Производные диазепинона, смеси их изомеров и их соли

 

Использование: в медицине, так как обладают рядом фармакологических свойств. Сущность изобретения: продукт - производные диазепинона ф-лы (I), где означает один из двух радикалов а - г: , , , ; X-группу-CH или N, когда означает остаток ф-лы (а) ; R- неразветленный или разветленный алкил с 1 - 4 атомами углерода; R¹ и R² одинаковы или различны и означают атом водорода, или алкил с 1 - 4 атомами углерода; R³ -H, Cl или метил; R⁴ и R⁵ одинаковы или различны атом водорода или алкил с 1 - 4 атомами углерода, причем R⁵ может также означать атом галогена, m, p -1; о, n-1 или 2, смеси их изомеров и их соли. Реагент 1: соединение ф-лы II. Реагент 2: соединение ф-лы III. Условия реакции: предпочтительно в среде растворителя и при 40 - 100°С. 2 с.п. ф-лы, 3 табл.

Изобретение относится к новым диазепинонам, имеющим ценные свойства, в частности фармакологические свойства, более конкретно к производным диазепинона общей формулы (I) где означает один из двухвалентных радикалов а)-г) , R³, , где Х - группа=СН или атом азота, когда означает остаток формулы (а); R - неразветвленный или разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода; R¹ и R² одинаковы или различны и означают атом водорода или алкил с 1-4 атомами углерода; R³ - атом водорода или хлора; R⁴ и R⁵ одинаковы или различны и означают атом водорода или алкил с 1-4 атомами углерода; m, p -1; n, o - 1 или 2,
смеси их изомеров и их солям.

Новые производные диазепинона можно получать следующими методами.

А.

Взаимодействие соединения общей формулы
(II) где и Х имеют вышеуказанные значения;
Y означает атом галогена или группу OR⁶, причем R⁶ означает алкил с 1-5 атомами углерода, незамещенный или замещенный атомом галогена, фенил, незамещенный или замещенный атомами галогена или нитрогруппами, или аралкил с 7-15 атомами углерода, с получаемым, в случае необходимости in situ, соединением общей формулы
где R, m, n, o и р имеют вышеуказанные значения;
R⁷ означает атом водорода, атом щелочного металла или эквивалент атома щелочноземельного металла.

Реакцию осуществляют без растворителя или предпочтительно в среде растворителя, например воды, толуола или спирта, например метанола, этанола или изопропанола, особенно предпочтительно в среде апротонного полярного растворителя, например тетрагидрофурана, 1,4-диоксана, ацетонитрила, N, N-диметилформамида, диметилсульфоксида, триамида гексаметилфосфорной кислоты, или их смеси, при температуре от -10^оС до температуры кипения реакционной смеси, предпочтительно при температуре 40-100^оС. Целесообразно дополнительное использование неорганических или органических оснований, например гидроксида алкоголята или карбоната щелочного или щелочноземельного металла, например гидроксида натрия, метанолата натрия, трет-бутанолата калия, карбоната натрия или калия, третичных аминов, например триэтиламина, этилдиизопропиламина, N,N-диметиланилина, пиридина или 4-(диметиламино)пиридина. Также целесообразно использовать избыток соединения общей формулы (III).

Б.

Взаимодействие соединения общей формулы
где Х и имеют указанные значения, с получаемым, в случае необходимости in situ, соединением общей формулы
^Cl _(V) где R, m, n, o и р имеют указанные значения.

Реакцию предпочтительно осуществляют в среде инертного органического растворителя, например ароматического углеводорода, например толуола или ксилола, простого эфира, например простого диизопропилового эфира, тетрагидрофурана или диоксана, кетона, например 3-пентанона, хлорированного алифатического углеводорода, например 1,2-дихлорэтана, или в среде другого растворителя, например ацетонитрила или диметилформамида, или их смеси, в случае необходимости в присутствии третичного органического основания, например пиридина, при температуре до точки кипения реакционной смеси, предпочтительно при температуре 30-100^оС.

В.

Гидрогенолиз получаемого, в случае необходимости, in situ соединения общей формулы
где Х, R, m, n, о и р имеют вышеуказанные значения, а R⁸ означает атом хлора.

Гидрогенолиз осуществляют в присутствии катализатора на основе металла VIII, побочной группы Периодической системы элементов, например палладия на животном угле, палладия на сульфате бария, никеля Ренея или кобальта Ренея, при водородном давлении 1-300 бар и при температуре 0-130^оС, в среде растворителя, например спирта, как метанола или этанола, простого эфира, например диоксана или тетрагидрофурана, карбоновой кислоты, например уксусной кислоты, или третичного амина, например триэтиламина. В том случае, если гидрогенолиз осуществляют в отсутствие дополнительных акцепторов хлористого водорода, например бикарбоната натрия, бикарбоната калия, триэтиламина или ацетата натрия, то непосредственно получают гидрохлорид целевого продукта, который после удаления катализатора легко можно выделять путем упаривания реакционного раствора. Если в описанном гидрогенолизе водород заменяют муравьиной кислотой, то реакция всегда успешно протекает при атмосферном давлении. В этом случае особенно рекомендуется осуществление взаимодействия с муравьиной кислотой в среде диметилформамида в качестве растворителя и в присутствии палладия на угле в качестве катализатора, при температуре 70-110^оС, и восстановление формиатом триэтиламмония в среде избыточного триэтиламина и в присутствии палладия на животном угле, или ацетата палладия, или триарилфосфина, например трифенилфосфина, трис-(о-толил)фосфина, трис-(2,5-диизопропилфенил)фосфина, при температуре 40-110^оС.

Полученное таким образом основание общей формулы (1) можно затем переводить в его кислотно-аддитивную соль или полученную кислотно-аддитивную соль можно переводить в свободное основание или в другую фармакологически переносимую кислотно-аддитивную соль.

Как уже указывалось, диазепиноны общей формулы (1) и их кислотно-аддитивные соли обладают ценными свойствами, в частности они оказывают селективное спазмолитическое действие на периферические органы, в частности на подвздошную кишку и мочевой пузырь, и ввиду отсутствия в медицине и в ветеринарии повышающих частоту сердечных сокращений, тормозящих секрецию кислоты желудочного сока и отделение слюны и снижающих способность глаза к аккомодации средств в пригодных к терапии дозах, которые можно было бы использовать для терапии холинэргических спазмов и нарушения моторики желудочно-кишечного тракта и в области выводящих желчных ходов, для симптоматической терапии цистита и спазмов при урелитиазе путем снижения патологически повышенного тонуса полых органов, для терапии относительного недержания, обусловленного несоответствием между тонусом сфинктера и тонусом мышцы мочевого пузыря, для симптоматической терапии бронхиальной астмы и бронхита путем поддавления мускариновой доли сдавления бронхов, а также для терапии ишемических заболеваний сердца путем снижения частоты сердечных сокращений и одновременного поддавления венечных спазмов, связанных с парасимпатической нервной системой, и снижения базального венечного тонуса.

Выгодное соотношение спазмолитических действий с одной стороны и нежелаемых действий лекарств, обладающих антихолинэргическим действием, на частоту сердечных сокращений, ширину зрачков, слезоотделение, отделение слюны и секрецию кислоты желудочного сока с другой стороны имеет особое значение для терапевтического использования веществ. Нижеописанные опыты показывают, что новые соединения в этом отношении обладают неожиданно выгодными соотношениями.

А. Исследование функциональной селективности антимускаринового действия.

Вещества с антимускариновыми свойствами ингибируют действия экзогенно подаваемых агонистов или ацетилхолина, который высвобождается из холинэргических нервных окончаний. В нижеследующем описаны методы, пригодные для определения кардиоселективных антимускариновых средств.

Препарирование органов в пробирке.

Константы диссоциации (значения К_д) в пробирке определяли на подвздошной кишке и на спонтанно бьющемся предсердии морской свинки. Подвздошную кишку вынимали и инкубировали в ванне, содержащей раствор Кребса-Хензелайта. Добавлением повышающихся количеств метахолина вызывали сокращения так, что можно было составлять сплошные кривые зависимости действия от концентрации. Затем метахолин вымывали, добавляли исследуемое соединение и оставляли стоять в течение 30 мин, после чего вновь составляли кривую зависимости действия от концентрации метахолина.

На основе соотношения доз, т.е., степени смещения кривой зависимости действия от концентрации, определяли константу диссоциации согласно Арунлакшана и Шильду (см. Brit. J. Pharmacol. 14, стр. 48, 1959 г.).

На изолированном, спонтанно бьющемся правом предсердии метахолин в зависимости от концентрации вызывал снижение частоты сокращений. Вследствие добавления антимускаринового средства данный эффект исчезал. Константы диссоциации мускариновых рецепторов предсердия определяли вышеописанным методом. Сравнение констант диссоциации по обоим органам приводит к выявлению обладающих селективным спазмолитическим действием веществ. Результаты опыта приведены в таблице 3.

Методы на живом организме.

Применяемые методы были направлены на подтверждение селективности антимускаринового действия. Выбранные в результате исследований в пробирке исследовались относительно
1. Селективности бронхоспазмолитической активности на морской свинке;
2. Задерживающего слюноотделение действия на крысе;
3. Спазмолитической активности на живой морской свинке.

1. Действие на рецепторы метахолина в бронхах, в сердце и мочевом пузыре анестезированных морских свинок.

Метод: Самки и самцы морских свинок массой 550-600 г анестезировали 1,4 г/кг (внутрибрюшинно) уретана. Для инъекции активных веществ в яремную вену вводили канюлю. Внутривенно вводили 220 ед./кг гепарина. Вводили канюлу и в трахею, и на морских свинках с помощью нагнетательного насоса фирмы Браун-Мельзунген проводили искусственное дыхание обогащенным кислородом воздуха при 80 биениях в минуту. Одну ветвь трахеотомической канюли соединяли с гидроманометром высотой 10 см. Объем дыхания выбирали так, что в течение дыхания максимальное внутритрахеальное давление достигало, но не превышало давление 10 см вод. ст.

За исключением немногих изменений действие активных веществ на тонус бронхов определяли согласно методу, описанному Концеттом и Ресслером (1940 г). Получаемый путем сдавления бронхов объем смеси газа, используемого при искусственном дыхании, протекающий через гидроманометр, определяли с помощью трубчатого пневматического тахометра типа 1000 фирмы "Флайш", соединенного с преобразователем дифференциального давления SP 2040Р. Значения записывались соответствующим прибором. Перед осуществлением опыта трахею недолгое время пережимали с тем, чтобы достичь максимальной степени сдавления бронхов для калибровки. В левую большую шейную артерию вводили канюлю и артериальное кровяное давление определяли с помощью преобразователя давления типа 4-327 I фирмы "Белл энд Хауелл", связанного с записывающим прибором. Частоту сердечных сокращений измеряли с помощью соответствующего прибора, срабатывающего артериальными пульсовыми волнами.

Выполняли небольшое срединное чревосечение, и мочевой пузырь связывали с преобразователем силы при напряжении в состоянии покоя 1 г.

Исследуемые активные вещества вводили в яремную вену, и по истечении 5 мин после подачи ацетилхолина (50 мкг/кг внутривенно и внутриартериально) определяли повышение напряжения в мочевом пузыре (в граммах), бронхиальное сопротивление (в % ) и снижение частоты сердечных сокращений (в биениях в минуту). После определения торможения сдавления бронхов в процентах, брадикардии и роста напряжения мочевого пузыря с использованием логарифмов доз исследуемых веществ (в моль/кг) составляли кривые зависимости от доз. Результаты опытов, приведенные в табл. 1, представляют средние значения 4-6 опытов.

