Способ получения производных аминопропанола

 

Сущность: продукт-производные пропанола ф-лы 1. Реагент 1: соединение ф-лы 2. Реагент 2: соединение ф-лы 3. Реагент 3: соединение ф-лы 4. Структура соединений ф-лы 1, 2, 3, 4: (R)(R₁)C₆H₄- CH₂(R²)CH₂(R³)-C = N-O-CH₂-CH₂)OH-(CH₂)_n -CH₂-NR⁴, R⁵ (I) (R)(R₁C₆H₄-CH₂(R²)-CH₂(R^3-)-C = A (1) H-NR⁴R⁵ (3) 6 табл.

Изобретение относится к способу получения новых производных аминопропанола общей формулы I где R и R¹ независимо друг от друга означают водород, галоген, (С₁-C₄)алкоксигруппу; R² и R³ каждый означает водород или вместе образуют валентную связь; R⁴ и R⁵ независимо друг от друга означают линейную или разветвленную насыщенную С₁-С₆ алкильную группу, или один из R⁴ и R⁵ означает водород, а другой С₁-С₆ насыщенный алкилдиметоксифенил, циклопропил, или один из них означает С₁-С₄ алкильную группу, а другой циклогексил.

или R⁴ и R⁵ вместе с атомом азота образуют морфолин, 4-фенил-1,2,3-тетрагидропиридинил, незамещенное или замещенное фенильным остатком пиперидиновое кольцо, или образуют пиперазинил, замещенный С₁-С₃ алкильной группой, бензильной группой, фенильной группой, которая может быть замещена метокси-, галогеном-, трифторметилом; n 3^oC5; а также их рацематов и оптически активных форм.

Соединения, полученные способом по изобретению, обладают ценными свойствами. Наиболее значимыми из наблюдаемых активностей являются актиангинозное и/или антиаритмическое действие, торможение секреции желудка, локальное анестезирующее, транквиллоседативное, пpотивовозбуждающее и противоболевое действие, а также в некоторых случаях противокальциевое действие.

Предложенный способ состоит в том, что производное циклоалкана общей формулы II:

где значения R¹-R³ n приведены выше, А означает группу N-OH подвергают взаимодействию с галоидным соединением общей формулы III:

где L означает галоген, с получением соединения формулы IV:

где значения R¹-R³, n приведены выше, и взаимодействием его с амином общей формулы V:

где R⁴ и R⁵ приведены выше, с последующим в случае необходимости разделением полученных рацематов на оптически активные формы. Реакцию проводят в инертном или относительно инертном растворителе в присутствии основного конденсирующего средства. В качестве растворителя преимущественно используют протонный растворитель, такой, как вода, метиловый спирт или этиловый спирт, или аполярный апротонный растворитель такой, как бензол, толуол, диоксан или пиридин, в качестве основного конденсирующего средства предпочтительно применяют метилат натрия, алкид натрия или гидрид натрия. Конечно, сходный результат может быть достигнут также с амидом или гидридом другого щелочного металла, в качестве конденсирующего средства может использоваться также щелочной металл. В этом случае наиболее выгодным оказалось использование в качестве растворителя спиртов, например, этилового спирта, пропилового спирта и т. д. Если в качестве конденсирующего средства используется гидроокись щелочного металла, то как растворитель пригодна также вода (в этом случае вода является "относительно инертным" растворителем, потому что она под воздействием высоких температуp и длительности реакции вступает в реакцию с эпоксикольцом. Аминирование эпоксисоединения может иметь место также в инертной среде, например в спиртах, таких, как этиловый спирт, ацетонитриле, диоксане, тетрагидрофуране и т.д. при повышенных температурах в случае аминов, в реакции можно исключить также использование растворителя, при этом растворителем служит амин.

Полученные согласно предложенному способу соединения общей формулы (1) могут быть при желании известным способом переведены в терапевтически переносимые кислотно-аддитивные соли или в четвертичные аммониевые производные. Для изготовления кислотно-аддитивных солей могут использоваться галоидоводородные кислоты, серная кислота, фосфорная кислота, янтарная кислота, виннокаменная кислота, уксусная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, метансульфокислота, пропионовая кислота. Для получения четвертичных аммониевых соединений соединения общей формулы (I) взаимодействуют с подходящими для квартенизации соединениями, например алкилгалогенидами.

Соединения общей формулы (I) содержат, в зависимости от характера заместителей, один или два асимметричных атомов углерода и поэтому могут изготавливаться в форме одного или многих рацематов, соответственно, в форме двух или многих оптических активных изомеров. Если вышеуказанные соединения или промежуточные соединения получаются в форме диастереомеров, то из этих смесей известным способом, например с помощью фракционной дистилляции, кристаллизации, хроматографии или с помощью оптически активных кислот выделяются диастереомерные соли, например тартараты, дибензоилтартараты, сульфонаты камфорной кислоты и т.д. и они разделяются на отдельные рацемические или оптически активные изомеры.

Ниже приведены данные по биологической активности полученных соединений.

Исследование секреции желудка. Метод исследования.

Исследования проводились по операционному методу по Shay. Использовались голодающие 48 часов мыши весом 200-250 г. В день опыта у зверьков под эфирным наркозом был связан привратник желудка. Исследуемые вещества были введены Pеros, за 3 часа до начала животные контрольной группы обрабатывались носителем. Через 4 часа после приема желудки были извлечены, содержимое взято и после центрифугирования было определено содержание свободной кислоты путем титрования раствора 0,1 нормальной NaOH.

Соединения по изобретению по предложенному решению достигают или превышают действие циметидина и превосходят тормозящую секрецию активности тритиозина см. табл. 1 (Shay H. Komarov S.A. Fels S.S; Meranze D. Gruenstein M. Gastroenterology 5, 45, 1945).

Исследования воздействия на перистальтику желудка и кишечника.

