Способ получения пенемовых соединений или их фармацевтически приемлемых солей щелочных металлов

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению пенемовых соединений общей ф-лы @ где A - фенилен, линейный C 1 - C 4-алкилен или группа -C @ - O (C 1 - C 4)-алкилен

Q + - группа общей ф-лы (R 1)(R 2) (R 3)N @ , где R 1 - незамещенный или замещенный карбоксигруппой C 1 - C 4-алкил, а R 2 и R 3, взятые вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют пирролидинил или пиперидил, или R 1, R 2 и R 3, взятые вместе с атомом N, образуют пиридинил, незамещенный или замещенный двумя C 1 - C 4-алкилами или одной карбамол-, карбокси-или карбокси-C 1 - C 4-алкильной группой, или их фармацевтически приемлемых солей щелочных металлов, обладающих антибактериальной активностью. Цель - разработка способа получения соединений, обладающих указанной активностью. Получение ведут реакцией соединения общей ф-лы (R 1) (R 2) (R 3)N, где R 1, R 2, R 3 - см.выше, с промежуточным пенемовым соединением, содержащим третбутилдиметилсилил, C 2 - C 4-алкенил, полученным реакцией карбинола с трифторметансульфоновым ангидридом в присутствии избытка амина в органическом растворителе при (-100) - (+40)°С с последующим удалением защитных групп ионами фтора в кислой среде или трансаллилированием. Целевое соединение выделяют в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли щелочного металла. 3 табл.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН (19) (И) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ПАТЕНТУ л-сн,о, ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

1 (21) 4027318/23-04 (22) 08.04.86 (31) 8509180 (32) 10.04.85 (33) GB (46) 15.08.90. Бюл. №- 30 (71) Фармиталиа Карло Эрба С.п.А. (IT) (72) Этторе Перроне, Марко Альпеджиани, Анджело Бедески, Франко Царини, Джованни Франчески и Константино Делла Бруна (IT) (53) 547.71 789.61.07(088.8) (56) Патент Великобритании ¹ 2118181 кл. С 07 D 499/00, опублик. 1983 ° (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПЕНЕМОВЫХ СОЕДИНЕНИЙ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ ЩЕЛОЧНЫХ МЕТАЛЛОВ (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению пенемовых соединений общей ф-лы где А — фенилен, линейный С1-С -алкиО лен или группа — С -О (C,-С )-алкиИзобретение относится к способу получения новых биологически активных соединений, конкретно к способу получения пенемовых соединений или их фармацевтически приемлемых солей щелоч(51)5 С 07 D 499/00 // А 61 K 31/43

2 лен; ($ — группа общей *-лы (R ) (R ) к

«(К )И, где К, — незамещенный или замец1енный кар боксигруппой С, -С -алкил, а К и К, взятые вместе с ато мом N, к к от ор ому они прис оедине ны, образуют пирролидинил или пиперидил, или К „ К и R, взятые вместе с ато У мом И, образуют пиридинил, незамещенный или замец1енный двумя С -С -алкила 1 4ми или одной карбамол-, карбокси- или карбокси-С1-(, -алкильной группой, или их фармацевтически приемлемых со лей щелочных металлов, обладающих антибактериальной активностью. Цель разработка способа получения соединен :й, обладающих указанной активностью. Получение ведут реакцией соединения общей ф-лы (R„) (R ) (R )И, где К1, К, R — см. выше, с промежуточным пенемовым соединением, содержащим третбутилциметилсилил, С -С алкенил, полученным реакцией карбинола с трифторметан".óëüôàíîâbè ангидридом в присутствии избытка амина в органическом растворителе при (-100)- (+40) С с последующим удалением за-, щитных гругп ионами фтора в кислой среде или трансаллилированием. Целевое соединение выделяют в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли щелочного металла. 3 табл. ных металлов, обладающих антибактериальной активностью.

Цель изобретения — получение новых пенемовых антибиотиков, обладающих

1586516

Повышенной антибактериальной активностью против грамположительных и ( грамотрицательных бактерий при незна чительной токсичности.

Следующие примеры иллюстрируют изобретение.

Пример 1. 5R, 6$-6-C(1R)-Ок--сиэтил)-2-C4-(N-метилпирролидиниоме.тил)-фенил7-пенем-3-карбоксилат (сое- 1ð ииение I).

Раствор 1,6 г (3S) Г(1К}-третбутилиметилсилилоксиэтил7-I,4R-С4-(бутилифенилсилилоксиметил)-фен л7-ацетил ио-1-(ot-трифенилфосфоранилиден) ал илоксикарбонилметилазетидин-2-она в, 16 мп сухого перегнанного тетрагидро фурана обрабатывают 0,95 мл уксусной ,:кислоты и 1,25 r тригидрата тетрабу тиламмонийфторида. 20

После 6. ч перемешивания при комнатной температуре растворитель от,гоняют в вакууме и распределяют ос таток межпу разбавленным водным раствором NaHC03 и этилацетатом. 25

Остаток из органического слоя очи щают хроматографией íà БдО получают

1,0 г (3S)- C(1R)-третбутилдиметилсилилоксиэтил 7-(4R), 4-(оксиметил)-фенил7-ацетилтио-1- ((of òðèôåíèëôoñôoð- 30 анилиден)-аллилокси-карбонилметил 1-!