2. Задерживающее слюноотделение действие на крысах.

Согласно методу Леви и Мульдера (Arch. int. Pharmacodyn. 178, 437-445, 1969 г. ), наркотизированным 1,2 г/кг уретана крысам - самцам внутривенно давали повышающиеся дозы исследуемого вещества. Слюноотделение вызывали подкожной подачей 2 мг/кг пилокарпина. Слюну всасывали пропускной бумагой, занятую ей площадь планиметрически определяли каждые 5 мин. Графически определяли дозу вещества, на 50% уменьшающую объем отделяемой слюны. Результаты приведены в табл. 2.

3. Спазмолитическое действие на морских свинках in situ.

Самцов морских свинок массой 500-600 г анестезировали внутрибрюшинной подачей 1,2 г/кг уретана, и в трахею, в яремную вену и левую шейную артерию вводили канюли. На животных с помощью нагнетательного насоса проводили искусственное дыхание обогащенным кислородом воздуха при 80 биениях в минуту. Выполняли чревосечение длиной 3-4 см и при сохранении циркуляции крови дистально перевязывали подвижную петлю подвздошной кишки длиной примерно 15 см. Проксимальную часть наполняли раствором Кребса и Рингера и в кишку с помощью снабженного микрокончиком катетера вводили манометр. Стеклянную трубку вертикально размещали в животе и закрепляли на окружающей стенке живота так, что при наполнении стеклянной трубки раствором Кребса и Рингера морская свинка служила ванной для своего органа.

Стеклянную трубку наполняли раствором Кребса и Рингера до того, как вся подчревная область была наполнена. Исследуемые активные вещества вводили через яремную вену и по истечении 5 мин внутриартериальной подачей 20 мкм/кг метахолина вызывали сокращения. Записывая поддавление вызываемых метахолином сокращений (в процентах) и с использованием логарифма дозы (в моль/кг) исследуемого вещества составляли кривые зависимости действия от доз. Результаты опытов, приведенные в табл. 2, представляют собой средние значения 4-8 опытов.

Согласно вышеописанной процедуре исследовали, например, следующие соединения:
A = 5,11-дигидро-11-[[7-метил-2,7 -диазаспиро[4,4]нон-2-ил]карбонил]-6Н-пиридо- [2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-он
Б = 5,11-дигидро-8-метил-11-[[7-метил- 2,7-диазаспиро[4,4]нон-2-ил] карбонил]- 6Н-пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-он
В = 5,11-дигидро-11-[[6-метил-2,6-диазаспиро [3,4]окт-2-ил]карбонил]-6H-пиридо- [2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-он
Г = 5,11-дигидро-8-этил-11-[[6-метил- 2,6-диазаспиро[3,4] окт-2-ил] карбонил]-6Н-пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-он
Д = 5,11-дигидро-8-метил-11-[[2-метил- 2,6-диазаспиро[3,4]окт-6-ил] карбонил]-6Н-пиридо [2/3-b][1/4] бензодиазепин -6-он
Е = 3-хлор-1-метил-4-[[6-метил- 2,6-диазаспиро[3,4]окт-2-ил]карбонил] -1,4,9,10-тетрагид- ропирроло[3,2-b][1,5]бензодиазепин-10-он
Ж = 4,9-дигидро-3-метил-4-[[6-метил- 2,6-диазаспиро[3,4]окт-2-ил]-карбонил] -10Н-тиено [3,4-b][1,5]бензодиазепин-10-он З = 5,10-дигидро-5-[[7-метил-2,7- диазаспиро[4,4] нон-2-ил] -карбонил]-11Н-дибензо- [b,e][1,4] диазепин-11-он
И = 6,11-дигидро-11-[[7-метил-2,7-диазаспиро [4,4]нон-2-ил]карбонил]-5H-пиридо- [2,3-b][1,5]бензодиазепин-5-он
К = 6,11-дигидро-11-[[6-метил-2,6-диазаспиро [3,4]окт-2-ил]-карбонил] -5Н-пиридо- [2,3-b][1,5]бензодиазепин-5-он
Л = 6,11-дигидро-11-[[2-метил-2,6-диазаспиро [3,4]окт-6-ил]-карбонил] -5Н-пиридо- [2,3-b] [1,5] бензодиазепин-5-он и в качестве сравнительного соединения:
Х = 5,11-дигидро-11-[(4-метил-1-пиперазинил)ацетил] -6Н-пиридо[2,3-b] [1,4] бензо-диазепин -6-он (торговый продукт Пирензепин, см. патент США N 3660380).

Выводы по результатам опытов.

По сравнению с известным соединением Х, новые соединения общей формулы (I) в меньших дозах задерживают действие экзогенно подаваемого ацетилхолина или метахолина на гладкую мускулатуру бронхов, мочевого пузыря и тонкого кишечника, без изменения агонистического действия на частоту сердечных сокращений (см. табл. 1 и 2). Соединения общей формулы (I) не только обладают селективностью относительно гладкой мускулатуры, по сравнению с вызываемым сердечными мускариновыми рецепторами действием, но требуются и большие дозы для задерживания вызываемого пилокарпином слюноотделения (см. табл. 2).

Определяемая на живом организме селективность новых соединений соответствует результатам опытов в пробирке. По сравнению с известным соединением, новые соединения имеют большее сродство с мускариновыми рецепторами подвздошной кишки, чем с сердечными мускариновыми рецепторами (см. табл. 3).

Результаты опытов показывают, что новые соединения общей формулы (I) задерживают действие мускариновых агонистов на гладкую мускулатуру, например, на бронхи, мочевой пузырь и подвздошную кишку в дозах, не имеющих никакого влияния на частоту сердечных сокращений или на слюноотделение. Сравнительное соединение Х (пирензепин) не обладает селективностью, т.е., в том же диапазоне доз вызывает одинаковые эффекты.

Все соединения общей формулы (I) отличаются устойчивостью к гидролизу. Поэтому возможно приготовление устойчивых при хранении растворов для парентерального применения.

Получение новых соединений поясняется нижеследующими примерами. В случае приведения данных в процентах всегда имеются в виду массовые проценты, если ничего другого не указано.

П р и м е р 1. 5,11-Дигидро-11- [[7-метил-2,7- диазаспиро[4,4]нон -2-ил]карбонил]-6Н-пиридо[2,3-b] [1/4] бензодиазепин-6-он
Смесь 9,0 г (0,033 моль) 11-(хлоркарбонил)-5,11-дигидро- 6Н- пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин- 6-она, 4,3 г (0,041 моль) безводного карбоната натрия, 5 ,6 г (0,04 моль) 2-метил-2,7-диазепиро[4,4]нонана и 100 мл ацетонитрила перемешивают в течение 30 мин при температуре 50^оС. Затем растворитель отгоняют в вакууме, оставшийся высоковязкий остаток поглощают в 30 мл воды, подщелачивают натровым щелоком и экстрагируют дихлорметаном. Объединенные дихлорметановые фазы сушат над сульфатом натрия и упаривают, остаток хроматографически очищают на силикагеле (35-70 меш) с использованием в качестве элюента смеси дихлорметана, сложного этилового эфира уксусной кислоты, циклогексана, метанола и концентрированного аммиака в объемном соотношении 50:11:9:9:1. Остаток от элюации перекристаллизовывают из воды и метанола в соотношении 1:9. Получают 5,9 г (48% теории) бесцветных кристаллов с точкой плавления 271-274^оС.

С₂₁Н₂₃N₅O₂ (377,45).

Вычислено, %: С 66,83; Н 6,14; N 18,55.

Найдено, %: C 67,00; Н 6,35; N 18,85.

П р и м е р 2. 5,11-Дигидро-8-метил-11-[[7-метил-2,7-диазаспиро[4,4] нон-2-ил]-карбонил]-6Н-пиридо[2/3-b][1/4] бензодиазепин-6-он
Получают аналогично примеру 1 из 11-(хлоркарбонил)-5,11-дигидро-8-метил-6Н-пиридо[2,3-b] [1,4] бензодиазепин-6-она и 2- метил-2,7-диазаспиро[4,4] нонана с выходом 71% теории. Бесцветные кристаллы с т.пл. 212-214^оС (из ацетонитрила при использовании активного угля).

С₂₂Н₂₅N₅O₂ (391,48).

Вычислено, %: С 67,50; Н 6,44; N 17,89.

Найдено, %: С 67,89; Н 6,20; N 18,00.

П р и м е р 3. 5,11-Дигидро-8-этил-11-[[7-метил-2,7-диазаспиро[4,4]нон-2-ил]-карбо- нил-6Н-пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-он.

Получают аналогично примеру 1 из 11-(хлоркарбонил)-5,11-дигидро-8-этил-6Н-пи- ридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-она и 2-метил-2,7-диазаспиро[4,4] нонана с выходом 57% теории. Бесцветные кристаллы с т.пл. 216-217^оС (из ацетонитрила при использовании активного угля).

С₂₃Н₂₇N₅О_{2 (}405,50).

Вычислено, %: C 68,13; H 6,71; N 17,27.

Найдено, %: C 69.30; Н 6,81; N 17,30.

П р и м е р 4. 5,11-Дигидро-9-метил-11-[[7-метил-2,7-диазаспиро[4,4] нон-2-ил[карбонил] -6Н-пиридо[2,3-b]бензодиазепин-6-он.

Получают аналогично примеру 1 из 11-(хлоркарбонил)-5,11-дигидро-9 -метил-6Н-пиридо[2,2-b] [1,4] бензодиазепин-6-она и 2-метил-2,7-диазаспиро[4,4] нонана с выходом 9% теории. Бесцветные кристаллы с т.пл. 253-255^оС (из ацетонитрила).

С₂₂Н₂₅N₅О₂ (391,48).

Вычислено, %: С 67,50; Н 6,44; N 17,89.

Найдено, %: С 66,99; Н 6,47; N 17,62.

П р и м е р 5. 5,11-Дигидро-11-[[7-этил-2,7-диазаспиро[4,4]нон- 2-ил] карбонил]-6Н-пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-он.

Получают аналогично примеру 1 из 11-(хлоркарбонил)-5,11-дигидро-6Н -пиридо[2, 3-b][1,4]бензодиазепин-6-она и 2-этил-2,7-диазаспиро[4,4]нонана с выходом 85% теории. Бесцветные кристаллы с точкой плавления 214-215^оС.

С₂₂Н₂₅N₅О₂ (391,48).

Вычислено, %: С 67,50; Н 6,44; N 17,89.

Найдено, %: С 67,44; Н 6,70; N 18,10.

П р и м е р 6. 5,11-дигидро-11-[[7-этил-2,7-диазаспиро[4,4] нон-2-ил] -карбонил]-8-метил-6Н -пиридо[2/3-b][1,4]бензодиазепин-6-он.

Получают аналогично примеру 1 из 11-(хлоркарбонил)-5,11-дигидро-8-метил-6Н -пиридо[2,3-b] [1,4]бензодиазепин-6-она и 2-этил-2,7-диазаспиро[4,4] нонана с выходом 74% теории. Бесцветные кристаллы с т.пл. 178-180^оС (из ацетонитрила).

С₂₃Н₂₇N₅О₂ (405,50).

Вычислено, %; С 68,13; Н 6,71; N 17,27.

Найдено, %: С 67,94; Н 6,70; N 17,57.