Исследования антиперистальтического действия соединений были проводились по методу Shickney на белых мышах обоих полов весом 20-25 г. Дозы исследуемых соединений давались Peros по 10 мышам в группе за 60 минут перед применением суспензии угля. Зверьки контрольной группы были обработаны в то же время и таким же способом носителем. Через 10 минут после приема суспензии угля зверьки были умервщлены и были измерены длины общей, соответственно, заполненной углем тонкой кишки (см. табл.2).

Представленный в таблицах терапевтический индекс (ТУ) рассчитывался следующим образом:
Терапевтический индекс (ТУ)
Изготовленные, согласно изобретению, соединения общей формулы (I) одинаково хорошо абсорбировались при оральной и парентеральной даче. Известно из патента США 4621101 соединение, обладающее отличным антиаритмическим действием (с), чья ЕД₅₀ peros (ЕД₅₀ i.v. 32,77/0,54 60,5, для соединения, согласно примеру 1 соотношение ЕД₅₀ peros к ЕД₅₀ i.v. 24,36/1,21 20,6. Это значит, соотношения абсорбции соединений, изготовленных согласно изобретению и соединения, данного в качестве примера, значительно более благоприятны, чем абсорбция известных из литературы и взятых здесь в качестве стандарта соединений.

На белых мышах было изучено влияние наркоза под действием гексабарбитала. Исследования проводились по группам, состоящим из 6 мышей. Через час после обработки peros была усыплена как контрольная группа, так и обработанная соединениями, с помощью 40 мг/кг гексобарбитала.

Оценка: Зверьки, продолжительность сна которых превышала среднюю продолжительность сна контрольной группы в 2 раза, рассматривались как положительно реагирующие. По ним рассчитывались значения ЕД₅₀ см. табл.3 (Кaergaad Nielsen, Magnussen M. P. Kampman E. Frey H.H. Arch Int. Prarmacodyn, 2, 170, 1967).

Исследования антиаритмического действия на крысах
Метод исследования. Опыты проводились по измененному методу Мармо и сотрудников с крысами весом 160-200 г. Зверьки подвергались наркозу с помощью этилуретана (1,2 г/кг). Аконитин давался в дозе 75 мг/кг в форме инъекций внутривенно.

Отклонения электрокардиограммы прослеживались в стандартном отделении 11 через 5 минут после аконитина. Наблюдаемые отклонения оценивались по точкам между 0 и 5. Тестовые вещества применялись при i.v. введении за 2 минуты, а при р.о. за 60 минут до ввода аконитина.

Оценка: 1 точка: время от времени I экстрасистола
2 точка: каждая вторая систола является экстрасистолой
3 точка: экстрасистолы в группах
4 точка: каждая систола является экстрасистолой
5 точка: фибрилляция, смерть
(Маrmo, E. DiGiacomo, S. Imperatore, A.

Исследования лекарственных средств 20, 12-18, 1970).

Соединение, согласно примеру 1, превосходит при оральном введении, исходя из абсолютной дозы, по своему действию эталонные вещества во много раз, их терапевтический спектр в 5,8 раза больше, чем спектр хинидина (см. табл. 4).

Исследования антиангинозной активности на крысах
Исследования проводились на крысах весом 180-200 г. Зверьки подвергались наркозу хлоралоз-уратаном 70/700 мг/кг i p).

Электрокардиограмма регистрировалась с помощью игольчатых электродов. Исследование антиангинозного действия проводилось по методу Нишульца. Коронарная недостаточность вызывалась вазопрессином (IVE/кг) внутривенозно. Величины Т-зубца до и после ввода вазопрессина в контрольной группе и в испытуемой группе сравнивали. Исследуемые вещества вводились внутривенозно за 2 минуты до приема вазопрессина (см. табл. 5).

Местное анестезирующее действие
Исследования проводились по методу Truant d'Amato. C помощью иглы длиной 1 см водилось в нерв, находящийся в середине бедра, 0,2 мл исследуемого вещества. В качестве критерия анестезирующего действия рассматривалось оставшаяся подвижность ножных мускулов.

Регистрировалась продолжительность действия, и на основе диаграммы доза-воздействие была рассчитана 50%-ная действующая концентрация (ЕС₅₀. В качестве вещества для сравнения использовался лидокаин см. табл. 6. (Truant, A.P. D'Amato, D. Acta Chir. Scand. 116, 351, 1958).

Ниже приводятся примеры, поясняющие изобретение.

Пример 1. R,S-2 (E)-фенилметилен-1 (Е)-{3-[бис-(1-метилэтил)-амино]-2-гидрокси-пропаксиимино}-циклогексан.

а) 20,12 г (0,1 моля) 2-(Е)-фенилметилен-циклогексан-1-ОН-(Е)-оксима переводят в смеси диметилформамида с бензолом с 4,8 г гидрида натрия (0,1 молярная 50% масляная дисперсия) в соль, которая конденсируется с 10,18 г (0,11 моль) 1-хлор-2,3-эпоксипропана при 40-50^oС.

Перемешивание осуществляют до тех пор, пока в реакционной смеси не обнаруживается никакого оксима с помощью молекулярной хроматографии (силикагель 60 F₂₅₄, н-гексан: диоксан 4:1).

После промывания реакционной смеси водой и отгонки растворителя получают 26,2 г (93,3%) желтого масла, которое можно использовать без дальнейшей очистки.

б) полученный в п. а) продукт (26,2 г, 0,96 моля) в этиловом спирте превращают при температуре кипения с 11,13 г (0,11 моля) диизопропиламина. Нагревание продолжается до тех пор, пока в реакционной смеси не обнаруживается никакого исходного вещества с помощью тонкослойной хроматографии (бензол: метанол 4:1, силикагель 60 F₂₅₄). Продукт после отгонки растворителя подвергается кислотно-щелочной обработке). Выход 32,0 г (89%). Температура плавления: 47-49^oС (из н-гексана).

