Способ получения 6,6-дибромпенициллановой кислоты

 

Сущность изобретения: Для обработки 6-аминопенициллановой кислоты предварительно готовят бромирующую смесь. Для этого подвергают взаимодействию бром и нитрит натрия в растворе серной кислоты или проводят взаимодействие бромида калия с концентрированной азотной кислотой с последующим разбавлением продуктов взаимодействия водой. Затем в полученную бромирующую смесь вводят 6-аминопенициллановую кислоту в виде водной суспензии или в виде водной суспензии с добавлением спирта в количестве не более 8,5%об. в расчете на общий объем реакционной массы.

Изобретение относится к способу получения 6,6-дибромпенициллановой кислоты промежуточного продукта в синтезе 1,1-диоксида пенициллановой кислоты, который является ингибитором β-лактамаз и значительно повышает эффективность использования антибиотиков пенициллинового и цефалоспоринового ряда.

Известны способы получения 6,6-дибромпенициллановой кислоты (ДБПК) из 6-аминопенициллановой кислоты (6-АПК) проведением реакции диазотирования бромирования с бромом и азотистокислым натрием в присутствии серной кислоты в водной среде и в водно-органической фазе, где органический растворитель не смешивается с водой.

Основными недостатками указанных способов являются низкий выход ДБПК - 34% в случае проведения реакции в водной фазе, а в случае проведения реакции в водно-органической фазе, где выход 80% необходимость применения реагента для связывания избытка брома перед выделением ДБПК, осушка органического слоя, выделение ДБПК упариванием органического растворителя, его регенерация, что является достаточно трудоемкими операциями; ДБПК получают низкого качества и загрязненным органическими окрашенными примесями, которые значительно уменьшают стабильность ДБПК при хранении.

Прототипом настоящего изобретения является способ получения ДБПК, описанный в работе Клайтона. Способ заключается в том, что, во первых, растворяют 6-АПК в 2,5 N растворе серной кислоты при 0^oC, во-вторых, добавляют по каплям водный раствор нитрита натрия и брома в течение 5 мин. при температуре не выше 0-5^oC. Реакционную массу перемешивают 1 час при 0^oC, продукт реакции ДБПК выпадает в осадок и его фильтруют, промывают холодной водой. Выход ДБПК 34% Основными недостатками указанного способа является низкий выход ДБПК и качество ДБПК.

Целью настоящего изобретения является упрощение процесса, увеличение выхода ДБПК и улучшение его качества.

Поставленная цель достигается проведением последовательных операций получения бромирующей смеси и бромирования 6-АПК в водной с среде с образованием осадка ДБПК. Неожиданно оказалось, что такая последовательность в проведении процесса бромирования дает возможность сократить продолжительность процесса в два раза, увеличить выход ДБПК до 80-85% при высоком качестве продукта 99,0-99,5% т.е. более, чем в 2,5 раза по сравнению с прототипом.

Настоящий способ заключается в том, что к бромирующей смеси, полученной при взаимодействии серной кислоты, брома и нитрита натрия при 0^oC или бромистого калия с концентрированной азотной кислотой, при температуре от минус 10 до +2^oC приливается суспензия 6-АПК в воде или в смеси низший спирт (С₁-C₃) вода, где концентрация спирта не превышает 8,5% от общего объема реакционной массы. Реакционную смесь перемешивают 30 мин при 0^oC5^oC. Осадок ДБПК фильтруют, промывают разбавленным раствором серной кислоты, сушат. Выход ДБПК 80-85% содержание основного вещества 99,0-99,5% (метод ВЭЖХ), температура плавления 150-151^oC, ИК-спектр (KBr) g_max: 3300, 1785-1755, 1330, 1170 см^-1.

Существенными отличиями настоящего способа получения ДБПК являются: 1. Предварительное получение бромирующей смеси.

2. Введение 6-АПК в реакцию в виде водной или водно-спиртовой (низший спирт С₁-C₃) суспензии, причем концентрация низшего спирта (C₁-C₃) не превышает 8,5% от общего объема реакционной массы.

3. Проведение реакции бромирования при исходной температуре бромирующей смеси минус 10^oC+2^oC.

Заявляемый способ по сравнению с прототипом обеспечивает следующие преимущества: 1. Повышает выход ДБПК на 46-51% (80-85% против 34% по прототипу).

2. Повышает качество получаемой ДБПК и увеличивает стабильность ее при хранении.

3. Сокращает в 2 раза время необходимое для проведения процесса.

Сущность изобретения поясняется следующими примерами.

Пример 1. К 200 мл 20% раствора серной кислоты (0,51 М) охлажденному до 0-6^oС добавляют 14 мл брома (0,27 М), вносят 16 г нитрита натрия (0,23 М) не повышая температуру реакционной массы выше 6^oC. Перемешивают при 0-2^oC 10-15 мин. Затем добавляют суспензию 13,5 г 6-АПК (0,062 М) в 50 мл воды. Перемешивают при 0-2^oC 30 мин. Полученный осадок ДБПК фильтруют, промывают 0,1 N раствором серной кислоты. Получают 18,07 г ДБПК. Выход 79,9% содержание основного вещества 98,9% (метод ВЭЖХ).

Пример 2. Процесс проводят аналогично примеру 1, но добавляют суспензию состоящую из 13,5 г 6-АПК (0,062 М), 25 мл воды и 10 мл метилового спирта. Получают 18,1 г ДБПК. Выход 80,1% содержание основного вещества 99,0% Пример 3. Процесс проводят аналогично примеру 1, но добавляют суспензию состоящую из 13,5 г 6-АПК, 25 мл воды и 15 мл этилового спирта. Получают 18,3 г ДБПК. Выход 81,3% содержание основного вещества 99,3% Пример 4. Процесс проводят аналогично примеру 1, но добавляют суспензию состоящую из 13,5 г 6-АПК, 25 мл воды и 25 мл пропилового спирта. Получают 19,1 г ДБПК. Выход 84,8% содержание основного вещества 99,1% Пример 5. К 50 г бромистого калия (0,42 М) приливают концентрированной азотной кислоты (2,88 М) при комнатной температуре медленно перемешивая. При появлении паров реакционную смесь охлаждают до 0-2^oC, приливают 150 мл воды. К реакционной массе при 0-2^oC приливают суспензию 13,5 г (0,062 М) 6-АПК в 50 мл воды. Перемешивают 30 мин при 0-2^oC. Образующийся осадок ДБПК фильтруют, промывают 0,1 N раствором серной кислоты. Получают 18,09 н ДБПК, выход 80,5% содержание основного вещества 99,2% Пример 6. Процесс проводят аналогично примеру 5, но добавляют суспензию состоящую из 13,5 г 6-АПК, 25 мл воды и 25 мл изопропилового спирта. Получают 19,17 г ДБПК, выход 85,3% содержание основного вещества 99,4%

Формула изобретения

Способ получения 6,6-дибромпенициллановой кислоты, включающий обработку 6-аминопенициллановой кислоты бромирующей смесью при начальной температуре реакционной массы минус 10 плюс 2^oС, отличающийся тем, что предварительно готовят бромирующую смесь взаимодействием брома с нитритом натрия в водном растворе серной кислоты или взаимодействием бромида калия с концентрированной азотной кислотой с последующим разбавлением продуктов взаимодействия водой и затем вводят 6-аминопенициллановую кислоту в виде водной суспензии или в виде водной суспензии с добавлением (С₁ - С₃)-алкилового спирта в количестве, не превышающем 8,5 об. в расчете на общий объем реакционной смеси.