П р и м е р 7. 5,11-Дигидро-11[[7-этил-2,7-диазаспиро [4,4]нон-2-ил]-карбонил]-9-метил-6Н-пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-он.

Получают аналогично примеру 1 из 11-(хлоркарбонил)-5,11-дигидро-9-метил-6Н- пиридо[2,3-b] [1,4]бензодиазепин-6-она и 2-этил-2,7-диазаспиро[4,4] нонана с выходом 85% теории. Бесцветные кристаллы с т.пл. 244-246^оС (из ацетонитрила).

С₂₃Н₂₇N₅О₂ (405,50).

Вычислено, %: С 68,13; Н 6,71; N 17,27.

Найдено, %: С 67,83; Н 6,92; N 17,17.

П р и м е р 8. 5,11-Дигидро-11-[[6-метил-2,6- диазаспиро[3,4]окт-2-ил] -карбонил]-6Н-пиридо [2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-он.

Получают аналогично примеру 1 из 11-(хлоркарбонил)-5,11-дигидро-6Н-пиридо[2,3-b] [1,4]бензодиазепин-6-она и 6-метил-2,6-диазаспиро[3,4]октана с выходом 26% теории. Бесцветные кристаллы с т.пл. 225,5-227,0^оС (из ацетонитрила).

С₂₀Н₂₁N₅О₂ (363,42).

Вычислено, %: С 66,10; H 5,82; N 19,27.

Найдено, %: С 66,18; Н 5,82; N 19,17.

Исходный бензодиазепинон можно получать следующим образом.

а) 4,4-Бис-(этоксикарбонил)-1-метил-2-пирролидинон.

Смесь 221,6 г (0,90 моль) сложного этилового эфира 1,1,2-этантрикарбоновой кислоты, 116,3 г (0,90 моль) 1,3,5-триметилгексагидро-1,3,5-триазина и 20,6 г (0,18 моль) трифторуксусной кислоты при температуре 100^оС перемешивают в течение 20 ч. После охлаждения смесь разбавляют 1 л толуола и затем трижды экстрагируют 100 мл 10%-ной соляной кислоты. Солянокислые водные экстракты объединяют и экстрагируют 100 мл этилацетата. Полученные органические фазы объединяют, встряхивают 200 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и затем еще три раза промывают 300 мл воды, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Получают 200 г (91% теории) бесцветного масла, которое без дополнительной очистки используют на следующей стадии.

б) 3,3-Бис-(оксиметил)-1-метилпирролидин.

К суспензии 75,0 г (1,976 моль) алюмогидрида лития в 1 л безводного тетрагидрофурана каплями добавляют раствор 160,0 г (0,658 моль) 4,4-бис-(этоксикарбонил)-1-метил-2-пирролидинона в 700 мл сухого тетрагидрофурана так, что реакцию можно контролировать, и тетрагидрофуран умеренно кипит. Затем в течение 4 ч кипятят с обратным холодильником. Дают охлаждаться и при размешивании, и при наружном охлаждении ледяной водой каплями и последовательно добавляют 75 мл воды, 75 мл 15%-ного натрового щелока и 215 мл воды. Получаемый осадок отфильтровывают на нутче, еще раз суспендируют в тетрагидрофуране и нагревают до кипения, затем еще раз отфильтровывают на нутче. Получаемые фильтраты объединяют, тщательно сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Получают 71,4 г (75% теории) бесцветного, вязкого масла, которое без дополнительной очистки используют на следующей стадии.

в) 3,3-Бис-(бромметил)-1-метилпирролидин.

Смесь 28,0 г (0,193 моль) получаемого на стадии б) соединения и 250 мл 63% -ной водной бромистоводородной кислоты нагревают в тугоплавкой трубке при температуре 180^оС в течение 24 ч. После охлаждения в вакууме упаривают досуха, остаток, который плохо растворяется в воде, поглощают 400 мл воды и обрабатывают избыточным карбонатом калия. Полученную суспензию исчерпывающе экстрагируют сложным этиловым эфиром уксусной кислоты, экстракты объединяют и сушат над сульфатом натрия. Путем упаривания растворителя получают 49,0 г (94% теории) бесцветного масла, которое без дополнительной очистки используют на следующей стадии.

R_F 0,9 (силикагель полиграм ЗИЛ Г/УФ₂₅₄, элюент: смесь сложного этилового эфира уксусной кислоты, метанола и концентрированного аммиака в объемном соотношении 100:30:3).

г) 6-Метил-2-[(4-метилфенил)сульфонил]-2,6-диазаспиро[3,4]октан.

К раствору 51,3 г (0,3 моль) п-толуолсульфонамида и 33,6 г (0,6 моль) гидроксида калия в 160 мл воды добавляют раствор 80 г (0,295 моль) 3,3-бис-(бромметил)-1-метилпирролидина в 4,8 л диоксана, и полученную смесь нагревают с обратным холодильником. По истечении 17 ч и дополнительных 24 ч каждый раз добавляют еще 10,0 г (0,0584 моль) п-толуолсульфонамида и 6,7 г (0,12 моль) гидроксида калия, растворенных в 30 мл воды, и в конце еще раз нагревают с обратным холодильником в течение 24 ч. Полученную реакционную смесь упаривают в вакууме, остаток распределяют между водой и этилацетатом, органический слой промывают водой, сушат над сульфатом натрия и на ротационном испарителе упаривают в вакууме. Полученный остаток (64,0 г) перемешивают диизопропиловым эфиром и отфильтровывают на нутче, фильтрат перекристаллизовывают из горячего циклогексана с использованием активного угля. Получают 50,5 г (61% теории) бесцветных кристаллов с т.пл. 83-85^оС.

С₁₄Н₂₀N₂О₂S (280,39).

Вычислено, %: С 59,97; Н 7,19; N 9,99; S 11,43.

Найдено, %: С 59,66; Н 7,16; N 10,30; S 11,51.

д) 6-Метил-2,6-диазаспиро[3,4]октан.

Смесь 48,5 г (0,173 моль) 6-метил-2-[(4-метилфенил)сульфонил]-2,6-диазаспиро[3,4] октана, 199 мл (примерно 0,7 моль) примерно 3,5 М раствора бис-(2-метоксиэтокси)дигидроалюмината натрия в толуоле и 300 мл сухого толуола при перемешивании в течение 15 ч нагревают при температуре 60^оС и в течение 6 ч при температуре 80^оС. По окончании реакции осторожно и при наружном охлаждении ледяной водой каплями добавляют 20%-ный натровый щелок до прекращения выделения водорода. Затем отделяют толуольную фазу, ее сушат над сульфатом натрия и осторожно упаривают с использованием колонки Вигре при давлении 50 мм рт. ст. Целевое соединение имеет т.кип. 80-85^оС под давлением 22 мм рт.ст. и является бесцветно, жидкотекучей, пахнущей, как амин, жидкостью. Выход 7,5 г (34% теории).

П р и м е р 9. 5,11-Дигидро-8-этил-11-[[6-метил-2,6- диазаспиро[3,4] окт-2-ил]-карбо-нил]-6Н-пиридо [2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-он.

Получают аналогично примеру 1 из 11-(хлоркарбонил)-5,11-дигидро-8-этил-6Н-пи- ридо[2,3-b][1,4]бензодиазапин-6-она и 6-метил-2,6-диазаспиро[3,4] октана с выходом 47% теории. Бесцветные кристаллы с т.пл. 215-217^оС (из ацетонитрила).

С₂₂Н₂₅N₅О₂ (391,48).

Вычислено, %: С 67,50; Н 6,44; N 17,89.

Найдено, %: С 67,27; Н 6,41; N 17,88.

П р и м е р 10. 5,11-Дигидро-8-метил-11-[[6-метил-2,6-диазаспиро[3,4] окт-2-ил]-ка- рбонил]-6Н-пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазе-пин-6-он.

Получают аналогично примеру 1 из 11-(хлоркарбонил)-5,11-дигидро-8-метил-6Н- пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-она и 6-метил-2,6-диазаспиро[3,4] октана с выходом 34% теории. Бесцветные кристаллы с т.пл. 220-223^оС (из ацетонитрила).

С₂₁Н₂₃N₅О₂ (377,45).

Вычислено, %: С 66,83; Н 6,14; N 18,55.

Найдено, %: С 66,59; Н 6,12; N 18,41.

П р и м е р 11. 5,11-Дигидро-9-метил-11-[[6-метил-2,6-диазаспиро [3,4] окт-2-ил]-карбонил]-6Н-пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазе-пин-6-он.

Получают аналогично примеру 1 из 11-(хлоркарбонил)-5,11-дигидро-9-метил -6Н-пиридо[2,3-b] [1,4] бензодиазепин-6-она и 6-метил-2,6-диазаспиро[3,4] октана с выходом 41% теории. Бесцветные кристаллы с т.пл. 242-245^оС (после двухкратной перекристаллизации из ацетонитрила).

С₂₁Н₂₃N₅О₂ (377,45).

Вычислено, %: С 66,83; Н 6,14; N 18,55.

Найдено, %: С 66,57; Н 6,23; N 18,41.

П р и м е р 12. 5,11-Дигидро-11-[[2 метил-2,6-диазаспиро[3,4]окт-6-ил] карбонил]-6Н-пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-он
Получают аналогично примеру 1 из 11-(хлоркарбонил)-5,11-дигидро-6Н-пиридо-[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-она и 2-метил-2,6-диазаспиро[3,4]октана. Выход 46% теории. Бесцветные кристаллы с т.пл. 273-275^оС (из ацетонитрила).

С₂₀Н₂₁N₅О₂ (363,42).

Вычислено, С 66,10; Н 5,82; N 19,27.

Найдено, %: С 66,25; Н 5,89; N 18,90.

Исходный бензодиазепинон можно получать, например, следующим образом.

а) 4,4-Бис-(этоксикарбонил)-1-(фенилметил)-2-пирролидинон.

Получают аналогично примеру 12а) из сложного триэтилового эфира 1,1,2-этантрикарбоновой кислоты и 1,3,5-трис-(фенилметил)-гексагидро-1,3,5-триазина в присутствии трифторуксусной кислоты. Выход 90% теории. Бесцветное, вязкое масло, которое без дополнительной очистки используют на следующей стадии.

б) 3,3-Бис-(оксиметил)-1-(фенилметил)-пирролидин.

Получают аналогично примеру 12б) из 4,4-бис-(этоксикарбонил)-1-(фенилметил)-2-пирролидинона и алюмогидрида лития. Выход 78% теории. Бесцветное, особенно вязкое масло, которое при хранении при комнатной температуре примерно в течение недели полностью кристаллизует и которое без дополнительной очистки используют на следующей стадии.

в) 3,3-Бис-(бромметил)-1-(фенилметил)-пирролидин-гидробромид.

Смесь 22,0 г (0,1 моль) 3,3-бис-(оксиметил)-1-(фенилметил)-пирролидина и 130 мл 63%-ной водной бромистоводородной кислоты нагревают в тугоплавкой трубке при температуре 180^оС в течение 24 ч. После охлаждения в вакууме упаривают досуха, кристаллический остаток перемешивают 100 мл холодной воды и затем отфильтровывают на нутче. Выкристаллизовывают из кипящей воды и получают 35,0 г (82% теории) бесцветных кристаллов с точкой плавления 222-225^оС.

С₁₃Н₁₇Br₂N ^. НBr (428,0).

Вычислено, %: С 36,48; Н 4,24; Br 56,01; N 3,27.