Результаты анализа по брутто-формуле С₂₂H₃₄N₂O₂:
рассчитано: С 75,70% Н 9,56% N 7,81%
найдено: C 75,63% Н 9,42% N 7,93%
Ультрафиолетовый спектр: λ_макс 276 нм (ε 14802).

(Е)-2-бутендиоат (1/1).

Температура плавления: 173-176^oС.

Результат анализа по брутто-формуле: С₂₆H₃₈N₂O₆ (474,58),
рассчитано: C 65,79% Н 8,07% N 5,90%
найдено: С 66,25% Н 8,16% N 5,94%
Ультрафиолетовый спектр: l_макс 273 нм (ε 14377)
Гидрохлорид (1/1).

Температура плавления: 189-192^oС.

Результаты анализа по брутто-формуле С₂₂H₃₅ClN₂O₂
рассчитано: C 66,90% H 8,93% Сl 8,98% N 6,39%
найдено: C 65,60% Н 8,860; Сl 8,99% N 7,13%
Гидробромид (1/1).

Температура плавления: 180-183^oС.

Результат анализа по брутто-формуле С₂₂H₃₅BrN₂O₂ (439,436):
рассчитано: C 60,130; Н 8,03% Br 18,29% N 6,38%
найдено: C 59,86% Н 7,99% Br 18,17% N 6,33%
Бутандиоат (1/1).

Температура плавления: 129-131^oС.

Результаты анализа по брутто-формуле С₂₆H₄₀N₂O₆ (476,6):
рассчитано: C 65,520; H 8,46; N 5,88%
найдено: С 65,33% Н 8,44% N 5,91%
Этандиоат (1/1)
Результат анализа по брутто-формуле С₂₄H₃₆N₂O₆ (448,55);
рассчитано: C 59,88% H 7,55% N 5,83%
найдено: C 59,77% H 7,53% N 5,85%
(Z)-2-бутендиоат (1/1)
Результат анализа по брутто-формуле С₂₆H₃₈N₂O₆ (474,58):
рассчитано: C 65,79% Н 8,07% N 5,90%
найдено: C 66,11% Н 8,00% N 5,88%
Пример 2.

R, S-2-(Е)-фенилметилен-1-(Е)-[3-(1/1-диметил-этил-амино)-2-гидрокси-пропоксиимино] -циклогексан:
а) Осуществляется по способу, описанному в примере 1а).

б) Осуществляется по способу, описанному в примере 1б) с тем отличием, что вместо диизопропиламина используется 8,05 г (0,11 моля)-2-амино-2-метилпропан.

Выход: 27,4 г (83%).

(Е)-2-бутендиоат (2/1);
Температура плавления: 182-185^oC.

Результат анализа по брутто-формуле С₂₂H₃₂N₂O₄ (388,50):
рассчитано: C 68,01% Н 8,38% N 7,21%
найдено: C 65,57% Н 8,36% N 7,08%
Ультрафиолетовый спектр: l_макс 284 нм (ε 15120)
Пример 3
R, S-2-(Е)-фенилметилен-1-(Е)-(3-гексиламино)-2-гидрокси-пропоксиимино]- циклогексан.

Процесс осуществляют как в примере 1, с тем отличием, что вместо 1-хлор-2,3-эпоксипропана используют 15,07 г (0,11 моль) 1-бром-2,3-эпоксипропана и вместо диизопропиламин используют 11,13 г (0,11 моль) н-гексиламина.

Выход: 23,3 г (79%).

(Е)-2-бутендиоат (2/1).

Температура плавления: 155-158^oC.

Результат анализа по брутто-формуле C₂₄H₃₆N₂O₄ (416,55):
рассчитано: C 69,20% Н 8,71% N 6,73%
найдено: С 68,85% Н 8,68% N 6,75%
Ультрафиолетовый спектр: l_макс 276 нм (ε 15700)
Пример 4
R, S-2-(Е)-фенилметилен-1-(Е)-[3-(4-метил-1-пиперазил)-2-гидрокси-пропоксиимино] -циклогексан.

Процесс проводят как в примере 1, с тем отличием, что вместо этилового спирта используют метиловый спирт и вместо диизопропиламина используют 11,0 г (0,11 моль) 1-метилпиперазина. После удаления растворителя из основания образуется соль.

Выход: 32,9 г (92%).

(Е)-2-бутендиоат (1/2),
Температура плавления: 179-181^oC.

Результат анализа по брутто-формуле C₂₉H₃₉N₃O₁₀ (589,62):
рассчитано: C 59,07% Н 6,67% N 7,13%
найдено: C 58,91% Н 6,68% N 7,20%
Ультрафиолетовый спектр: l_макс 275 нм (ε 12995).

Пример 5.

R, S-2-(Е)-фенилметилен-1-(Е)-3-(4-фенил-1-пиперазил)-2-гидрокси-пропоксиимино- циклогексан.

а) Осуществляется по способу, описанному в примере 1а).

б) Осуществляется по способу, описанному в примере 1б), с тем отличием, что вместо диизопропиламина используется 17,85 г (0,11 моль) 1-фенилпиперазина.

Выход: 38,2 г (91%).

(Е)-2-бутендиоат (2/1);
Температура плавления: 164-167^oC.

Результат анализа по брутто-формуле C₂₈H₃₅N₃O₄ (477,58):
рассчитано: C 70,41% Н 7,39% N 8,80%
найдено: C 70,05% Н 7,41% N 8,68%
Ультрафиолетовый спектр: l_макс 251 нм (ε 20501).

Ультрафиолетовый спектр: l_макс 274 нм (ε 17436).

Пример 6.

R, S-2-(Е)-фенилметилен-1-(Е)-[3-(4-фенилметил-1-пиперазил)-2-гидрокси- пропоксиимино]-циклогексан:
а) Осуществляется по способу, описанному в примере 1а)
б) Осуществляется по способу, описанному в примере 1б), с тем отличием, что вместо диизопропиламина используют 19,39 (0,11 моль) 1-фенилметилпиперазина.

Выход: 39,0 г (90%).