-азетидин-2-она в виде пены.

Раствор этого материала в 30 мл толуола 7 ч кипятят с обратным холодильником, затем удаляют растворитель 35 и остаток пропускают через колонку с

Si02 (в качестве элюента Е ОАс — цик логексан). Получают 375 мг аллил-(5R, ( б S) -6- f(1R) -тр етбутилдиметилсилилоксиэтил)-2-4-(оксиметил) -фенил)-пенем- 4р

-3-карбоксилата в виде воскообразного твердого вещества. ИК, 1 макс. (СН С1 ): 1790, 1710 см

ЯМР (60 МГц, CDC1 +D О), d : 0,08 (6Н, с, SiMe }; 0,88 (9Н, с, SiHu- 45 трет.}; 1,28 (ЗН, д, J = б Гц, СН СН );

3,68 (1Н, дд., J = 1,5 и 6 Гц, Н-6);

4,2 (1Н, м, СН, СН );4,5-4,7 (4Н, м., ArCH>+C0 СН ); 5,2 и 5,35 (2Н, каждый м., = CH ); 5,65 (1Н, д, J = 1,5 Гц, 50

Н-5); 5,9 (1H, м., СН СН=СН ).; 7-7,5 (4Н, м., Ar), мпн. долей.

Раствор 225 мг указанного промежуточного продукта в 10 мл несодержащего этанола дихлорметана, охлажденный до

-50 С в атмосфере аргона, обрабатывают последовательно 0,25 мл N-метилпирролидина и 0,125 мп трифторметансульфонового ангидрида. Реакционной смеси дают нагреться до -20 С и через о, 20 мин закаливают О,1 м водной НС1.

Отделяют органический слой, промывают рассолом, сушат и выпаривают, получают остаток, который растирают в смеси этилацетата и этилового эфира, таким образом получают 150 мг аллил-(5К, 6S)-6- (1К)-третбутилдиметилсилилоксиэтил7-2- 4-(И-метилпирролиди-, ниометил)-фенил -пенем-3-карбоксилата в вице порошка; ИК, g макс. (СНС1 пленка) 1785, 1710 см .

Этот материал растворяют в 9 мл тетрагидрофурана и 0,18 мл уксусной кислоты и прибавляют 0,3 г тригидрата тетрабутиламмонийфторида. Прозрачный раствор оставляют стоять 30 ч при комнатной температуре, затем концентрируют и пропускают через колонку с силикагалем, заполненную Cl Сl затем продукт элюируют водным МеСМ.

Фракции, содержащие продукт, высаливают (NaC1) и отделенную водную фазу экстрагируют дважды свежим МеСМ.Объединяют МеСИ-фазу и MeCN -экстракты, сушат над сульфатом магния и выпаривают, получают соли (Cl ", ацетат) аллил (5R, 6S)-6- C(1R)-оксиэтил7-2-14-(N-метил-N-пирролидиниометил)фенил)-пенем-3-карбоксилата {90 мг );

ИК 4 макс. (пленка): 3400-3200, 1785, 1710 см

Обрабатывают 90 мг указанного продукта в 6 мл смеси 1:1 тетрагидрофурана и дихлорметана, 0,03 мл уксусной кислоты, 9 мг трифенилфосфина и 9 мг тетракис-(трифенилфосфин)-Pd(0).

После 10 мин перемешивания повто ряют добавление НОАС, PPh 3 и катализатора и еще через 15 мин растворители удаляют в вакууме. Остаток растворяют в деминерализованной воде и очищают хроматографией с обратимой фазой (Ли

Хропреп RP-18 Мерк), элюируют сначала водой, затем градиентом в МеСМ (от

95:5 до 1:1) и наконец Н О-МеСИ-EtOH (4:6:1). Объединяют соответствующие фракции (ТСХ на $ 0, изо-PrOH (Н О)

НОАС (5: 1: 1, медленно движущееся пят.т но) и сушат вымораживанием, получают

40 мг целевого продукта. ИК, 4 макс. (КВг) 3400, 1770, 1620 см ;

ЯМР (20 MI ц, D 0): S 1,31 (СН, д °, J = 6,3 Гц, СНзСН);

+ . Н

2,23, 4Н, м, (2 95 (3Н, с, Н

1586516

СН, К); !.

3,3-3,7

ИК, макс. (Квг) : 3400, 1770, r 1600 см ;

ЯМР (200 МГц, Ь О), 0 : 1,29 (ЗН, г д, J = 6,4 Гц, СН,СН); 3,94 (1Н, дд, J = 1,6 и 6,0 Гц, Н-б); 4,24 (1Н, дк, J = 6 О и 6 4 Гц, СН СН); 5,74 (1Н, д, 1 = 1,6 Гц, Н-5); 5,80 (2Н, с, (2H, СН М"); 7,43 (4Н, м, Ph}; 8,05 (2Н, Н (4Н м) Б 40 (1Н, 1-

Н

:+ дд, Л = 6,5 и 7,7 Гц, g p 8;55

Н 0

Н (2Н, д, J = 6,5 Гц!