Найдено, %; С 36,56; Н 4,10; Br 55,73; N 3,02.

г) 6-(Фенилметил)-2-[(4-метилфенил)сульфонил]-2,6-диазаспиро[3,4]октан.

Получают аналогично примеру 12г) из гидробромида 3,3-бис-(бромметил)-1-(фенилметил)-пирролидина гидроксида калия и п-толуолсульфонамида. Выход 60% теории. Полученное кристаллическое вещество непосредственно используют на следующей стадии без перекристаллизации или другой очистки.

д) 6-(Фенилметил)-2,6-диазаспиро[3,4]октан.

Получают аналогично примеру 12д) из 6-(фенилметил)-2-[(4-метилфенил)сульфо- нил]-2,6-диазаспиро[3,4]октана и бис-(2-метоксиэтокси)-дигидроалюмината натрия. Выход 41% теории. Бесцветная жидкость с т.кип. 161-170^оС при давлении 18 мм рт.ст. и R_F0,25 (силикагель полиграм ЗИЛ Г/УФ₂₅₄, элюент: смесь дихлорметана, метанола, циклогексана и концентрированного водного аммиака в объемном соотношении 68:15:15:2).

е) 2-Метил-6-(фенилметил)-2,6-диазаспиро[3,4]октан.

10,8 г (0,0534 моль) 6-(фенилметил)-2,6-диазаспиро[3,4]октана растворяют в 300 мл этанола, разбавляют 5 мл (примерно 0,062 моль) 37%-ного водного раствора формалина и в течение 50 минут нагревают с обратным холодильником. Дают охлаждаться, добавляют 5,0 г никеля Ренея, и полученную смесь гидрируют при комнатной температуре в течение 5 ч и при водородном давлении 4 бар. Катализатор отфильтровывают, фильтрат упаривают в вакууме, и полученный остаток очищают путем высокоскоростной колоночной жидкостной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси дихлорметана, метанола, циклогексана и концентрированного водного аммиака в объемном соотношении 68: 15:15:2. Путем упаривания пригодных фракций получают желаемое соединение в виде вязкого, бесцветного масла. Выход: 6,1 г (53% теории). R_F 0,54 (силикагель полиграм ЗИЛ Г/УФ₂₅₄, элюент: смесь дихлорметана, метанола, циклогексана и концентрированного водного аммиака в объемном соотношении 68:15:15:2).

ж) 2-Метил-2,6-диазаспиро[3,4]октан.

К раствору 6,1 г (0,0282 моль) 2-метил-6-(фенилметил)-2,6-диазаспиро[3,4]октана в 60 мл этанола добавляют 4,0 г 10%-ного палладия на животном угле в качестве катализатора, затем гидрируют при комнатной температуре в течение 5 ч и при водородном давлении 5 бар. Фильтруют, фильтрат упаривают при пониженном давлении (100 мм рт.ст.) и в качестве остатка получают бесцветное масло с R_F 0,1.

П р и м е р 15. 5,11-Дигидро-9-Метил-11-[[2-метил- 2,6-диазаспиро-[3,4] ] окт-6-ил] -карбонил] -6Н-пиридо [2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-он. Получают аналогично примеру 1 из 11-(хлоркарбонил)-5,11-дигидро-9-метил-6Н-пиридо [2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-она и 2-метил-2,6-диазаспиро[3,4]октана с выходом 41% теории. Бесцветные кристаллы с т.пл. 284-285^оС (из ацетонитрила).

С₂₁Н₂₃N₅О₂ (377,45).

Вычислено, %: С 66,83; Н 6,14; N 18,55.

Найдено, %: С 67,08; H 6,12; N 18,85.

П р и м е р 16. 5,11-Дигидро-11-[[6-этил-2,6-диазаспиро[3,4] окт-2-ил] -карбонил]-8-метил-6Н-пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-он.

Получают аналогично примеру 1 из 11-(хлоркарбонил)-5,11-дигидро-8-метил -6Н-пиридо-[2,3-b] [1,4]бензодиазепин-6-она и 6-этил-2,6-диазаспиро[3,4]октана. Выход 27% теории. Бесцветные кристаллы с т.пл. 216-217^оС (из ацетонитрила).

С₂₂Н₂₅N₅О_{2 (}391,48).

Вычислено, %: С 67,50; Н 6,44; N 17,89.

Найдено, %: С 67,39; Н 6,20; N 17,60.

Исходный бензодиазепинон можно получать следующим образом.

а) 4-Циан-4-(этоксикарбонил)-1-этил-2-пирролидинон.

Получают аналогично примеру 8а) из сложного диэтилового эфира 2-цианянтарной кислоты и 1,3,5-триэтилгексагидро-1,3,5-триазина в присутствии трифторуксусной кислоты. Выход 89% теории. Бесцветное масло, которое в качестве сырого продукта используют на следующей стадии без очистки.

б) 3-(Аминометил)-3-(оксиметил)-1-этилпирролидин.

Получают аналогично примеру 8б) из 4-циан-4-(этоксикарбонил)-1-этил-2-пирроли- динона и алюмогидрида лития в тетрагидрофуране. Выход 74% теории. Бесцветное масло с R_F 0,25 (силикагель полиграм ЗИЛ Г/УФ₂₅₄, элюент: смесь сложного этилового эфира уксусной кислоты, метанола, циклогексана и концентрированного водного аммиака в объемном соотношении 68:15:15:2).

в) 3-(Аминометил)-3-(бромметил)-1-этилпирролидин-дигидробромид.

Получают аналогично примеру 8в) из 3-(аминометил)-3-(оксиметил)-1-этилпирроли- дина и 63% -ной водной бромистоводородной кислоты. Выход 94% теории. Сырую, коричневатую соль непосредственно, т.е. без очистки, используют для последующей циклизации.

г) 3-Этил-2,6-диазаспиро[3,4]октан.

Раствор 149,4 г (0,39 моль) 3-(аминометил)-3-(бромметил)-1-этилпирролидина в 2 л диоксана осторожно перемешивают с смесью 130 г (3,25 моль) гидроксида натрия и 120 мл воды и затем при размешивании в течение 8 ч нагревают с обратным холодильником. После охлаждения фильтруют, водную фазу фильтрата отделяют и удаляют и из органической фазы при слегка пониженном давлении (100 мм рт.ст.) путем отгонки удаляют растворитель. Из остатка путем отгонки в вакууме, создаваемом с помощью водоструйного насоса, получают 15,8 г (29% теории) бесцветного масла с т.кипения 83-87^оС при давлении 20 мм рт.ст.

П р и м е р 17. 5,11-Дигидро-11-[[6-этил-2,6-диазаспиро [3,4]окт-2-ил] -карбонил]-6Н-пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-он.

Получают аналогично примеру 1 из 11-(хлoркарбонил)-5,11-дигидро-6Н-пиридо- [2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-она и 6-этил-2,6-диазаспиро[3,4]октана с выходом 15% теории. Бесцветные кристаллы с т.пл. 221-223^оС (из ацетонитрила).

С₂₁Н₂₃N₅О₂ (377,45).

Вычислено, %: С 66,83; H 6,14; N 18,55.

Найдено, %: С 66,77; Н 6,32; N 18,32.

П р и м е р 18. 5,11-Дигидро-11-[[6-этил-2,6-диазаспиро [3,4]окт-2-ил] -карбонил]-9-метил-6Н-пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-он.

Получают аналогично примеру 1 из 11-(хлоркарбонил)-5,11-дигидро-9-метил[2,3-b] - [1,4]бензодиазепин-6-она и 6-этил-2,6-диазаспиро[3,4]октана с выходом 26% теории. Бесцветные кристаллы с т.пл. 169-171^оС (из ацетонитрила).

С₂₂Н₂₅N₅О₂ (391,48).

Вычислено, %: C 67,50; Н 6,44. N 17,89.

Найдено, %: С 67,46; Н 6,09; N 17,49.

П р и м е р 19. 5,11-Дигидро-11-[[6-пропил-2,6-диазаспиро[3,4]окт-2-ил] -карбонил]-6Н-пиридо[ 2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-он.

Получают аналогично примеру 1 из 11-(хлоркарбонил)-5,11-дигидро -6Н-пиридо-[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-она и 6-пропил-2,6-диазаспиро[3,4]октана с выходом 74% теории. Бесцветные кристаллы с т.пл. 208-209^оС (из ацетонитрила).

С₂₂Н₂₅N₅О₂ (391,48).

Вычислено, %: С 67; Н 6,44; N 17,89.

Найдено, %: С 67,40; Н 6,39; N 17,60.

Исходный бензодиазепинон можно получать следующим образом.

а) 4-Циан-4-(этоксикарбонил)-1-пропил-2-пирролидинон.

Получают аналогично примеру 8а) из сложного диэтилового эфира цианянтарной кислоты и 1,3,5-трипропилгексагидро-1,3,5-триазина в присутствии трифторуксусной кислоты с выходом 65% теории. Бесцветная жидкость с R_F 0,72 (силикагель полиграм ЗИЛ Г/УФ₂₅₄, элюент: смесь сложного этилового эфира уксусной кислоты и петролейного эфира в объемном соотношении 1:1).

б) 3-(Аминометил)-3-(оксиметил)-1-пропилпирролидин.

Получают аналогично примеру 8б) из 4-циан-4-(этоксикарбонил)-1-пропил-2-пир- ролидинона и алюмогидрида лития с выходом 28% теории. Бесцветное вязкое масло, используемое без дальнейшей очистки на следующей стадии.

в) Дигидробромид 3-(аминометил)-3-(бромметил)-1-пропилпирролидина.

Получают аналогично примеру 8в) из 3-(аминометил)-3-(оксиметил)-1-пропилпир-ролидина и 63% -ной водной бромистоводородной кислоты с выходом 91% теории. Коричневатую соль без очистки используют на следующей стадии.

г) 6-Пропил-2,6-диазаспиро[3,4]октан.

Аналогично примеру 16 г) 3-(аминометил)-3-(бромметил)-1-пропилпирролидин подвергают взаимодействию с едким натром, водой и диоксаном. Полученный после переработки сырой продукт со значением R_F 0,5 (силикагель полиграм ЗИЛ Г/УФ₂₅₄, элюент: смесь дихлорметана, метанола, циклогексана, концентрированного водного аммиака в объемном соотношении 68:20:10:5) очищают хроматографией на колонке на силикагеле при использовании вышеприведенного элюента. В пересчете на 3-(аминометил)-3-(оксиметил)-1-пропилпир- ролидин вышеприведенное соединение получают с выходом 47% теории.

П р и м е р 20. 5,11-Дигидро-8-метил-11-[[6-пропил-2,6-диазаспиро[3,4] окт-2-ил]-ка- рбонил]-6Н-пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазе- пин-6-он.

Получают аналогично примеру 1 из 11-(хлоркарбонил)-5,11-дигидро-8 -метил-6Н-пиридо-[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-она и 6-пропил-2,6-диазаспиро[3,4] октана с выходом 60% теории. Бесцветные кристаллы с т.пл. 219-221^оС (из ацетонитрила).

С₂₃Н₂₇N₅О₂ (405,50).

Вычислено, %: С 68,13; Н 6,71; N 17,27.

Найдено, %: С 68,02; Н 6,74; N 17,00.

П р и м е р 21. 5,11-Дигидро-8-этил-11-[[6-этил-2,6-диазаспиро[3,4] окт-2-ил]-карбонил] -6Н-пиридо-[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-он.