(Е)-2-бутендиоат (1/2);
Температура плавления: 170-183^oС.

Результат анализа по брутто-формуле С₃₅H₄₃N₃O₁₀ (665,71):
рассчитано: C 63,14% Н 6,51% N 6,31%
найдено: С 63,23% Н 6,44% N 6,19;
Ультрафиолетовый спектр: l_макс 270 нм (ε 16304).

Пример 7.

R, S-2-(Е)-фенилметилен-1-(Е)-[3-(3,4-диметокси-фенилэтиламино)-2-гидрокси- пропоксиимино]-циклогексан.

Осуществляется по способу, описанному в примере 1, с тем различием, что вместо диизопропиламина используют 19,94 г (0,11 мол) 3,4-диметоксифенил-этиламина.

Выход: 34,2 г (78%).

(Е)-2-будтендиоат (2/1);
Температура плавления: 94-98^oC.

Результат анализа по брутто-формуле C₂₈H₃₆N₂O₆ (378,23):
рассчитано: C 67,72% Н 7,31% N 5,64%
найдено: С 66,87% Н 7,22% N 5,76%
Ультрафиолетовый спектр: l_макс 270 нм (ε 17822).

Пример 8
R, S-2-(Е)-фенилметилен-1-(Е)-(3-пирролидинил-2-гидрокси-пропоксиимино]- циклогексан.

Процесс осуществляется по способу, описанному в примере 1, с тем отличием, что вместо диизопропиламина используют 7,82 г (0,11 мол) пирролидина.

Выход: 27,3 г (83%).

(Е)-2-бутендиоат (2/1);
Температура плавления: 168-174^oC.

Результат анализа по брутто-формуле C₂₂H₃₀N₂O₄ (386,48):
рассчитано: С 68,36% Н 7,92% N 7,25%
найдено: C 68,86% Н 8,08% N 7,28%
Ультрафиолетовый спектр: l_макс 284 нм (ε 14556).

Пример 9.

R, S-2-(Е)-фенилметилен-1-(Е)-(3-пиперидимил-2-гидрокси-пропоксиимино]- циклогексан.

Процесс осуществляют по способу, описанному в примере 1, с тем отличием, что вместо диизопропиламина используют 9,37 г (0,11 мол) пиперидина.

Выход: 29,7 г (87%).

(Е)-2-бутендиоат (2/1); Т.пл. 117-169^oC.

Результат анализа по брутто-формуле С₂₃H₃₂N₂O₄ (400,51):
рассчитано: C 68,97% Н 8,05% N 7,00%
найдено: C 68,57% Н 8,01% N 7,12%
Ультрафиолетовый спектр: l_макс 276 нм (ε 13852).

Пример 10.

R, S-2-(Е)-фенилметилен-1-(Е)-(3-гексаметиленимино-2-гидрокси-пропоксиимино] циклогексан.

Процесс осуществляют по способу, описанному в примере 1, с тем отличием, что вместо диизопропиламина используют 10,91 г (0,11 мол) гексагидро-1Н-азепина.

Выход: 28,9 г (81%).

(Е)-2-бутендиоат (2/1); Т.пл. 163-166^oC.

Результат анализа по брутто-формуле C₂₄H₃₄N₂O₄ (414,53):
рассчитано: C 69,53% Н 8,27% N 6,76%
найдено: C 69,55% Н 8,33% N 6,84%
Ультрафиолетовый спектр: l_макс 286 нм (ε 14044).

Пример 11.

R, S-2-(Е)-фенилметилен-1-(Е)-[3-(3-диметиламино-1-пропиламино)-2-гидрокси- пропоксиимино]-циклогексан.

Процесс осуществляют по способу, описанному в примере 1, с тем отличием, что вместо диизопропиламина используется 11,24 г (0,11 мол) 3-диметиламино-1-пропиламина.

Выход: 27,0 г (75%).

(Е)-2-бутендиоат (1/2); Т.пл. 176-179^oC.

Результат анализа по брутто-формуле C₂₉H₄₁N₃O₁₀ (591,64):
рассчитано: С 58,87% Н 6,99% N 7,10%
найдено: C 59,20% Н 7,11% N 7,20%
Ультрафиолетовый спектр: l_макс 270 нм (ε 16606).

Пример 12.

R, S-2-(Е)-фенилметилен-1-(Е)-{[4-хлорфенил)-1-пиперазинил]-2-гидрокси- пропоксиимино}-циклогексан.

Процесс осуществляют по способу, описанному в примере 1, с тем отличием, что вместо диизопропиламина используют 21,63 г (0,11 мол) 1-(4-хлорфенил)пиперазина.

Выход: 40,9 г (90%).

(Е)-2-бутендиоат (1/2); Т.пл. 184-187^oC.

Результат анализа по брутто-формуле С₃₄H₄₀ClN₃O₁₀ (686,14):
Рассчитано: C 59,51% Н 5,88% N 6,12% Сl 5,17%
найдено: C 59,80% Н 5,92% N 6-23% Cl 5,05%
Ультрафиолетовый спектр: l_макс 272 нм (ε 15531).

Пример 13.

R, S-2-(Е)-фенилметилен-1-(Е)-{[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил-2-гидрокси-пропоксиимино}-циклогексан.

Процесс осуществляется по способу, описанному в примере 1, с тем отличием, что вместо диизопропиламина используют 14,32 г (0,11 мол) 2-(2-гидроксиэтил)-пиперазина.

Выход: 32,1 г (83%).

(Е)-2-бутендиоат (1/2). Т.пл. 164-167^oС.

Результат анализа по брутто-формуле С₃₀H₄₁N₃O₁₁ (619,65):
рассчитано: C 58,15% Н 6,67% N 6,78%
найдено: C 58,83% Н 6,63% N 6,88%
Ультрафиолетовый спектр: l_макс 274 нм (ε 15908).

Пример 14.