3=1 6 и 6 О Гц Н-6) 4 27 (1Н дк.

0 = Ь,О и 6,3 Гц СНЗ-СН); l,51

СН %).; 5 80 (1К вЂ” д, J = 1,6 Гц

Н-5) ; 7,53 (4Н, с., Ph) мпн, долей.

Уфэ 3 макс. (Н О): 250 и 330 нм.

Пример 2. (5R, 68)-6- «(1К)-Оксиэтил 2 2 «4-(пиридиниометил)-фенил )-пенем-3-карбоксилат (соединение 5) 15 .Раствор 300 мг аллил-(5R, 6S)-6-1(110-третбутилдиметилсилилоксиэтил -2-(4-(оксиметил) фенил 1-пенем-3-карбоксилата, полученного, как описано в примере 1, в 16 мп сухого, несодержащего этанола дихлорметана обрабатывают 1,4 мл пиридина и 0,8 мл трифторметансульфонового ангидрида при -40 С в атмосфере азота. Через 30 минут прибавляют 10 мл 0,1 M водной НС1, отделяют органический слой, промывают дополнительным количеством 0,1 Н НС1, сушат и выпаривают. Растворяют 4 10 мг полученного остатка в 20 мп тетрагидрофурана и перемешивают 24 ч при ком- 30 натной .температуре в присутствии 1 мл уксусной кислоты и 1,6 г тригидрата тетрабутиламмонийфторида. После удаления растворителя и очистки хроматографией на силикагеле (СН Cl затем 35

СН С1 q- MeCN, затем MeCN-H О) получают 250 мг сложного аллилового эфира целевого соединения;

ИК, 4 макс.(KBr): 34ОО, 1780, 1705 см . 40

УФ, Я макс„(Е ОН): 256 и 336 нм.

Этот материал растворяют в смеси

1: t тетрагидрофурана и дихлорметана и перемешивают в атмосфере аргона в присутствии 0 25 мп уксусной кислоты, 45

25 мг PPh э и 25 мг тетракис-(трифенилфосфин (Рс1) (О) Д.

Дополнительное количество катализатора прибавляют с интервалами в

10 мин (4х25 мг) до тех пор, пока по 50 данным ТСХ реакция полностью:не закончится (элюирование нри ТСХ C H Eto Ас-НОАС-Н О=9:9: 15: 5) .

После выпаривания в вакууме оста.ток растворяют в воде и очищают хро- 55 матографией с обратимой фазой. Сушка с вымораживанием последних элюированных фракций дает 100 мг целевого продукта.

+ (», т, 1= 7,7 Гц, N H; 8,90,лей:

УФ, А ммаакксс, (Н О): 254 и 330 нм.

Пример 3. (5R, 6S)-6-«(tR)-Оксиэтил -2- «2-(пиридиниометил)фенил g—

- пенем-3-карбоксилат (соединение 14).

Перемешивают 3 ч при комнатной тем" пературе смесь 9,45 г 2-оксиметилбензоата калия и 5 мл хлорацетона в

100 мл сухого диметилформамида. Затем прибавляют этилацетат и рассол и органический слой после промывки водой сушат и выпаривают, получают 10 г ацетонил-2-оксиметилбензоата в виде белого порошка. Раствор 1 г этого материала в 20 мл диметилформамида перемешивают 3 ч в присутствии 2,32 мп третбутилдифенилсилилхлорида и 0,864 г имидазола. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и водной НС1; высушенную органическую фазу выпаривают и остаток тщательно растирают с н-гексаном,- получают 0,94 г ацетонил-2-(третбутилдифенилсилилоксиметил)—

-бензоата в виде белого твердого продукта.

ИК-спектр, 1 макс.(СНС1 ): 1740 шнр., 1725 см .

SIMP-спектр (60 МГц, CDC1 )

1,t5 (9Н, с, SiBu-трет.); 2,15 (ЗН, с, СН.); 4,70 ° (2Н, с, СН СО) 5,20 (2Н, с, PhCH 0); 7, 2-8, 2 (14Н, м. Ar) мпн. долеи.

Прибавляют к 0,78 r этого соединения, растворенного в 25 мл ацетонитрнла, 26,3 мл О, 1 н. раствора NaOH. По лученную в результате смесь концентрируют в вакууме до половины ее объема

1586516 и прибавляют этилацетата. Смесь подкисляют разбавленной НС1 при перемешивании отделяют органический слой, затем дважды промывают рассолом, сушат и выпаривают. Твердый остаток тщательно растирают с н-гексаном и фильтруют, таким образом получают 0,54 г

2-(третбутилдифенилсилилоксиметил)бензойной кислоты в виде белого твер" 10 дого продукта, т.пл. 130-132 С.

Перемешивают этот продукт, растворенный s 30 мл сухого несодержащего этанола дихлорметана, в течение 6 ч при комнатной температуре в присутст- 15

; вии 0,5 мл тионилхлорида. Реакционную, смесь выпаривают в вакууме из бензола ! (дважды), таким образом получают 2- (тр етбутилдифенилсилилоксиметил),-бензоилхлорид, который сразу исполь- 20, зуют как таковой в следующей стадии.