Получают аналогично примеру 1 из 11-(хлоркарбонил)-5,11-дигидро-8-этил-6Н-пи- ридо[2,3-b] [1,4] бензодиазепин-6-она и 6-этил-2,6-диазаспиро[3,4] октана с выходом 12% теории. Бесцветные кристаллы с т.пл. 190-191^оС (из ацетонитрила) и R_F (силикагель полиграм ЗИЛ Г/УФ₂₅₄, элюент: смесь дихлорметана, этилацетата, метанола, циклогексана и концентрированного аммиака в объемном соотношении 62:16,7:10:10:3).

С₂₃Н₂₇N₅О₂ (405,50).

Вычислено, %: С 68,13; Н 6,71; N 17,27.

Найдено, %: С 67,92; Н 6,64; N 17,44.

П р и м е р 22. 5,11-Дигидро-9-метил-11-[[6-пропил- 2,6-диазаспиро[3,4] окт-2-ил]карбонил]-6Н-пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-о н.

Получают аналогично примеру 1 из 11-(хлоркарбонил)-5,11-дигидро-9- метил-6Н-пиридо[2,3-b] [1,4]бензодиазепин-6-она и 6-пропил-2,6-диазаспиро[3,4] октана с выходом 39% теории. Бесцветные кристаллы с т.пл. 183-184^оС (из ацетонитрила) и R_F 0,51 (силикагель полиграм ЗИЛ Г/УФ₂₅₄, элюент: смесь дихлорметана, этилацетата, метанола, циклогексана и концентрированного водного аммиака в объемном соотношении 63,5:13:11:11:1,5).

С₂₃Н₂₇N₅О₂ (405,50).

Вычислено, %: С 68,13; Н 6,71; N 17,27.

Найдено, %: С 68,00; Н 6,52; N 17,10.

П р и м е р 23. 5,11-Дигидро-8-этил-11-[[6-пропил-2,6- диазаспиро[3,4] окт-2-ил]-карбонил]-6Н-пиридо[2.3-b][1,4]бензодиазе-пин-6-он.

Получают аналогично примеру 1 из 11-(хлоркарбонил)-5,11-дигидро-8-этил- 6Н-пиридо[2,3-b] [1,4] бензодиазепин-6-она и 6-пропил-2,6-диазаспиро[3,4] октана с выходом 55% теории. Бесцветные кристаллы с т.пл. 170-172^оС (из ацетонитрила) и R_F 0,52 (силикагель полиграм ЗИЛ Г/УФ₂₅₄, элюент: смесь дихлорметана, этилацетата, метанола, циклогексана и концентрированного водного аммиака в объемном соотношении 63,5:13:11:11:1,5).

С₂₄Н₂₉N₅O₂ (419,53).

Вычислено, %: С 68,71; Н 6,97; N 16,69.

Найдено, %: С 68,90; Н 7,18; N 16,72.

П р и м е р 24. 5,11-Дигидро-11-[[2-этил-2,6 -диазаспиро[3,4]-окт-2-ил] -карбонил]-6Н-пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-он .

Получают аналогично примеру 1 из 11-(хлоркарбонил)-5,11-дигидро-6Н-пиридо[2,3-b] [1,4] бензодиазепин-6-она и 2-этил-2,6-диазаспиро[3,4]октана. Выход 60% теории. Бесцветные кристаллы с т.пл. 251-254^оС (из диоксана) и R_F 0,3 (силикагель полиграм ЗИЛ Г/УФ₂₅₄, элюент: смесь дихлорметана, этилацетата, метанола, циклогексана и концентрированного водного аммиака в объемном соотношении 63,5:13:11:11:1,5).

С₂₁Н₂₃N₅O₂ (377,45).

Вычислено, %: С 66,83; Н 6,14; N 18,55.

Найдено, %: С 66,61; Н 6,20; N 18,40.

Исходный бензодиазепинон можно получать, например, следующим образом.

а) 2-Ацетил-6-(фенилметил)-2,6-диазаспиро[3,4]октан.

В раствор 70,8 г (0,35 моль) 6-(фенилметил)-2,6-диазаспиро[3,4]октана в 300 мл этанола при интенсивном размешивании каплями добавляют 37,7 мл (0,4 моль) ацетангидрида, и затем полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч. Упаривают в вакууме, подщелачивают 20%-ным водным натровым щелоком и исчерпывающе экстрагируют простым диэтиловым эфиром. Объединенные эфирные экстракты сушат над едким щелоком, растворитель удаляют и остаток отгоняют в среднем вакууме. Получают желаемое соединение в виде бесцветного масла с т.кип. 155-168^оС под давлением 0,035 мм рт.ст. Выход 69,3 г (81% теории).

б) 2-Этил-6-(фенилметил)-2,6-диазаспиро[3,4]октан.

Получают аналогично примеру 8б) из 2-ацетил-6-(фенилметил)-2,6-диазаспиро[3,4] - октана и алюмогидрида лития в безводном тетрагидрофуране. Желаемое соединение получают в виде бесцветного масла с т.кип. 91-93^оС при давлении 0,2 мм рт.ст. и R_F 0,6 (силикагель полиграм ЗИЛ Г/УФ₂₅₄, элюент: смесь дихлорметана, метанола, циклогексана и концентрированного водного аммиака в объемном соотношении 68:15:15:2). Выход 73% теории.

в) 2-Этил-2,6-диазаспиро[3,4]октан.

Получают аналогично примеру 12ж) путем каталитического гидрирования из 2-этил-6-(фeнил-метил)-2,6-диазаспиро[3,4] ок-тана в присутствии 10% палладия на угле. Получают желаемое соединение в виде бесцветного масла с R_F 0,45 (силикагель полиграм ЗИЛ Г/УФ₂₅₄, элюент: смесь дихлорметана, метанола, циклогексана, этилацетата и концентрированного водного аммиака в объемном соотношении 62:10:10:16,7:1,3). Выход 96% теории.

П р и м е р 25. 5,11-Дигидро-11-[[2-этил-2,6 -диазаспиро[3,4]окт-6-ил] -карбонил]-8-метил-6Н-пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазеп ин-6-он.

Получают аналогично примеру 1 из 11-(хлоркарбонил)-5,11-дигидро-8 -метил-6Н-пиридо[2,3-b] [1,4] бензодиазепин-6-она и 2-этил-2,6-диазаспиро[3,4] октана с выходом 61% теории. Бесцветные кристаллы с т.пл. 213-215^оС (из ацетонитрила).

С₂₂Н₂₅N₅О₂ (391,48).

Вычислено, %: С 67,50; Н 6,44; N 17,89.

Найдено, %: С 67,50; Н 6,44; N 17,89.

П р и м ер 26. 5,11-Дигидро-11-[[2-этил-2,6-диазаспиро [3,4]окт-6-ил] -карбонил]-9-метил-6Н-пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-он.

Получают аналогично примеру 1 из 11-(хлоркарбонил)-5,11-дигидро-9 -метил-6Н-пиридo-[2,3-b] [1,4]бензодиазепин-6-она и 2-этил-2,6-диазаспиро[3,4] октана с выходом 56% теории. Бесцветные кристаллы с т.пл. 251-253^оС (из ацетонитрила).

С₂₂Н₂₅N₅О₂ (391,48).

Вычислено,%: С 67,50; Н 6,44; N 17,89.

Найдено, %: С 67,32; Н 6,49; N 18,31.

П р и м е р 27. 5,11-Дигидро-11-[[6-(2-метилпропил)-2,6-диазаспиро[3,4] окт-2-ил]- карбонил]-6Н-пиридо-[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-он.

Получают аналогично примеру 1 из 11-(хлоркарбонил)-5,11-дигидро-6Н-пиридо- [2,3-b] [1,4] бензодиазепин-6-она и 6-(2-метилпропил-2,6-диазаспиро[3,4] октана с выходом 48% теории. Бесцветные кристаллы с т.пл. 199-201^оС (из ацетонитрила) и R_F 0,48 (силикагель полиграм ЗИЛ Г/УФ₂₅₄, элюент: смесь дихлорметана, этилацетата, метанола, циклогексана и концентрированного аммиака в объемном соотношении 63,5:13:11:11:1,5).

С₂₃Н₂₇N₅О₂ (405,50).

Вычислено, %: С 68,13; Н 6,71; N 17,27.

Найдено, %: С 67,96; Н 6,84; N 17,47.

Исходный бензодиазепинон можно получать следующим образом.

а) 4-Циан-4-(этоксикарбонил)-1-(2-метилпропил)-2-пирролидинон.

Получают аналогично примеру 8а) из цианянтарной кислоты и гексагидро-1,3,5-трис-(2-метилпропил)триазина при использовании трифторуксусной кислоты с выходом 74% теории. Бесцветное масло c R_F 0,8 (силикагель полигрaм ЗИЛ Г/УФ₂₅₄, элюент: смесь этилацетата и петролейного эфира в объемном соотношении 1:1).

б) 3-(Аминометил)-3-(оксиметил)-1-(2-метилпропил)-пирролидин.

Получают аналогично примеру 8б) из 4-циан-4-(этоксикарбонил)-1-(2-метилпропил)- 2-пирролидинона путем восстановления алюмогидридом лития. Выход 35% теории. Бесцветное масло c R_F 0,26 (силикагель полиграм ЗИЛ Г/УФ₂₅₄, элюент: смесь дихлорметана, метанола, циклогексана и концентрированного водного аммиака в объемном соотношении 68:15:15:2).

в) Дигидробромид 3-(аминометил)-3-(бромметил)-1-(2-метилпропил)-пирролиди- на.

Получают аналогично примеру 8в) из 3-(аминометил)-3-оксиметил-1-(2-метилпро-пил)пирролидина и 63%-ной водной бромистоводородной кислоты. Коричневатоокрашенную соль без очистки используют на следующих стадиях.

г) 6-(2-Метилпропил)-2,6-диазаспиро[3,4]октан.

Получают аналогично примеру 19г) из дигидробромида 3-(аминометил)-3-(бромметил)-1-(2-метилпропил)-пирролидина и едкого натра в присутствии воды и диоксана с выходом 63% теории. Бесцветное масло с R_F 0,45 (силикагель полиграм ЗИЛ Г/УФ₂₅₄, элюент: смесь дихлорметана, метанола, циклогексана и концентрированного водного аммиака в объемном соотношении 68:20:10:2).

П р и м е р 28. 5,11-Дигидро-8-метил-11-[[6-(2-метилпропил) -2,6-диазаспиро[3,4]окт-2-ил]карбони[1,4]бензодиазепин-6-он.

Получают аналогично примеру 1 из 11-(хлоркарбонил)-5,11-дигидро-8-метил-6Н-пиридо[2,3-b] [1,4] бензодиазепин-6- она и 6-(2-метилпропил)-2,6-диазаспиро[3,4] -октана с выходом 52% теории. Бесцветные кристаллы с т.пл. 186-188^оС (из ацетонитрила).

С₂₄Н₂₉N₅О₂ (419,53).

Вычислено, %: С 68,71; Н 6,97; N 16,69.

Найдено, %: С 68,67; Н 6,99; N 16,47.

П р и м е р 29. 5,11-Д гидро-9-метил-11-[[6-(2-метилпропил)- 2,6-диазаспиро[3,4]окт-2-ил]карбонилнзодиазепин-6-он.

Получают аналогично примеру 1 из 11-(хлоркарбонил)-5,11-дигидро-9-метил -6Н-пиридо[2,3-b] [1,4] бензодиазепин-6-она и 6-(2-метилпропил)-2,6-диазаспиро[3,4] октана с выходом 24% теории. Бесцветные кристаллы с т.пл. 163-165^оС (из ацетонитрила).