R, S-2-(Е)-фенилметилен-1-(Е)-{3-[бис-(1-метилэтил)амино]-2-гидрокси-пропоксиимино}-циклогептан.

а) 21,53 г (0,1 моль) 2-(Е)-фенилметилен-циклогептан-1-он-(Е)-оксима с 5,4 г (0,1 мол) свежеприготовленного метилата натрия переводят в соль, которая в среде диметилформамида при 40-50^oС конденсируется с 10,18 г (0,11 мол) 1-хлор-2,3-эпоксипропана. Затем процесс осуществляют так, как описано в примере 1а.

Выход: 27,3 г (94,1%).

б) Процесс осуществляют по способу, описанному в примере 1б.

Выход: 317 г (85%).

(Е)-2-бутендиоат (1/1). Т.пл. 148-152^oС.

Результат анализа по брутто-формуле С₂₇H₄₀N₂O₆ (488,61):
рассчитано: C 66,36% Н 8,26; N 5,73%
найдено: C 66,36% Н 8,18% N 5,79%
Ультрафиолетовый спектр: l_макс 261 нм (ε 16627). l_макс 261 нм (ε 16675).

Пример 15.

R, S-2-(Е)-фенилметилен-1-(Е)-(3-морфолино-2-гидрокси-пропоксиимино]-циклогептан.

а) Процесс осуществляют по способу, описанному в примере 14а).

б) Процесс осуществляют по способу, описанному в примере 1б), c тем отличием, что вместо диизопропиламина используется 9,58 г (0,11 мол) морфолина.

Выход: 33,0 (92%).

(Е)-2-бутендиоат (1/1). Т.пл. 133-134^oC.

Результат анализа по брутто-формуле С₂₅H₃₄N₂O₇ (474,54):
рассчитано: C 63,27% Н 7,22% N 5,90%
найдено: C 63,17; Н 7,25% N 5,81%
Ультрафиолетовый спектр: l_макс 257 нм (ε 16706).

Пример 16.

R, S-2-(Е)-фенилметилен-1-(Е)-[3-(1,1-диметилпропин-2-ил)-амино-2-гидрокси- пропоксиимино]-циклогептан.

Процесс осуществляют по способу, описанному в примере 14, с тем отличием, что вместо диизопропиламина используют 9,14 г (0,11 мол) 1,1-диметилпропин-2-ил-амина.

Выход: 29,0 г (82%).

(Е)-2-бутендиоат (1/1). Т.пл. 162-165^oC.

Результат анализа по брутто-формуле С₂₆H₃₄N₂O₆ (470,55):
рассчитано: C 66,36% Н 7,28% N 5,95%
найдено: C 63,96% Н 7,31% N 5,93%
Ультрафиолетовый спектр: l_макс 261 нм (ε 16612).

Пример 17.

R, S-2-(Е)-фенилметилен-1-(Е)-[3-(4-метил-1-пиперазинил)-2-гидрокси- пропоксиимино]-циклогептан.

Процесс осуществляют по способу, описанному в примере 14, с тем отличием, что вместо диизопропиламина используется 11,0 г (0,11 мол) 1-метилпиперазина.

Выход: 33,4 (90%). (Е)-2-бутендиоат (1/2). Т.пл. 200-204^oС.

Результат анализа по брутто-формуле С₃₀H₄₁N₃O₁₀ (603,65):
рассчитано: C 59,69% Н 6,85% N 6,96;
найдено: C 59,47% Н 6,77% N 6,84%
Ультрафиолетовый спектр: l_макс 258 нм (ε 17661).

Пример 18.

R, S-2-(Е)-фенилметилен-1-(Е)-(3-морфолино-2-гидрокси-пропоксиимино]-циклооктан.

а) Процесс осуществляют по способу, описанному в примере 1а), с тем отличием, что вместо бензола используется толуол и в качестве оксима используют 22,93 г (0,1 мол) 2-(Е)-фенилметилен-циклооктан-1-он-(Е)-оксима.

Выход: 29,5 г (98%) масла.

б) Процесс осуществляют по способу, описанному в примере 15 б).

Выход: 30,2 г (80%).

(Е)-2-бутендиоат (1/1). Т.пл. 150-153^oC.

Результат анализа по брутто-формуле: C₂₆H₃₆N₂O₇ (488,6):
рассчитано: C 63,91% Н 7,42% N 5,73%
найдено: C 64,13; Н 7,45% N 5,70%
Ультрафиолетовый спектр: l_макс 365 нм (ε 14817).

Пример 19.

R, S-2-(Е)-фенилметилен-1-(Е)-{ 3-[бис(1-метилэтил)-амино] -2-гидрокси- пропоксиимино}-циклооктан.

а) Процесс осуществляют по способу, описанному в примере 18а).

б) Процесс осуществляют по способу, описанному в примере 1б).

Выход: 30,2 г (78%).

(Е)-2-бутендиоат (1/1). Т.пл. 105-109^oC.

Результат анализа по брутто-формуле С₂₈H₄₂N₂O₆:
рассчитано: C 66,90% Н 8,42% N 5,57%
найдено: C 67,18% Н 8,59% N 5,61%
Ультрафиолетовый спектр: l_макс 271 нм (ε 13395).

Пример 20.

R, S-2-(Е)-фенилметилен-1-(Е)-[3-(4-метил-1-пиперазинил)-2-гидрокси- пропоксиимино]-циклогексан.

Процесс осуществляют по способу, описанному в примере 18, с тем отличием, что вместо диизопропиламина используют 11,0 (0,11 мол) 1-метилпиперазина.

Выход: 33,1 г (86%).

(Е)-2-бутендиоат (1/2). Т.пл. 183-188^oC.

Результат анализа по формуле С₃₁H₄₃N₃O₁₀ (617,67):
рассчитано: C 60,28% Н 7,02; N 6,80%
найдено: С 59,41% Н 7,14% N 6,75%
Ультрафиолетовый спектр: l_макс 269 нм (ε 15357).

Пример 21.