Раствор 0,7 г (ÇS) — ((1К)-третбу: тилдиметилсилилоксиэтил-1- ((o(-трифе нилфосфоранилиден) аллилоксикарбо, нилметил-2-оксоазетидииил-4-тиолата серебра в 25 мл сухого днхлорметана вводят в реакцию с 0,55 г указанного

: ацилхпорида и 0,08 мл пиридина в тече ние 30 мин при комнатной температуре.

После добавления целита и активирован-З0

,ного угля смесь перемешивают еше

10 мин, фильтруют через целит и последовательно промывают 4Х-водной HC1 „ рассолом, водным NaHC0 . После флашхроматографии получают 0,8 г (ÇS)-5(1R)-третбутилдиметилсилилоксиэтилjâ€(4)-2-(третбутилдифенилсилилоксиметил)-фенил1-ацетилтио-1- а -трифенилфосфоранилиден) аллилоксикарбонилметилj-аэетидин-2-она в виде пены. 40

ИК-спектр, 1) макс. (СНС1Э): 1740, 1660, 1610 см .

Этот промежуточный продукт растворяют в сухом ксилоле и кипятят с обратным холодильником 7 ч в присутствии45 каталитического количества (20 мг) гидрохинона. Охлажденную реакционную смесь пропускают через колонку с

Si0 @ в результате получают 0,4 r аллил-(SR, 6$)-6- 1(1К)-третбутилдиме- 50 тилсилилоксиэтил)-2- 2-(третбутилдифенилсилипоксиметил)-фенил)-пенем-3-карбоксилата.

ИК-спектр, ) макс. (пленка):

1790, 1710 см ".

ЯИР-спектр (60 МГц, CDCI ); У:

0,06 (6Н, с, SiNe Д; 0,8 (9Н, с, SiBuтрет.) 1,1-9Н; с, SiBu-трет. (1,25

ЗН, д, J = 6,5 Гц, СН СН); 3,6 (1Н, дд, J = 1,5 и 4,5 Гц, Нб); 43 (1Н, м, СНзCH); 4 5 (2 H,д, СН СН СН );

4,7 (2Н, с, ARCH 0); 4,9 (2Н, с, СН=СН2); 5,5 (1H, д, J = 1,5 Гц, Н-6);

5,7 (1Н, м, СН -СН=СН ); 7,1-7,7 (14H, м, Ar) мпн. долей.

К раствору 400 мг этого материала в 20 мл сухого тетрагидрофурана, прибавляют 0,7 мл уксусной кислоты и

500 мг тетрабутиламмонийфторида тригидрата. Смесь 5 часов перемешивают, отгоняют в,вакууме растворитель и очищают остаток фпаш-хроматографией (смеси EtOAc-циклогексан), получают

250 мг аллил-(5R, 6$)-6- ((1К) -третбутилдиметилсилилоксиэтил)-2-(?-(оксиметил)-фенил3-пенем-3-карбоксилата в виде белой пeны.

ИК-спектр, 1 макс. (пленка):

3400, 1790, 1705 см .

SIMP-спектр (60 .ИГц, CDC1 э), Р:

0,05 (6Н, с, SiNe >); 0,9 (9Н, с, SiBuтрет.); 1,25 (ÇH, д, СНзСН); 2,3 (1Н, широкий с, ОН); 3,8 .(1Н, дд, J=1 8 и 5 Гц, Н-6); 4,3 (1Н, м, СНэСН);

4,52 (2Н, д, J = 5Гц, СН СН=СН );

4,65 2Н, с, АгСН ); 5,2 (2Н, м, СН СН ); 5559 (1Н, м, СИ СHCH );

5,85 (1H, д, J = 1,8 Гц, Н-5); 7,27,8 (4Н, м, Ar) мпн. долей. Прибавляют 0,1 мп пнридина и 0,1 мл трифторметансульфонового ангидрида к раствору 100 мг указанного промежуточного продукта в 2 мп сухого дихлорметана при -60 С в атмосфере азота.

После 15 мин перемешивания при

-40 С реакционную смесь закаливают

4Ж-й НС1,и рассолом.

Отделяют органический слой, дважды промывают рассолом и выпаривают, остается остаток, который тщательно растирают с этиловым эфиром, таким образом получают солянокислую соль аллил (5R, 6S-6-j(1Ê)-третбутилдиметилсилилоксиэтил|-2- (2-(пиридиниометил)-фенил)-пенем-3-карбоксилата в виде белых кристаллов.