С₂₄Н₂₉N₅О₂ (419,53).

Вычислено, %: С 68,71; Н 6,97; N 16,69.

Найдено, %: С 68,62; Н 6,72; N 16,67.

П р и м е р 30. 6,11-Дигидро-11-[[7-метил-2,7- диазаспиро[4,4]нон-2-ил] карбонил]-5Н-пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-он.

Получают аналогично примеру 1 из 11-(хлоркарбонил)-6,11-дигидро-5Н-пиридо- [2,3-b][1,5]бензодиазепин-5-она и 2-метил-2,7-диазаспиро[4,4]нонана с выходом 84% теории. Бесцветные кристаллы с т.пл. 212-214^оС (из ацетонитрила).

С₂₁Н₂₃N₅О₂ (377,45).

Вычислено, %: С 66,83; Н 6,14; N 18,55.

Найдено, %: С 66,86; Н 6,33; N 18,73.

П р и м е р 31. 6/11-Дигидро-11-[[7-этил-2,7- диазаспиро[4,4]нон-2-ил] -карбонил]-5Н-пиридо[2,3-b][1/5] бензодиазепин-6-он.

Получают аналогично примеру 1 из 11-(хлоркарбонил)-6,11-дигидро-5Н-пиридо-[2,3 -b][1,5]бензодиазепин-5-она и 2-этил-2,7-диазаспиро[4,4]нонана с выходом 68% теории. Бесцветные кристаллы с т.пл. 151,0-152,5^оС (из ацетонитрила).

С₂₂Н₂₅N₅О₂ (391,48).

Вычислено, %: С 67,50; Н 6,44; N 17,89.

Найдено, %: С 67,65; Н 6,55; N 18,04.

П р и м е р 32. 6,11-Дигидро-11-[[6-метил-2,6 -диазаспиро[3,4]окт-2-ил] -карбонил]-5Н-пиридо-[2,3-b][1,5]бензодиазепин-6-он .

Получают аналогично примеру 1 из 11-(хлоркарбонил)-6,11-дигидро-5Н-пиридо-[2,3-b] [1,5]бензодиазепин-5-она и 6-метил-2,6-диазаспиро[3,4]октана с выходом 38% теории. Бесцветные кристаллы с т.пл. 239-241^оС (из ацетонитрила).

С₂₀Н₂₁N₅О₂ (363,42).

Вычислено, %: С 66,10; Н 5,82; N 19,27.

Найдено, %: С 65,99; Н 5,77; N 19,17.

П р и м е р 33. 6,11-Дигидро-11-[[2-метил-2,6- диазаспиро[3,4]окт-6-ил] -карбонил]-5Н-пиридо[2,3-b][1,5]бензодиазепин-6-он.

Получают аналогично примеру 1 из 11-(хлоркарбонил)-6,11-дигидро-5Н-пиридо-[2,3-b] [1,5]бензодиазепин-5-она и 2-метил-2,6-диазаспиро[3,4]октана с выходом 50% теории. Бесцветные кристаллы с т.пл. 220-221^оС (из ацетонитрила).

С₂₀Н₂₁N₅О₂ (363,42).

Вычислено, %: С 66,10, Н 5,82; N 19,27.

Найдено, %: С 65,88; Н 6,08; N 19,00.

П р и м ер 34. 6,11-Дигидро-11-[[6-этил-2,6- диазаспиро[3,4]окт-2-ил] -карбонил]-5Н-пиридо[2,3-b][1,5]бензодиазепин-6-он.

Получают аналогично примеру 1 из 11-(хлоркарбонил)-6,11-дигидро-5Н-пиридо-[2,3-b][1,5]бензодиазепин-5-она и 6-этил-2,6-диазаспиро[3,4]октана с выходом 10% теории. Бесцветные кристаллы с т.пл. 196-200^оС (из ацетонитрила) и R_F 0,62 (силикагель полиграм ЗИЛ Г/УФ₂₅₄, элюент: смесь дихлорметана, этилацетата, метанола, циклогексана и концентрированного водного аммиака в объемном соотношении 62:16,7:10:10:1,3).

С₂₁Н₂₃N₅О₂ (377,45).

Вычислено, %: С 66,83; Н 6,14; N 18,55.

Найдено, %: С 66,26; H 6,11; N 18,14.

П р и м е р 35. 6,11-Дигидро-11-[[6-пропил-2,6- диазаспиро[3,4]окт-2-ил]-карбонил]-5Н-пиридо-[2,3-b][1,5]бензодиазепин-6-он.

Получают аналогично примеру 1 из 11-(хлоркарбонил)-6,11-дигидро-5Н-пиридо-[2,3 -b] [1,5]бензодиазепин-5-она и 6-пропил-2,6-диазаспиро[3,4]октана с выходом 51% теории. Бесцветные кристаллы с т.пл. 195-197^оС (из ацетонитрила) и значением R_F 0,58 (полученным в условиях примера 46).

С₂₂Н₂₅N₅О₂ (391,48).

Вычислено, %: С 67,50; Н 6,44; N 17,89;
Найдено, %: С 67,46; Н 6,36; N 17,98.

П р и м е р 36. 6,11-Дигидро-11-[[2-этил-2,6- диазаспиро[3,4]окт-6-ил] -карбонил]-5Н-пиридо[2,3-b][1,5]бензодиазепин-6-он.

Получают аналогично примеру 1 из 11-(хлоркарбонил)-6,11-дигидро-5Н-пиридо-[2,3-b] [1,5]-бензодиазепин-5-она и 2-этил-2,6-диазаспиро[3,4]октана в среде тетрагидрофурана. Выход 61% теории. Бесцветные кристаллы с т.пл. 186-189^оС (из ацетонитрила) и R_F 0,32 (силикагель полиграм ЗИЛ Г/УФ₂₅₄, элюент: смесь дихлорметана, этилацетата, метанола, циклогексана и концентрированного водного аммиака в объемном соотношении 63,5:13:11:11:1,5).

С₂₁Н₂₃N₅О₂ (377,45).

Вычислено, %: С 66,83; Н 6,14; N 18,55.

Найдено, %: С 67,00; Н 6,17; N 18,73.

П р и м е р 37. 6,11-Дигидро-11-[[6-(2-метилпропил)- 2,6-диазаспиро[3,4]-окт -2-ил]карбонил]-5Н-пиридо[2,3-b][1,5]бензодиазепин-5-он.

Получают аналогично примеру 1 из 11-(хлоркарбонил)-6,11-дигидро-5Н-пиридо [2,3-b] [1,5] бензодиазепин-5-она и 6-(2-метилпропил)-2,6-диазаспиро[3,4] октана с выходом 60% теории. Бесцветные кристаллы с т.пл. 187-189^оС (из ацетонитрила).

С₂₃Н₂₇N₅О₂ (405,50).

Вычислено, %: С 68,13; Н 6,71; N 17,27.

Найдено, %: С 67,95; Н 6,77; N 17,47.

П р и м е р 38. 5,10-Дигидро-5-[[7-метил-2,7-диазаспиро[4,4]нон-2-ил] -карбонил]-11Н- дибензо[b,e][1,4]диазепин-11-он.

Получают аналогично примеру 1 из 5-(хлоркарбонил)-5,10-дигидро-11Н-дибензо-[b,e][1,4]диазепин-11-она и 2-метил-2,7-диазаспиро[4,4]нонана с выходом 75% теории. Бесцветные кристаллы с т.пл. 190^оС (из ацетонитрила).

С₂₂Н₂₄N₄О₂ (376,46).

Вычислено, %: С 70,19; Н 6,43; N 14,88.

Найдено, %: С 70,14; Н 6,43; N 14,86.

П р и м е р 39. 4,9-Дигидро-3-метил-4-[[7-метил-2,7- диазаспиро[4,4]нон-2-ил]карбонил]-10Н-тиено[3,4-b][1,5]бензодиазепин-6-он.

Получают аналогично примеру 1 из 4-(хлоркарбонил)-4,9-дигидро-3-метил-10Н- тиено[3,4-b][1,5]бензодиазепин-10-она и 2-метил-2,7-диазепиро[4,4] нонана в среде дихлорметана. Выход: 44% теории. Бесцветные кристаллы с т.пл. 213-214^оС (из ацетонитрила).

С₂₁Н₂₄N₄O₂S (396,51).

Вычислено, %: С 63,61; Н 6,10; N 14,13; S 8,09.

Найдено, %: С 63,30; Н 6,19; N 14,21; S 7,94.

П р и м е р 40. 4,9-Дигидро-4-[[7-этил-2,7-диазаспиро[4,4]нон-2-ил] карбонил]-3-метил -10Н-тиено[3,4-b][1,5]бензодиазепин-10-он.

Получают аналогично примеру 51 из 4-(хлоркарбонил)-4,9-дигидро-3-метил-10Н- тиено[3,4-b][1,5]бензодиазепин-10-она и 2-этил-2,7-диазаспиро[4,4] нонана с выходом 65% теории. Бесцветные кристаллы с т.пл. 215-216^оС (из ацетонитрила).

С₂₂Н₂₆N₄О₂S (410,54).

Вычислено, %: С 64,36; Н 6,38; N 13,65; S 7,81.

Найдено, %: С 64,28; Н 6,33; N 13,87; S 7,91.

П р и м е р 41. 4,9-Дигидро-3-метил-4-[[6-метил- 2,6-диазаспиро[3,4] окт-2-ил]-карбонил]-10Н-тиен10-он.

Получают аналогично примеру 1 из 4-(хлоркарбонил)-4,9-дигидро-3-метил-10Н- тиено[3,4-b][1,5]бензодиазепин-10-она и 6-метил-2,6-диазаспиро[3,4] октана с выходом 52% теории. Бесцветные кристаллы с т.пл. 200-203^оС (из ацетонитрила).

С₂₀Н₂₂N₄О₂S (382,49).

Вычислено, %: С 62,80; Н 5,80; N 14,65; S 8,38.

Найдено, %: С 62,51; Н 5,68; N 14,67; S 8,40.

П р и м е р 42. 4,9-Дигидро-3-метил-4-[[2-метил- 2,6-диазаспиро[3,4] окт-6-ил]-карбонил]-10Н-тиено[3/4-b][1,5]бензодиазепин-6- он.

Получают аналогично примеру 1 из 4-(хлоркарбонил)-4,9-дигидро-3-метил-10Н- тиено[3,4-b][1,5]бензодиазепин-10-она и 2-метил-2,6-диазаспиро[3,4] октана с выходом 28% теории. Бесцветные кристаллы с т.пл. 135-137^оС (из ацетонитрила).

С₂₀Н₂₂N₄О₂S (382,49).

Вычислено, %: С 62,80; Н 5,80; N 14,65; S 8,38.

Найдено, %: С 62,62; H 5,81; N 14,70; S 8,54.

П р и м е р 43. 4,9-Дигидро-4-[[6-этил-2,6-диазаспирo[3,4]окт-2-ил] карбонил]-3-метил- 10Н-тиено[3,4-b][1,5]бензодиазепин-10-он.

Получают аналогично примеру 1 из 4-(хлоркарбонил)-4,9-дигидро-3-метил-10Н- тиено[3,4-b][1,5]бензодиазепин-10-она и 6-этил-2,6-диазаспиро[3,4] октана с выходом 30% теории. Бесцветные кристаллы с т.пл. 208-210^оС (из ацетонитрила).