R, S-2-(Е)-фенилметилен-{ 3-[бис(1-метилэтил)амино]-2-гидрокси-пропоксиимино} циклогептан.

а) 18,62 г (0,1 мол) 2-(Е)-фенилметилен-циклопентан-1-он-(Е)-оксима превращают в концентрированном (30-40%) водном растворе гидроксида щелочного металла (NaOH или КОН) в присутствии диметилсульфоксида в соль, которая взаимодействует при 40^oС с 13,88 г (0,15 мол) 1-хлор-эпоксипропана. Далее процесс осуществляется так, как описано в примере 1а.

Выход: 23,5 г (89,5%).

б) Процесс осуществляется по способу, описанному в примере 1б).

Выход: 28,0 г (82%).

(Е)-2-бутендиоат (1/1). Т.пл. 136-138^oС.

Результат анализа по брутто-формуле C₂₅H₃₆N₂O₆ (458,53):
рассчитано: C 65,48% Н 7,91% N 6,11%
найдено: C 64,90% Н 7,76% N 6,23%
Ультрафиолетовый спектр: l_макс 299 нм (ε 23264).

Пример 22.

R, S-2-(Е)-фенилметилен-1-(Е)-[3-(1,1-диметил-этиламино)-2-гидрокси- пропоксиимино]-циклогептан.

Процесс осуществляют по способу, описанному в примере 21, с тем отличием, что вместо диизопропиламина используют 8,05 г (0,11 мол) 2-амино-2-метилпропана.

Выход: 27,5 г (87%).

(Е)-2-бутендиоат (1/1). Т.пл. 178-182^oC.

Результат анализа по брутто-формуле С₂₃H₃₂N₂O₆ (432,3):
рассчитано: С 63,89% Н 7,46% N 6,48%
найдено: C 64,41% Н 7,58% N 6,60%
Ультрафиолетовый спектр: l_макс 303 нм (ε 23,449). l_макс 303 нм (ε 23893).

Пример 23.

R, S-2-(Е)-(хлорфенилметилен)-1-(Е)-[3-(1,1-диметилэтил-амино)-2-гидрокси- пропоксиимино]-циклогексан.

а) Процесс осуществляют по способу, описанному в примере 1а), с тем отличием, что вместе 2-(Е)-фенилметилен-циклогексан-1-он-(Е)-оксима используют 23,57 г (0,1 мол) 2-(Е)-(2-хлорфенил-метилен)циклогексан-1-он-(Е)-оксима.

Выход: 29,3 г (95,9%) желтого масла.

б) Процесс осуществляется по способу, описанному в примере 2б).

Выход: 31,4 г (86%).

(Е)-2-бутендиоат (2/1). Т.пл. 187-191^oС.

Результат анализа по брутто-формуле С₂₂H₃₆ClN₂O₄ (427,99):
рассчитано: C 62,4% Н 7,38% N 6,62% Сl 8,38%
найдено: C 62,60% Н 7,52% N 6,63% Cl 8,52%
Пример 24.

R, S-2-(Е)-(2-хлорфенил-метилен)-1-(Е)-[3-(4-фенил-1-пиперазинил)-2-гидрокси- пропоксиимино]-циклогексан.

а) Процесс осуществляют по способу, описанному в примере 23а).

б) Процесс осуществляют по способу, описанному в примере 5б).

Выход: 39,0 г (86%).

(Е)-2-бутендиоат (2/1). Т.пл. 144-146^oC.

Результат анализа по брутто-формуле С₂₈H₃₄СlN₃O₄ (512,03):
рассчитано: C 65,68% Н 6,69% N 8,21% Сl 6,92%
найдено: C 65,70% Н 6,79% N 8,26% Сl 6,85%
Ультрафиолетовый спектр: l_макс 247 нм (ε 20,610).

Пример 25. R, S-2-(Е)-(3-хлорфенилметилен)-1-(Е)-[3(2-метилпропил-амино)-2-гидрокси- пропоксиимино]-циклогексан.

а) Процесс осуществляют согласно способу, описанному в примере 23а), с тем отличием, что вместо 2-(Е)-(2-хлорфенилметилен)-циклогексан-1-он-(Е) оксима используется 2-(Е)-(3-хлорфенилметилен)-циклогексан-1-он-(Е)-оксим.

Выход: 29,5 г (93,5%).

б) Процесс осуществляется согласно способу, описанному в примере 1б), с тем отличием, что вместо диизопропиламина используют 8,05 г (0,11 мол) 1-амино-2-метилпропана.

(Е)-2-бутендиоат (2/1). Т.пл. 158-163^oC.

Результат анализа по брутто-формуле С₂₂H₃₁СlN₂O₄ (422,95):
рассчитано: C 62,47% Н 7,39% N 6,63% Сl 8,38%
найдено: C 62,58% Н 7.35% N 6,58% Сl 8,30%
Ультрафиолетовый спектр: l_макс 278 нм (ε 14805).

Пример 26. R, S-2-(Е)-(3-хлорфенилметилен)-1-(Е)-[3-(1-метил-этиламино)-2-гидрокси- пропоксиимино]-циклогексан.

а) Процесс осуществляют по способу, описанному в примере 25а).

б) Процесс осуществляют по способу, описанному в примере 1б), с тем отличием, что вместо диизопропиламина используют 6,5 г (0,11 мол) 2-аминопропана.

Выход: 27,0 г (77%).

(Е)-2-бутендиоат (2/1). Т.пл. 126-130^oC.

Результат анализа по брутто-формуле С₂₁H₂₉СlN₂O₄ (408,92):
рассчитано: C 61,69% Н 7,15% N 6,85% Сl 8,67%
найдено: C 61,68% Н 7,19% N 7,00% Сl 8,62%
Ультрафиолетовый спектр: l_макс 277 нм (ε 14920).

Пример 27.

R, S-2-(Е)-(4-хлорфенилметилен)-1-(Е)-(3-циклопропиламино-2-гидрокси- пропоксиимино)-циклогексан.