ИК-спектр, 4 макс. (KBr): 1795, 1705 см ; ЯИР-спектр (200 МГц, ацетон

d<, 45 C), А 0,11-6Н, с, SiMe<); 0,91 (9Н., с, SiBu-трет); 1,28 (ЗН, д., J 6,4 Гц, СН СН); 4,07 (1Н,м, Н-6);

4,3-4,4 (ÇH, м, ОСН СН=ЗН и СН СН),:

5,10 и 5,!8 (каждый 1Й, м, СН=СН,);

5,68 (1Н, м, СН СН"CHQ; 5,95 (1Н, д, J = 1,7 Гц, Н-5); 6,10 (2Н, м, РЬСНД;

7,4-7,8 (4Н, м, Ph); 8,19 (2Н, дд, 158651

Н ,1 = 5,7 и 7,8 Гц y Q » 8,72 (1 Н, Н

AQUA-н

-мф

Н и 9,05 (2Н, т, 1= 78Гц, д, J = 5,7,Гц, лей.

Последовательная обработка это г о продукта тетрабутиламмонийфторидом и наконец НОАС (PPh ) (PP11 ) PcI в тех же самых условиях, что указаны в примере 2, получают 25 мг образца целевого соединения., MK-спектр, ) макс. (KBr): 3400, 20

1765, 1590 см ;

УФ-спектр, 4 макс. (Н О) 330 нм.

Пример 4. Используя методику приведенных примеров, получают аналогичным образом следующие соединения. 25 (5R, 6S)-б- f(1R)-Оксиэтил)-2- 4-(N-метилпиперидинометил)-фенил )-пенем-3-карбоксилат (соединение 2).

SIMP (200 MI ö, 11,0, 22 C),I: 1,31 (д, J = 6,4 Гц, ÇH, СН>-СН); 1,70 (ч, 30 (р, 4Н, СН 2" » СН -6"); 3,99 (дд, 1,6 и 6,0 Гц, 1Н, Н-б), 4,26 (к, .Х = 6,0-6,4 Гц, 1Н, Н-8); 4,50 (с, 2Н, ГН -N ); 5,78 (д, J = 1,6 Гц, 1Н, 1

Н»); 7,5? (м, ан, +; нк, g макс. (KBr) 1600, 1765 см (5R, 6S) -6- Ц1К) -Оксиэтил)-2- 4- (4-кар бамоилпиридинио) -метил)-фенил )-.пе- 40 нем-3-карбоксилат (соединение 7);

ЯМР (200 МГц, И>О» 22 С),:

1,30 (д, J = 6,3 Гц, СН, CH СН);

3,95 (дд, J = (2,6 и 6,0 Гц, IH, Н-Ь);

4,25 (к, J = 6,0 и 6,3 Гц, 1Н, 1-8) ° 45

5,75 (д, J = (2Гц» 1Н, - Н-5); 5»88 (с, 2Н, СН N+); 7,46 (м, 4Н, Н-2, Н-З, 1Н 5 » Н-6 ); 8,35 (д, J = 6,8 Гц, 2Н, Н-3", Н-5 ); 9,08 (д, 3 = 6,8 Гц, 2Н, Н 2 Н-6");

УФ (Н О) 4 ммаакксс: : 225522, 330 нм. (5К, 68)-6- ((1К) -Оксиэтил )-2- (3-(пиридиниометил)-фенил)-пенем-3-карбоксилат (соединение 22);

ЯМР (200 МГц» В гО» 22 С) 1» 32 (д»

Л = 6,3 Гц, ЗН, СН.СН); 3,96 (дд, J=

1»6,» 6,0 Гц, 1Н, Н-6); 4,26 (кв, J = 6.0, 6,3 Гц, 1Н, Н-8); 5,78 (д, 6

J = 1,6 Гц, 1Н, Н-5); 5,82 (с, 2Н, CH -N ); 7,50 (ц» 4Н, Н-2, Н-3

Н-4, Н-б ); 8,08 (утд, .1 6,5, б, 5 Гц, 2Н, Н-Ç, Н-5) 8, 57 (дм, J

J =1 2, 6 5 Гц, ?H, Н 2, Н б );

ИК (КВг),4 макс: 1600, 1750 см

УФ (Н О) q макс.: 254, 328 нм. (5R, 6S)-б- ((1К)-Оксиэтил -2-(3-(N-метилпирролидиниометил)-йенил1-пенем-3-карбоксилат (соединение 23), ЯМР (200 Г!Гц, 1? О, 22 С): 1,33 (д, J = 6,3 Гц, ÇH, СНэ-СН); 2,27 (м, 4Н, СНz-4", СН -3"); 2,97 (с, ЗН,@ @ СНз)

401 (дд,.1= 1,Е, 60Гц, 1H, );

4,29 (к, J = 6,0, 6,3 Гц, 1Н, Н-8);

4,51 (с, 2Н, СН -N+); 5,82 (д, J

1,6 Гц, 1Н, Н-5); 7»57 (м, 4Н, Н-2;

H-4, Н-5, Н-6 );

ИК (КВг), д макс.: 1600, 1760 см ;

УФ (Н О) 3 макс.: 236, 328 нм.

II р и м е р 5. (5k, 6S)-6- 1(1К)-Оксиэтил -2- f(N-метилпирролидинио)-ацетоксиметил J-ïåíåì-3-карбоксилат (соединение 41).