С₂₁Н₂₄N₄О₂S (396,51).

Вычислено, %: С 63,61; Н 6,10; N 14,13; S 8,09.

Найдено, %: С 63,35; Н 6,25; N 14,32; S 8,19.

П р и м е р 44. 4,9-Дигидро-3-метил-4-[[6-пропил-2,6- диазаспиро[3,4] окт-2-ил]-карбонил]-10Н-тиено[3,4-b][1,5]бензодиазепин-10-он.

Получают аналогично примеру 1 из 4-(хлоркарбонил)-4,9-дигидро-3-метил-10Н- тиено[3,4-b] [1,5] бензодиазепин-10-она и 6-пропил-2,6-диазаспиро[3,4] октана с выходом 44% теории. Бесцветные кристаллы с т.пл. 180-181^оС (из ацетонитрила) и R_F 0,54 (силикагель полиграм ЗИЛ Г/УФ₂₅₄, элюент: смесь дихлорметана, этилацетата, метанола, циклогексана и концентрированного аммиака в объемном соотношении 63,5:13:11:11:1,5).

С₂₂Н₂₆N₄O₂S (410,54).

Вычислено, %: С 64,36; Н 6,38; N 13,65; S 7,81.

Найдено, %: С 64,26; Н 6,35; N 13,64; S 7,71.

П р и м е р 45. 4,9-Дигидро-4-[[2-этил-2,6-диазаспиро[3,4] окт-6-ил]-карбонил]-3-метил- 10Н-тиено[3,4-b][1,5]бензодиазепин-10-он.

Получают аналогично примеру 1 из 4-(хлоркарбонил)-4,9-дигидро-3-метил-10Н- тиено[3,4-b][1,5]бензодиазепин-10-она и 2-этил-2,6-диазаспиро[3,4] октана. Выход: 61% теории. Бесцветные кристаллы с т.пл. 216-217^оС (из ацетонитрила) и со значением R_F 0,47 (полученным в указанных в примере 56 условиях).

С₂₁Н₂₄N₄О₂S (396,51).

Вычислено, %: С 63,61; Н 6,10; N 14,13; S 8,09.

Найдено, %: С 63,51; Н 6,10; N 14,27; S 8,08.

П р и м е р 46. 4,9-Дигидро-3-метил-4-[[6-(2-метилпропил) -2,6-диазаспиро[3,4]-окт-2-ил]карбонил]-10Н-тиено[3/4-b][1,5]бензодиазепин-6 -он.

Получают аналогично примеру 1 из 4-(хлоркарбонил)-4,9-дигидро-3-метил-10Н- тиено[3,4-b][1,5]бензодиазепин-10-она и 6-(2-метилпропил)-2,6-диазаспиро[3,4] октана. Выход 71% теории, Бесцветные кристаллы с т.пл. 186-188^оС (из ацетонитрила).

С₂₃Н₂₈N₄О₂S (424,56).

Вычислено, %: С 65,07; Н 6,65; N 13,20; S 7,55.

Найдено, %: С 65,07; Н 6,61; N 13,30; S 7,42.

П р и м е р 47. 3-Хлор-1-метил-4-[[7-метил-2,7-диазаспиро[4,4]нон-2-ил] -карбонил] -1,4,9,10-тетрагидропирроло[3,2-b][1,5]бензодиазепин-10-он.

Получают аналогично примеру 1 из 3-хлор-4-(хлоркарбонил)-1-метил-1,4,9,10-те- трагидропирроло[3,2-b][1,5]бензодиазепин- -10-она и 2-метил-2,7-диазаспиро[4,4] нонана. Выход 80% теории. Бесцветные кристаллы с т.пл. 205-206^оС (из ацетонитрила).

С₂₁Н₂₄СlN₅O₂ (413,92).

Вычислено, %: C 60,94; H 5,84; Cl 8,57; N 16,92.

Найдено, %: С 61,13; Н 5,66; Сl 8,78; N 17,20.

П р и м е р 48. 1-Метил-4-[[7-метил-2,7-диазаспиро[4,4]нон-2-ил]карбонил]-1,4,9,10 -тетрагидропирроло[3,2-b][1,5] бензодиазепин-10-он.

3,5 г (8,46 моль) 3-хлор- -метил-4-[[7-метил-2,7-диазаспиро [4,4]нон-2-ил] карбонил] -1,4,9,10-тетрагидропирроло[3/4-b] [1,5]бензодиазепин-6-она растворяют в 350 мл горячего этанола, и после добавления 3 г палладия (20%) на животном угле гидрируют при температуре 40^оС и водородном давлении 50 бар в течение 2 ч. Отфильтровывают от катализатора, фильтрат сгущают в вакууме, кристаллический гидрохлорид поглощают в 20 мл воды, полученный раствор подщелачивают натровым щелоком и исчерпывающе экстрагируют дихлорметаном. Объединенные экстракты сушат над сульфатом натрия и упаривают, и полученный остаток перекристаллизовывают из н-пропанола. Выход 1,1 г (34% теории). Бесцветные кристаллы с т.пл. 223-225^оС.

С₂₁Н₂₅N₅О₂ (379,47).

Вычислено, %: С 66,47; Н 6,64; N 18,46.

Найдено, %: С 66,43; H 6,84; N 18,44.

П р и м е р 49. 3-Хлор-1-метил-4-[[6-пропил- 2,6-диазаспиро[3,4]окт-2-ил]карбонил]-1,4,9,10-тетрагидропирроло [3/4-b][1,5]бензодиазепин-10-он.

Получают аналогично примеру 1 из 3-хлор-4-(хлоркарбонил)-1-метил-1,4,9,10-тет- рагидропирроло[3,2-b] [1,5]бензодиазепин-10-она и 6-пропил-2,6-диазаспиро[3,4] октана. Выход 51% теории. Бесцветные кристаллы с т.пл. 164-165^оС (из ацетонитрила).

С₂₂Н₂₆ClN₅O₂ (427,94).

Вычислено, %: С 61,75; H 6,12; Cl 8,28; N 16,37.

Найдено, %: С 61,48; Н 5,99; Cl 8,42; N 16,37.

П р и м е р 50. 3-Хлор-1-метил-4-[[6-(2-метилпропил)-2,6-диазаспиро[3,4] -окт-2-ил] - карбонил]-1,4,9,10-тетрагидропирроло[3,2-b][1,5]бензодиазепин-10-он.

Получают аналогично примеру 1 из 3-хлор-4-(хлоркарбонил)-1-метил-1,4,9,10-тет- рагидропирроло[3,2-b][1,5]бензодиазепин-10-она и 6-(2-метилпропил)-2,6-диазаспиро[3,4] октана. Выход 23% теории. Бесцветные кристаллы с т.пл. 163-165^оС (из ацетонитрила).

С₂₃Н₂₈СlN₅О₂ (441,96).

Вычислено, %: C 62,51; H 6,39; Cl 8,02; N 15,85.

Найдено, %: С 62,47; Н 6,39; Cl 8,18; N 15,89.

П р и м е р 51. 3-Хлор-1-метил-4-[[6-метил-2,6-диазаспиро [3,4]окт-2-ил]карбонил]-1,4,9,10-тетрагидропирроло [3/4-b][1,5]бензодиазепин-10-он.

Получают аналогично примеру 1 из 3-хлор-4-(хлоркарбонил)-1-метил-1,4,9,10-те-трагидропирроло[3,2-b] [1,5] бензо диази 6-метил-2,6-диазаспиро[3,4] октана. Выход 61% теории. Бесцветные кристаллы с точкой плавления 215-217^оС (из ацетонитрила) и R_F 0,7 (cиликагель полиграм ЗИЛ Г/УФ₂₅₄, элюент: смесь дихлорметана, метанола, циклогексана и концентрированного водного аммиака в объемном соотношении 68:15:15:2).

С₂₀Н₂₂ClN₅O₂ (399,88).

Вычислено, %: С 60,07; Н 5,55; Cl 8,87; N 17,51.

Найдено, %: С 60,13; Н 5,39; Cl 9,02; N 17,64.

П р и м е р 52. 5,11-Дигидро-11-[[6-метил-2,6-диазаспиро[3,4]окт-2 -ил] -карбонил]-6Н-пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-он.

В смесь 22,5 мл 20%-ного растворa фосгена в толуоле, 100 мл ацетонитрила и 4,75 г (0,045 моль) безводного карбоната натрия при наружнoм охлаждении льдом каплями добавляют 5,36 г (0,0425 моль) 6-метил-2,6-диазаспиро[3,4]октана. Перемешивают при комнатной температуре в течение 60 мин, затем к реакционной смеси добавляют 9,0 г (0,0428 моль) 5,11-дигидро-6Н-пиридо[2,3-b] [1,4] бензодиазепин-6-она и кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. Горячую смесь фильтруют, осадок трижды тщательно промывают 10 мл горячего ацетонитрила, и объединенные фильтраты в вакууме сгущают до общего объема 50 мл. Дают охлаждаться, затем хранят при температуре 0-5^оС, иногда размешивая стеклянной палочкой. Полученную совокупность кристаллов и маточного раствора подают на нутч-фильтр, полученные кристаллы перекристаллизовывают из ацетонитрила, в результате чего получают бесцветные кристаллы с т. пл. 225,5-227,0^оС, идентичные с получаемым согласно примеру 12 соединением.

Выход 5,4 г (35% теории).

Аналогичным образом получают следующие соединения:
(±)-5,11-Дигидро-11-[[7-метил-2,7 -диазаспиро[4,4] нон-2-ил]карбонил] -6Н- пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-он с точкой плавления 272-274^оС (из ацетонитрила), 5,11-Дигидро-8-метил-11-[[7-метил-2,7-диазаспиро[4,4] нон-2-ил] карбонил]-6Н-пи ридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-он с точкой плавления 212-214^оС (из ацетонитрила),
5,11-Дигидро-8-этил-11-[[6-метил-2,6- диазаспиро[3,4]окт-2-ил]карбонил] -6Н-пиридо[2,3-b] [1,4]бензодиазепин-6-он с т.пл. 215-217^оС (из ацетонитрила), 5,11-Дигидро-8-метил-11-[[2-метил- 2,6-диазаспиро[3,4]окт-6-ил]карбонил] -6Н-пиридо[2,3-b] [1,4] бензодиазепин-6-о н с точкой плавления 184,0-184,5^оС (из ацетонитрила).

П р и м е р 53. 5,11-Дигидро-11-[[6-метил-2,6-диазаспиро[3,4] окт-2-ил] -карбонил]-6Н-пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-он.

К суспензии 2,6 г(9,50 ммоль) 11-(хлоркарбонил)-5,11-дигидро-6Н-пиридо[2,3-b] [1,4] бензодиазепин-6-она в 30 мл диметилформамида при комнатной температуре и при размешивании каплями добавляют раствор 1,2 г (9,51 ммоль) 6-метил-2,6-диазаспиро[3,4]октана в 10 мл диметилформамида. Раствор, который сначала прозрачен, в течение нескольких минут становится мутным. Перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, затем бесцветное твердое вещество отфильтровывают на нутче и трижды тщательно промывают 3 мл ледяного этанола. Полученный бесцветный моногидрохлорид желаемого соединения растворяют в 10 мл воды, подщелачивают насыщенным водным раствором карбоната калия до щелочной реакции, и затем фильтруют. Полученное твердое вещество тщательно промывают водой, затем сушат в вакуумном сушильном шкафу при температуре 50^оС над полупятиоксидом дифосфора.Перекристаллизовывают из ацетонитрила и опять сушат в вакууме. Получают 2,35 г (68% теории) бесцветных кристаллов с точкой плавления 225,5-227,0^оС, идентичных с получаемым согласно примеру 12 соединением.