а) 23,57 г (0,1 мол) 2-(Е)-(4-хлорфенил-метилен)-циклогексан-1-он-(Е)-оксима превращают в диметилформамиднотолуольной смеси с 3,9 г (0,1 мол 50-ной суспензией в толуоле) с амидом натрия в соль. Далее процесс осуществляют по способу, описанному в примере 1а).

Выход: 29,2 г (95,9%).

б) Процесс осуществляют по способу, описанному в примере 1а, с тем отличием, что вместо диизопропиламина используется 6,28 г (0,11 мол) циклопропиламина.

Выход: 28,3 г (81%).

(Е)-2-бутендиоат (2/1). Т.пл. 156-160^oC.

Результаты анализа по брутто-формуле С₂₁H₂₇СlN₂O₄ (409,91):
рассчитано: C 61,98% H 6,69% N 6,89% Сl 8,71;
найдено: C 62,11% Н 6,83% N 6,86% Сl 8,70.

Ультрафиолетовый спектр: l_макс 280 нм (37,765).

Пример 28.

R, S-2-(Е)-(4-хлорфенил-метилен)-1-(Е)-[3-(1-метилэтиламино)-2-гидрокси- пропоксиимино]-циклогексан.

23,57 г (0,1 мол) 2-(Е)-(4-хлорфенил-метилен)-циклогексан-1-он-(Е)-оксима превращают при температуре плавления в присутствии 0,1 мол этилата натрия в этиловом спирте с 2-хлор-2-гидрокси-3-(1-метилэтил)-аминопропаном.

Процесс осуществляют по способу, описанному в примере 1б).

Выход: 12,64 г (36%).

(Е)-2-бутендиоат (2/1). Т.пл. 155-159^oC.

Результат анализа по брутто-формуле С₂₁H₃₉СlN₂O₄ (418,99):
рассчитано: C 61,68% Н 7,15% N 6,85% Сl 8,6%
найдено: C 62,02% Н 7,27% N 6,91% Сl 8,54%
Ультрафиолетовый спектр: λ_макс 268 нм (ε 37 859).

Пример 29.

R, S-2-(Е)-(4-хлорфенил-метилен)-1-(Е)-[3-бутеламино-2-гидрокси-пропоксиимино] циклогексан.

а) Процесс осуществляют по способу, описанному в примере 27а).

б) Процесс осуществляют по способу, описанному в примере 1б), с тем отличием, что вместо диизопропиламина используют 8,05 г (0,11 мол) Н-бутиламина.

Выход: 29,2 г (80%).

(Е)-2-бутендиоат (1/1). Т.пл. 133-137^oC.

Результат анализа по брутто-формуле С₂₄H₃₃СlN₂O₆ (488,08):
рассчитано: C 59,92% Н 6,92% N 5,82% Сl 7,37%
найдено: C 59,88% Н 6,86% N 5,86% Cl 7,40%
Ультрафиолетовый спектр: l_макс 281 нм (ε 19 253).

Пример 30.

R, S-2-(Е)-(4-хлорфенил-метилен)-1-(Е)-[3-(2-метил-пропил-амино)-2-гидрокси- пропоксиимино]-циклогексан.

а) Процесс осуществляют по способу, описанному в примере 27а).

б) Процесс осуществляют по способу, описанному в примере 25б).

Выход: 28,6 г (78%).

(Е)-2-бутениоат (2/1). Т.пл. 157-160^oС.

Результат анализа по брутто-формуле С₂₂H₃₁СlN₂O₄ (422,95):
рассчитано: C 62,47% Н 7,39% N 6,62% Сl 8,38%
найдено: С 62,28% Н 7,47; N 6,75% Сl 8,53%
Ультрафиолетовый спектр: l_макс 280 нм (ε 37 843).

Пример 31.

R, S-2-(Е)-(3,4-дихлорфенил-метил)-1-(К)-(3-бутиламино-2-гидрокси- пропоксиимино-циклогексан.

а) Процесс осуществляют по способу, описанному в примере 1а), с тем отличием, что вместо 2-(Е)-фенилметилен-циклогексан-1-он-(Е)-оксима используют 27,02 г (0,1 мол) 2-(Е)-(3,4-хлорфенил-метилен)-циклогексан-1-он-(Е)-оксима.

Выход: 31,5 г (90,2%).

б) Процесс осуществляют по способу, описанному в примере 29б).

Выход: 30,4 г (76%).

(Е)-2-бутендиоат (2/1). Т.пл. 138-143^oC.

Результат анализа по брутто-формуле С₂₂H₃₀Сl₂N₂O₄ (457,38):
рассчитано: C 57,7% Н 6,61% N 6,13% Сl 15,50%
найдено: C 57,97% Н 6,61% N 6,24% Сl 15,58%
Ультрафиолетовый спектр: l_макс 275 нм (ε 15 150).

Пример 32.

R, S-2-(Е)-(3,4-дихлорфенил-метилен)-1-(Е)-[3-(бис-н-пропил)-амино-2-гидрокси- пропоксиимино]-циклогексан.

а) Процесс осуществляют по способу, описанному в примере 31а).

б) Процесс осуществляют по способу, описанному в примере 1б), с тем отличием, что вместо диизопропиламина используют 11,13 г (0,11 мол) дипропиламина.

Выход: 29,5 г (80%).

Результат анализа по брутто-формуле С₂₄H₃₄Сl₂N₂O₄ (485,4):
рассчитано: C 59,38% Н 7,06% N 5, 77% Сl 14,61%
найдено: С 59,05% Н 6,97% N 5,78% Сl 14,35%
Ультрафиолетовый спектр: l_макс 280 нм (ε 12 494).

Пример 33.

R, S-2-(Е)-(2,6-дихлорфенил-метилен)-1-(Е)-(3-пропиламино-2-гидрокси- пропоксиимино)-циклогексан.