Раствор 480 мг аллил-(5k, 6S) 6— (iR)-третбутилдиметилсилилоксиэтил)-2-(оксиметил — пенем-3-карбоксилата в

15 мл сухого дихлорметана последовательно обрабатывают 790 мг трифенилфосфина, 420 мг третбутилдифенилсилилоксиуксусной кислоты и 0,475 мл диэтилазотиакарбоксилата. Происходит среднеэкзотермическая реакция и быстро завершается. Удаляют растворитель и остаток очищают хроматографией на силикагсле, таким образом получают

700 мг аллил-(5k, eS)-6- ((1К)-третбутилдиметилсилилоксиэтил)) -2- (третбутилдифенилсилилокси)-ацетоксиметил -:.:

-пенем-Ç-карбоксилата.

IIK-спектр, 4 макс. (СНС1 ): 1780;

1740, 1710 см .

Этот материал растворяют в 30 мп тетрагидрофуранового раствора 630 мг тригидрата тетрабутиламмонийфторида и 0,92 мг уксусной кислоты. После 1 ч выдержки при комнатной температуре удаляют растворитель и остаток очищают хроматографией на силикагеле, получают 250 мг аллил-(5R, 6S)-6- ({1К)-третбутилдиметилсилилоксиэтил)-2» кк — (оксиметил)-aqeTQKcHMeTHJIJ-пенем-3-карбоксилата в виде желтоватого масла;

ИК-спектр, ) макс. (CHC1 ): 1785, 1745, 1705 см .

11 15865

ММР-спектр (60 МГц, С1>С1з), d .

О, 1 (6Н, с, S iMe ); О, 9 (9Н, с, S iBu-трет. );

1, 25 (3Н,д, J=6 Гц, СИзСН ); 3, 70 (1Н,дд, J=

1,5 и 4,5 Гц, Н-6); 4,2 (ЗН, м, СОСН О-СН,СН); 4,75 (2Н, м, СО СН );

5,2 и 5,g (2Н, каждый м, = СН»);

5,35 (2Н, АВк, 3 = 15 Гц, 2-СН О)

5,6 (1Н, д, 3 = 1,5 Гц, Н-5); 5,8-6,2 (1Н, м, СН-СН ) млн, долей.

Растворяют 200 мг укаэанного про межуточного продукта в 10 мл сухого дихлорметана и охлажденный до -70 С раствор обрабатывают в атмосфере азо- 1 та„последовательно 0,22 мл N-метилпирролидина и 0»1/ мл трифторметансульфо- нового ангидрида. Через 10 мин реак-; ционную смесь разбавляют еще дихлорметаном, промывают 4Х-й водной НС1, затем водой, сушат и выпаривают.

Маслянистый остаток перемешивают

20 ч в 8 мп тетрагидрофуранового раствора, 0 5 мл уксусной кислоты и ,470 мг тригидрата тетрабутиламмоний фторида.

Затем удаляют растворитель и остаток загружают в колонку с Si0 заполненную дихлорметаном. Последовательное элюирование СН С1, СН Сl

Et0H 1:1, EtOH MeCN дает некоторые примеси, в то время как целевые соли аллил-(5R, 6S)-6- ((1R)-оксиэтил -2, — 1(И-метилпирролидинио)-ацетоксиметилj-пенем-3-карбоксилата собирают при элюировании 35Е-ном водном MeCN.

Собирают фракции, содержащие продукт, насыщают NaC1 и экстрагируют

МеСИ. 40

Органические экстракты сушат и выпаривают, остаток обрабатывают 10 мл сухого дихлорметана, содержащего

0,2 мл НОАС и 50 мг трифенилфосфина, затеи прибавляют 40 мг тетракис-(три45 фе илфосфина (Pd) (О)) .

После 30 мин перемешивания при комнатной температуре отфильтровывают катализатор и после удаления растворителя растворяют сырой продукт в воде и очищают хроматографией на обратимой фазе (Ли Хропреп RP-18, Керк, вода) .

Целевой продукт элюируют Н»О-МеСИ и сушат вымораживанием; белый порошок, 40 мг,, ИК-спектр, 4 макс. (КВг): 3400, 1765, 1610 см .

16

12

УФ» макс. (Н О): 258 и 308 нм

ЯМР-спектр (200 МГц, D

Н

3,6-3,9 (4Н, м, + ; 3,93 (1Н, Н дд, J = 1,4 и 5,9 Гц, Н-6); 4,24 (1H, дк, J = 5 9 и 6»4 Гц, CY CÍ); 4,45 (2Н, с, CH@N); 5,22 и 5,63 (2Н, АВк

14,0 Гц, 2-СН ); 5,68 (1Н, д, J = 1,4 Гц, Н-5) мпн. долей.

Пример 6, (5R, 6$)-6- j(1R)-О к си э тил )-2- L3- (N-ме тил пирр олидини о) пропил)-пенем-3-карбоксилат (соединение 31) .

К раствору 400 мг аллил-(5R, 6$)-6- j(1R) -третбутилдиметилсилилоксиэтил )-2-(3-оксипропил) -пенем-3-карбоксилата в 15 мл сухого несодержащего этанола дихлорметана, охлажденноо му до -30 С в атмосфере азота прибавляют последовательно 0,47 мп N-метилпирролидина и 0,36 мп трифторметансульфонового ангидрида.

