирусом HIV.

Из опытов, проведенных нижеописанным образом с данными соединениями, видно, что они тормозят активность обратной транскриптазы HIV зависящей от РНК ДНК-полимеразы.

Опыт с применением обратной транскриптазы.

Теория опыта.

Среди энзимов, корирующих вирус иммунодефицита человека HIV-1, находится и обратная транскриптаза (1), названная так, потому что она транскрибирует копию ДНК с матрицы РНК. Эту активность можно определять количественно в рамках известного опыта (2) с применением энзима без клеток, основанного на наблюдении того, что обратная транскриптаза в состоянии использовать синтетическую матрицу [поли r(C), снабженный олиго d(G)] для транскрипции радиомаркированной, поддающейся осаждению кислотой однонитьевой ДНК, причем ³Н-dGTP используется в качестве субстрата.

Материалы.

а) Выделение энзима
Обратная транскриптаза из штамма LAV вируса иммунодефицита человека HIV-1 (1) выделяют из штамма бактерии JM109 (3), экспримирующей клон pBRTprtl + ДНК, контролируемый промотором lac в экспрессионном векторе pIB121 (4). Культивированную в среде 2XYT (при 37^оС и 225 об/мин) (5) в течение ночи культуру, в которую в целях положительной селекции подают 100 мкг/мл ампициллина (5), инокулируют при разбавлении 1:40 в среде М9, содержащей 10 мкг/мл тиамина, 0,5% каз-аминокислот и 50 мкг/мл ампициллина. Культуру инкубируют при 37^оС при 225 об/мин до достижения оптической плотности 0,3-0,4 при 540 нм. В этот момент добавляют репрессорный ингибитор изопропил-b-D-тиогалактопиранозид в количестве 50 ммоль и продолжают инкубировать в течение 2 ч, после чего сгущают и остаток повторно суспендируют в 50 ммоль трис-буфера, содержащего 0,6 ммоль этилендиаминотетрауксусной кислоты и 0,375 моль хлорида натрия и добавлением лизозима в количестве 1 мг на мл переваривают в течение 30 мин на льду. Клетки растворяют подачей в 0,2% поверхностно-активного вещества NP-40, а затем подают в 1 М хлорида натрия.

После удаления нерастворимых нежелаемых компонентов путем центрифугирования осаждают белок путем добавления 3 объемов насыщенного водного сульфата аммония, после чего сгущают и остаток повторно суспендируют в буфере обратной транскриптазы (50 ммоль трис, рН 7,5, 1 ммоль этилендиаминотетрауксусной кислоты, 5 моль ДТТ (1,4-димеркапто-2,3-бутандиола), 0,1% поверхностно-активного вещества NP-40, 0,1 моль хлорида натрия и 50% глицерина), и хранят при температуре -70^оС до использования.

б) Состав исходной реакционной смеси приведен ниже. Компоненты Содержание
компонентов 1 М Трис (рН 7,4) 100 ммоль 1 М ДТТ 40 ммоль 1 М хлорида натрия 120 ммоль 1% -ное поверхностно- активное вещество NP-40 0,1% 1 М хлорида магния 4 ммоль [поли r(C)/олиго d(G)](5:1) 2 мкаг/мл ³Н-dGTP (81 мкМ) 0,6 мкмоль
Осуществление опыта.

Аликвоты реакционной смеси хранят при температуре -20^оС. Смесь является стабильной, и каждый раз для использования ее размораживают. Данный известный опыт (6) с применением энзима составлен для осуществления с использованием системы микротитрующих плит с 96 углублениями. 50 ммоль трис (рН 7,4), носитель (растворитель для разбавления исследуемых соединений), или исследуемые соединения в носителе подают в микротитрующие плиты с 96 углублениями (10 мкл на углубление, 3 углубления на исследуемое соединение). Размораживают обратную транскриптазу HIV, разбавляют ее в 50 ммоль трис (рН 7,4), так что 15 мкл разбавленного энзима содержат 0,001 единицы (1 единица - то количество энзима, которое трансформирует 1 мкмоль субстрата в минуту при температуре 25^оС), и подают 15 мкл в каждое углубление. Добавляют 20 мкл 0,12-0,5 М этилендиаминотетрауксусной кислоты к первым трем углублениям микротитрующей плиты. Этилендиаминотетраукусная кислота образует хелатный комплекс с магниевыми ионами и предотвращает обратную транскрипцию. 25 мкл указанной реакционной смеси добавляют во все углубления, и дают инкубироваться при комнатной температуре в течение часа. Опыт заканчивают путем осаждения ДНК в каждом углублении в результате 50 мкл 10%-ной трихлоруксусной кислотой с 1% пирофосфатом натрия. Микротитрующую плиту инкубируют при температуре 4^оС в течение 15 мин, и осадок фиксируют на стекловолокнистой бумаги # 30 (фирмы Schleicher & Schuell) с помощью полуавтоматического аппарата Skatron. Затем фильтры промывают еще 5%-ной трихлоруксусной кислотой с 1% пирофосфатом натрия, промывают 70%-ным водным этанолом, сушат, и подают в трубки для сцинтилляции (6). В каждую трубку подают 2 мл сцинтиллирующего средства; подсчет осуществляют в счетчике бета-частиц Beckman.

Процент торможения вычисляли по следующему уравнению:
% торможения =
срм = отсчеты в минуту
Результаты опыта приведены в табл. 2.

Формула изобретения

1. Производные дипиридо-диазепина общей формулы 1

где Z - кислород или сера;
R₁ - водород, низший алкил, низший алкоксил, низший алканоил, низший алкилтиоалкил или бензил;
R₂ - водород, низший алкил, низший алкоксил, низший фторалкил, низший алкенил, низший алкинил, низший алкилтиоалкил, низший алканоил, бензил, низший алкоксибензил;
R₃ - R₈ - одинаково водород или один из заместителей R₃-R₈ - низший алкил, а остальные заместители - водород, или один из заместителей R₃ и R₅ - низший алкоксил, а остальные заместители - водород, или один из заместителей R₃ и R₄ - амино, а остальные заместители - водород, или R₃- гидроксил или низший алкиламино, а остальные заместители - водород, или R₅ - гидроксил, а остальные заместители - водород, или один из заместителей R₃, R₄ и R₇ - галоид, а остальные заместители - водород, или R₄ - нитро, а остальные заместители - водород, или R₃, R₄ и R₅независимы, водород или низший алкил при условии, что по меньшей мере один из них - водород, или R₆, R₇ и R₈ независимы, водород или низший алкил при условии, что по меньшей мере один из них - водород, причем при Z - кислород, R₁ и R₂ - одинаковы или различны, водород или низший алкил, по меньшей мере один заместитель R₃ - R₈ имеет значение, отличное от водорода,
и их фармакологически переносимые соли, обладающие биологической активностью.

2. Производные дипиридо-диазепина общей формулы 1 по п.1 и их фармакологически переносимые соли, проявляющие тормозящее действие на обратную транскриптазу вируса HIV-1.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4