П р и м е р 54. 1-Метил-4-[[7-метил-2,7-диазаспиро[4,4] нон-2-ил]-карбонил]-1,4,9,10-тетрагидропирроло [3/2-b][1,5]бензодиазепин-10-он.

4,02 г (9,71 ммоль) 3-хлор-1-метил-4-[[7-метил-2,7-диазаспиро[4,4] нон-2-ил] карбонил] -1,4,9,10-тетрагидропирроло[3,2-b] [1,5]бен- зодиазепин-10-она растворяют в смеси 5 мл 85%-ной муравьиной кислоты и 25 мл диметилформамида, и после добавления 0,5 г 10%-ного палладия на активном угле нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч. Добавляют 7,0 мл муравьиной кислоты, нагревают с обратным холодильником в течение еще 6 ч и после добавления еще 4,0 мл муравьиной кислоты и 0,8 г 10%-ного палладия на угле еще раз нагревают с обратным холодильником в течение 8 ч. Горячую смесь фильтруют, фильтрат упаривают в вакууме, и остаток очищают путем хроматографии на колонке (силикагель, элюент: смесь дихлорметана, сложного этилового эфира уксусной кислоты, метанола и концентрированного аммиака в объемном соотношении 3,5:1,5:0,46:0,06). Выход 1,14 г (31% теории) бесцветных кристаллов с т. пл. 223-225^оС (из н-пропанола), идентичных с получаемым согласно примеру 60 соединением.

П р и м е р 55. 1-Метил-4-[[7-метил-2,7-диазаспиро[4,4]нон-2-ил]карбонил]-1,4,9,10 -тетрагидропирроло[3/2-b][1,5]бензодиазепин-10-он.

Смесь 4,14 г (0,01 моль) 3-хлор-4-[[7-метил-2,7 -диазаспиро[4,4]нон-2-ил] карбонил]-1,4,9,10-тетрагидропирроло [3/2-b][1,5]бензодиазепин-10-он. зодиазепин-10-она, 83,3 мг (0,001 моль) смеси трис-(о-толил)фосфина и ацетата палладия в отношении 2:1 в качестве катализатора, 2,025 г (0,044 моль) муравьиной кислоты и 5,77 г (0,057 моль) триэтиламина в 200 мл тетрагидрофурана при температуре 100^оС в течение 40 ч нагревают в атмосфере азота в автоклаве. Смесь фильтруют и упаривают в вакууме, остаток подщелачивают добавлением натрового щелока и исчерпывающе экстрагируют дихлорметаном. Органические фазы сушат и упаривают и очищают путем хроматографии на колонке согласно примеру 66. Получают 1,44 г (38% теории) бесцветных кристаллов с т. пл. 223-225^оС (из н-пропанола), идентичных с получаемым согласно примеру 60 соединением.

П р и м е р 56. 5,11-Дигидро-8,9-диметил-11-[[6 -метил-2,6-диазаспиро[3,4]окт-2-ил]-карбонил]-6Н-пиридо [2/3-b][1,4]бензодиазепин-6-он.

Получают аналогично примеру 1 из 11-(хлоркарбонил)-5,11-дигидро-8,9 -диметил-6Н-пиридо[2,3-b] [1,4] бензодиазепин-6-она и 6-метил-2,6-диазаспиро[3,4]октана. Выход 59% теории. Бесцветные кристаллы с т. пл. 247-249^oC.

С₂₂H₂₅N₅О₂ (391,48).

Вычислено, %: С 67,50; Н 6,44; N 17,89.

Найдено, %: С 67,25; Н 6,52; N 18,10.

П р и м е р 57. Гидрохлорид 5,11-дигидро-8,9-диметил-4-[[2-этил-2,6-диазаспиро- [3,4]-окт-6-ил]карбонил]-6Н-пиридо[2,3-b][1,4]- бензодиазепин-6-она.

3,01 г (0,00998 моль) 11-(хлоркарбонил)-5,11-дигидро-8,9-диметил-6Н-пиридо[2,3-b] - [1,4]бензодиазепин-6-она, 1,4 г (0,00998 моль) 2-этил-2,6-диазаспиро[3,4] октана и 100 мл безводного ацетонитрила, перемешивая, нагревают при температуре 60^оС в течение 2 ч. Выделяющийся после охлаждения бесцветный, кристаллический осадок фильтруют на нутче и перекристаллизовывают из сухого кипящего этанола.

Выход 2,3 г (52% теории) бесцветных кристаллов с т. пл. 268-270^оС.

С₂₃Н₂₇N₅O₂ ^. НСl (441,97).

Вычислено, %: С 62,51; Н 6,39; Cl 8,02; N 15,85.

Найдено, %: С 62,38; H 6,34; Cl 8,16; N 15,61.

П р и м е р 58. 5,11- игидро-8,9-диметил-11-[[2-метил-2,6 -диазаспиро[3,4] окт-6 -ил] карбонил]-6Н-пиридо [2/3-b][1,4]бензодиазепин-6-он.азепин-6-он.

Получают аналогично примеру 1 из 11-(хлоркарбонил)-5,11-дигидро-8,9- диметил-6Н-пиридо[2,3-b] [1,4] бензодиазепин-6-она и 2-метил-2,6-диазаспиро[3,4]октана. Выход 30% теории. Бесцветные кристаллы с т. пл. 292-294^оС.

С₂₂Н₂₅N₅О₂ (391,48).

Вычислено, %: С 67,50; Н 6,44; N 17,89.

Найдено, %: С 66,91; Н 6,39; N 17,71.

П р и м е р 59. 1-метил-4-[[7-метил-2,7-диазаспиро[4,4]нон-2-ил]карбонил]-1,4,9,10-тетрагидр опирроло[3,2-b][1,5]бензодиазе-пин-10-он.

Смесь 10,235 г (0,033 моль) 3-хлор-4-(хлоркарбонил)-1-метил-1,4,9,10- тетрагидропирроло[3,2-b] [1,5] бензодиазепин 10-он/ 4,3 г (0,041 моль) безводного карбоната натрия, 5,61 г (0,04 моль) 2-метил-2,7-диазаспиро[4,4] нонана и 100 мл ацетонитрила перемешивают в течение 30 мин при температуре 50^оС. Затем растворитель отгоняют в вакууме, оставшийся высоковязкий остаток поглощают в 400 мл этанола и после добавления 5 г палладия на животном угле (20% ) гидрируют при давлении 50 бар и температуре 40^оС до окончания поглощения водорода. Отфильтровывают от катализатора, фильтрат сгущают в вакууме, оставшийся остаток подщелачивают натровым щелоком и экстрагируют дихлорметаном. Объединенные экстракты сушат над сульфатом натрия и упаривают, остаток перекристаллизовывают из н-пропанола. Получают 3,5 г (28% теории) бесцветных кристаллов с т.пл. 223-225^оС. Продукт является идентичным с полученным согласно примеру 48 продуктом.

П р и м е р 60. 5,11-Дигидро-11-[[7-метил-2,7-диазаспиро[4,4]нон-2-ил] карбонил- 6Н-пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазапин-6-он.

Смесь 3,763 г (0,01 моль) 5,11-дигидро-11-[(4-нитрофенокси)карбонил]-6-пиридо -[2,3-b] [1,4] бензодиазепин-6-она, 1,3 г (0,012 моль) безводного карбоната натрия, 1,7 г (0,012 моль) 2-метил-2,7-диазаспиро[4,4]нонана и 100 мл ацетонитрила кипятят в течение 10 ч с обратным холодильником. Затем растворитель отгоняют в вакууме, оставшийся высоковязкий остаток перерабатывают и очищают аналогично примеру 1. Получают 1,5 г (40% теории) бесцветных кристаллов с т.пл. 271-274^оС. Продукт является идентичным с полученным аналогично примеру 1 продуктом.

П р и м е р 61. 5,11-Дигидро-11-[[6-метил-2,6-диазаспиро[3,4] окт-2-ил] -карбонил]-6Н-пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-он.

К раствору 1,2 г (9,51 ммоль) 6-метил-2,6-диазаспиро[3,4]октана в 50 мл безводного диметилформамида добавляют 0,23 г (9,58 ммоль) гидрида натрия и перемешивают при комнатной температуре до окончания выделения водорода. После добавления порциями 2,6 г (9,50 ммоль) 11-(хлоркарбонил)-5,11-дигидро-6Н-пиридо[2,3-b] [1,4] бе-нзодиазепин-6-она перемешивают в течение дальнейших 30 мин при комнатной температуре, затем из смеси в вакууме удаляют растворитель, остаток суспендируют в воде, фильтруют, тщательно промывают водой, сушат в вакуумной сушилке над полупятиокисью фосфора при температуре 50^оС и затем перекристаллизовывают из горячего ацетонитрила. Получают 2,5 г (72% теории) бесцветных кристаллов с т.пл. 224-226^оС. Продукт является идентичным с полученным аналогично примеру 12 продуктом.

П р и м е р 62. 5,11-Дигидро-11-[[7-метил-2,7 -диазаспиро[4,4]нон-2-ил-карбонил]-6Н-пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-он.

При наружном охлаждении льдом смеси, состоящей из 22,5 мл 20%-ного раствора фосгена и толуола, 100 мл ацетонитрила и 4,75 г (0,045 моль) безводного карбоната натрия, каплями добавляют 5,96 г (0,0425 моль) 2-метил-2,7-диазаспиро-[4,4] нонана. Перемешивают в течение 60 мин при комнатной температуре, к реакционному раствору добавляют 9,0 г (0,0428 моль) 5,11-дигидро-6Н-пиридо[2,3-b] [1,4]бензоди- азепин-6-она и затем кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. Кипящую смесь фильтруют, осадок тщательно промывают 3 раза, каждый раз 10 мл горячим ацетонитрилом, и соединенные фильтраты соединяют в вакууме. Оставшийся остаток перерабатывают и очищают аналогично примеру 1.

1. Производные диазепинона общей формулы

где

- один из двухвалентных радикалов а - г

R₃
S

Х - группа =CH или азот, когда

- остаток формулы а),
R - неразветвленный или разветвленный C₁-C₄-алкил;
R₁ и R₂, одинаковые или различные, - водород или C₁-C₄-алкил;
R₃ - водород или хлор; R₄ и R₅, одинаковые или различные, - водород или C₁-C₄-алкил;
m, p=1;
n, o=1 или 2,
или смеси их изомеров, или их соли.

2. Производные диазепинона по п.1, смеси их изомеров и их физиологически переносимые кислотно-аддитивные соли, обладающие фармакологической активностью.

Формула изобретения

1. Производные диазепинона общей формулы

где

- один из двухвалентных радикалов а - г

R₃
S

Х - группа =CH или азот, когда

- остаток формулы а),
R - неразветвленный или разветвленный C₁-C₄-алкил;
R₁ и R₂, одинаковые или различные, - водород или C₁-C₄-алкил;
R₃ - водород или хлор; R₄ и R₅, одинаковые или различные, - водород или C₁-C₄-алкил;
m, p=1;
n, o=1 или 2,
или смеси их изомеров, или их соли.

2. Производные диазепинона по п.1, смеси их изомеров и их физиологически переносимые кислотно-аддитивные соли, обладающие фармакологической активностью.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3