Удаляют баню и реакционную смесь оставляют при комнатной температуре до тех пор, пока не исчезнет большая часть исходного материала (контроль по ТСХ). Добавляют еще дихлорметан и 0,1 м водную HCl при перемешивании и отделенную органическую фазу промывают рассолом, сушат и выпаривают, получают маслянистый остаток, в основном состоящий иэ солей (хлорида, трифлата) аллил-(5R, 6S)-6- С(1R)-третбутилдиметилсилилоксиэтил)-2-(3-(N-метилпирролидинио)-пропил )-пенем-3-карбоксилата.

Этот материал без очистки прибавляют к раствору 1,8 г тригидрата тетрабутиламмонийфторида в 15 мл тетрагидрофурана и 1 мл уксусной кислоты, десилилирование контролируют по ТСХ.

По завершении реакции отгоняют в вакууме растворитель и очи д ют остаток флашхроматографией (СНС1 MeCN и ватем МеСИ-Н О).

Перемешивают 0,27 г полученного продукта (аллилового сложного эфира целевого продукта) в течение 30 мин в атмосфере азота в смеси 50 мг триl4

1586516 фенилфосфина и 50 мг тетракис(трифенилфосфин палладия в (7 мл + 7 мл) дихлорметана-тетрагидрофурана и

0,5 MI yKcycHoH KHCJIOTbI ° Отфильтровывают катализатор ь после удаления растворителя раствор пропускают через колонку с Ли Хропреп КР-18 Мерк, элюируют водой, а затем 10% ЯеСМ в воде.

После сушки вымораживанием релевантных10 фракций получают 70 мг целевого продукта.

ИК-спектр, 1 макс. (КВг): 3400, 1765, 1605 см-

УФ-спектр, J макс. (Н <О): 304 нм.

П р и и е р 7. (5k, 6S) 6- ((1R)-оксиэтил 1-2-14- ((3, 5-диметилпиридинио)—

-метил -фенил )-пенем-3-карбоксилат (соединение 54).

Работают по методике примера 2, но 20 применяя 3 5-диметилпиридин вместо пиридина, получают 700 мг целевого продукта.

УФ-спектр, (Н О) 4 макс.: 328, 268 нм. 25

ЯМР-спектр (200 ИГц, D О) Г, млн. долей: 1 30 (ЗН, д, J = 6 2 Гц); 2,47 (6Н, с); 3,93 (1Н, д, J = 1,6 и

5,8 Гц); 4,25 (1Н, дк, J = 5,8 и

6э2 Гц) э 5э68 (2Нь с); 5 73 (iH д

J = 1,6 Гц); 7,3-7.,4 (4Н, м); 8,19 (1Н, м) g 8,55 (2Н, м) .

Пример 8. (5R, 6S)-6-P(1R)-Оксиэтил7-2- (4- (3-карбоксиметилпиридинио) -метилфенил j-пенем-3-карбокси- 35 лат (FCE25165).

Используя методику примера 2 и заменяя пиридин аллил-3-карбоксилатметилпиридином, получают названное соединение.

0PG

А — CH OH

I (-02Z

OH л-сн,О со, 30

УФ (Н О), Я макс.: 260, 331 нм.

Пример 9.

Натрий (5К, 68) -6- ((1К) -Оксизтил 1-2-(4-(4-карбоксипиридино) -метилфе- 45 нил 1-пенем-3-карбоксилат (FCE25133A) .

Используя методику примера 2, заменяя пиридин алкил-4-карбоксилатпиридином, получают названное соединение.

УФ(Н О), Я макс: 258 (корот), 50

330 нм.

Пример 10. (5R, 6S)-6- С1(R)-Оксиэтил -2-(4-(N-карбоксиметил-N-пирролидинио)-метилфенил )-пенем-3--карбоксилат (FCE 25126).

Используя методику примера 1, заменяя И-метилпирролидин аллил N-карбоксилат-метил-пирролидином, получают . названное соединение

ИК(КВг), g макс: 1780, 1690, 1630 см

Пенемовые соединения, полученные указанным способом, являются антибак- териальными агентами с широким спект ром действия.

По сравнению с другими пенемовыми соединениями, например, натриевыми солями пенемов формулы

HJIH пенемовыми соединениями формулы где (P является амином вместо четвертичного аммония, они характеризуются значительно по-. вышенной активностью in vitro как против грамположительных, так и против грамотрицательных штаммов.

Кроме того, по сравнению с известными пенемовыми соединениями для них наблюдается необычно продолжительные уровни в плазме и при испытании in

vivo после парентерального введения они проявляют высокую степень эффективности при лечении инфекций, вызванных как грамположительными, так и грамотрицательными бактериями, и обладают очень незначительной токсичностью.

В табл. 1 показана активность

in vitro типичного соединения формулы (1) соединения 5 по сравнению с классическим подобным пенемом: FCE

21420 и третьей генерацией цефалоспорина-Цефатаксимом.

В табл. 2 показана активность in

vitro соединения 5.

В табл. 3 приведены результаты испытаний антибактериальной активности различных представителей новых пенемовых соединений.

Как видно из табл. 3, полученные предлагаемым способом новые пенемовые соединения формулы (I) проявляют улучшенную антибактериальную активность в сравнении с известным пенемом.

15 1586516

Формула изобретения г

0 1

N Ц г

ОРС - л-си,ои

О 1 в СО,К

Таблица!

Штамм

О, 01.1

О, 005

0,19

0,046

0,046

0,76

0,77

1,56

6,25

0,06 0,1

0,001 0,022

1,25

0,095

6,25

0,38

1,25

0,38

0,38

0,19

0,38

1,55

0,76

0,76

3,12

Способ получения пенемовых соединений формулы (I) е А.- фенилен, линейный С,-С„-алки 0 лен или группа -С -0(С,-С )алкилен;

1 - группа общей формулы:

r e R .— неэамещенный или замещенный

1 карбоксигруппой C1-С -алкил, а К и Кэ, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидинйл или пиперидил, или

К ° К и К, взятые Вместе с атомом азота, образуют пиридинил, незамещенный или замещенный двумя С -С -алкилаt ми или одной карбамоил-, карбокси- или карбокси-С -С -алI Ф кильной группой, и их фармацевтически приемлемых солей щелочных металлов, о т л и ч а юф и и с я тем, что соединение общей формулы (II) Staphylococcus aureus

Smith

S. aureus 209P

S. epedermis

Streptococcus faecalis (4-strains)

S. pyogenes АТСС 12384

Klebsiella aегоgenes

1522 Е

К. alrogenes 1082 Е

Escherichia coli 026:В6

Е. coli 026:В6 cefR (IV) r

R>

5 3 где К1, К, К имеет укаэанные значения, подвергают взаимодействию с промежуточным пенемовым соединением формулы

10 IV

Л-СН -OS()2m>

О N Cozz где А имеет указанные значения, PG — третбутилдиметилсилил;

Š†.С -С -алкенил

2 ф

Э полученное взаимодействием карбинола формулы (ХХ1) где А, PG H Z имеют укаэанные значения, с трифторметансульфоновым ангидридом в присутствии избытка амина общей фор30 мулы (II) в органическом растворителе при температуре (-100)- (+40) С с последующим удалением защитных групп ионами фтора в кислой среде, или трансаллилированием и целевое соеди35 нение BblgensloT B свободном виде HJ1H виде фармацевтически приемлемой соли щелочного металла.

Соеди ГСЕ Цефатакнение 21420"" сим

Продолжение табл.l э

1586516

Proteu= morpanii

АТСС 25830

Р. rettgerv ATCC 9250

Citrobactu friundii

ATGG 8090

Serratia marcescem

АТСС 2902

Pseudomonas а1ruginoза

2598

0,38 1,52 0,037

0,38 1,52 0 018

0,19

1,52

0,76 3,12

25 100 25

Соединение 5

ОН

FCE 21420

ОСОСН

СО Ха

Та бли ца 2

ЕД, мг/кг, кумулятивная доза

Штамм

Staphilococcus aureus

Smith

Escherichia coli G

Klebsiella penuraonial

F 15724

0,06

0,5

0,8

П ри ме ча ни е. ЕД определяется после единичной

5о внутривенной дозы (10 мг/кг мыши); данные концентрации в плазме в зависимости от времени лучше описаны .согласно двум разделам открытой модели с табличным t 1/2: интраперитонеальная инфекция мышам, 3 х ЛД, лечение через 30, 90 и 360 мин после инфекции.

20

1586516

Таблица 3

Staphylococcus

Aureus

StIi th

Streptococcus Streptococ

Pyogenes aus Faualis

ATCC 12384 АТСС 8043

Escherichia Coli

В CEF.R

Entегоbacter

Соаса1

Соединение по примеру

1321 Е пенем) 0,046

О, 045

0,011

12,5 1,56

0,022

0,005

0,0011

3,12

6,25

0,78

1,56

0-, 38

1,55

0,76

7) < 0,005

0,011

1,56

0,19

0,39

2) 3,12

0,045

0,022

1,56

22) 3,12 0,78

<0,005

0,011

0,78

23) 3,12

<О, 005

0,045

0,045

0,045

1,56

<0,005

12,5

3,12

3,12

<0,011

0,011

1,56

0,09

3,12

1,56

0,09

0,09

0,78

0,39

0,39

0,09

6,25

0,39

0,78

О, 022

0,022

6,25

0,09

0,39

0,19

Редактор M. Недолуженко

Заказ 2333 Тираж 326 Подпис ное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, 11осква, iK-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "!1атент", r.yæãîðoä, ул. Гагарина, 101. FCE 21420 (известный

1 (FCE 24275)

2 (FCE 24362)

I ( (соЪдинение (FCE 24827)

4 (с о един ени е

FCE 24957

4 (соединение (FCE 24492)

4 (соединение (FCE 24493)

5 (FCE 24372)

6 (FCE 24384)

7 (FCE 24621)

8 (FCE 25165)

9 (FCE 25133)

10 (FCE 25226) Составитель Н. Кагитанзва

Техред 11.Серд окова Корректор M. Самборская