а) Процесс осуществляется по способу, описанному в примере 1а), с тем отличием, что вместо 2-(Е)-фенилметилен-циклогексан-1-он-(Е)-оксима используют 27,02 г (0,1 мол) 2-(Е)- (2,6-дихлорфенил-метилен)-циклогексан-1-он-(Е)-оксима.

Выход: 33,3 г (95,1%).

Процесс осуществляют по способу, описанному в примере 1б), с тем отличием, что вместо диизопропиламина используют 6,5 г (0,11 мол) н-пропиламина.

Выход: 32,8 г (85%).

(Е)-2-бутендиоат (2/1. Т.пл. 170-173^oC).

Результат снализа по брутто-формуле С₂₁H₂₈Сl₂N₂O₄ (443,37):
рассчитано: С 56,88% Н 6,36% N 6,32% Сl 16,0%
найдено: С 56,85% Н 6,34% N 6,29% Сl 16,34%
Ультрафиолетовый спектр: l_макс 259 нм (ε 10 375).

Пример 34.

R, S-2-(Е)-(2,6-дихлорфенил-метилен)-1-(Е)-[3-(4-метил-1-пиперазинил)-2- гидрокси-пропоксиимино]циклогексан.

Процесс осуществляют согласно способу, описанному в примере 33, с тем отличием, что вместо Н-пропиламина используют 11,0 г (0,11 мол) 1-метилпиперазина.

Выход: 39,2 г (92%).

(Е)-2-бутендиоат. Т.пл. 182-187^oC.

Результат анализа по брутто-формуле С₂₉H₃₇N₃O₁₀ (658,51):
рассчитано: C 52,89% Н 5,66% N 6,38% Сl 10,77%
найдено: C 52,18% Н 5,57% N 6,47% Сl 10,75%
Ультрафиолетовый спектр: l_макс 249 нм (ε 12 719).

Пример 35
R, S-2-(Е)-(2-метоксифенил-метилен)-1-(Е)-(3-морфолинил-2-гидрокси- пропоксиимино)-циклогексан.

а) Процесс осуществляют по способу, описанному в примере 1а), с тем отличием, что вместо 2-(Е)-фенилметилен-циклогексан-1-он-(Е)-оксима используют 23,13 г (0,1 мол) 2-(Е)-(2-метоксифенил-метилен)-циклогексан-1-он-(Е)-оксима.

Выход: 29,6 г (95,3%).

б) Процесс осуществляют по способу, описанному в примере 15б).

Выход: 33,0 г (88%).

(Е)-2-бутендиоат (2/3). Т.пл. 158-161^oС.

Результат анализа по брутто-формуле C₂₇H₃₆N₂O₆ (548,58):
рассчитано: C 59,11% Н 6,61% N 5,11%
найдено: C 59,22% Н 6,66% N 5,20%
Ультрафиолетовый спектр: l_макс 265 нм (ε 12 523).

Пример 36.

R, S-2-(Е)-(2-метоксифенил-метилен)-1-(Е)-{ [4-(2-метокси-фенил)-1-пиперазинил]-2 -гидрокси-пропоксиимино}-циклогексан.

а) Процесс осуществляют по способу, описанному в примере 35а).

б) Процесс осуществляют по способу, описанному в примере 1б), c тем отличием, что вместо диизопропиламина используют 21,15 г (0,11 мол) 1-2-метоксифенил)-пиперазина.

Выход: 43,6 г (81%).

Гидрохлорид (1/1). Т.пл. 105-113^oС.

Результат анализа по брутто-формуле C₂₈H₃₈СlN₃O₄ (516,09).

рассчитано: C 65,16% Н 7,42; N 7,42% Сl 6,87%
найдено: C 64,48% Н 7,37% N 7,99% Cl 6,97%
Ультрафиолетовый спектр: l_макс 268 нм (ε 12 941).

Пример 37.

R, S-2-(Е)-(3-метоксифенил-метилен)-1-(Е)-{3-[(4-фенилметил)-1-пиперазинил]-2- гидрокси-пропоксиимино}-циклогексан.

а) Процесс осуществляют по способу, описанному в примере 35а), с тем отличием, что вместо 2-(Е)-2-метоксифенил-метилен)-циклогексан-1-он-(Е)-оксима используют 2-(Е)-(3-метоксифенил-метилен) циклогексан-1-он-(Е)-оксим.

Выход: 29,1 г (96,2%). б) Процесс осуществляют по способу, описанному в примере 6б).

Выход: 41,3 г (89%).

(Е)-2-бутендиоат (1/2). Т.пл. 177-180^oC.

Результат анализа по брутто-формуле C₃₆H₄₅N₃O₁₁ (695,74);
рассчитано: С 62,14% Н 6,52% N 6,04%
найдено: C 62,55% Н 6,55% N 6,00%
Ультрафиолетовый спектр: l_макс 272 нм (ε 14 952)
Ультрафиолетовый спектр: l_макс 272 нм (ε 14 922).

Этандиоат (1/2). Т.пл. 190-195^oC.

Результат анализа по брутто-формуле C₃₂H₄₁N₃O₁₁ (643,67):
рассчитано: C 59,80% Н 6,42% N 6,53%
найдено: С 59,88% Н 6,39% N 6,55%
Пропандиоат (1/2). Т.пл. 96-100^oC.

Результат анализа по брутто-формуле C₃₄H₄₅N₃O₁₁ (671,72):
рассчитано: C 60,79% Н 6,75% N 6,26%
найдено: C 60,55% Н 6,77% N 6,33%
(Е)-2-бутендиоат (1/2). Т.пл. 176-180^oC.

Результат анализа по брутто-формуле C₃₄H₄₅N₃O₁₁ (695,74):
рассчитано: C 62,14% Н 6,52% N 6,04%
найдено: С 62,15% Н 6,64% N 6,13%
Пример 38.

R, S-2-(Е)-(4-метоксифенил-метилен)-1-(Е)-(3-циклопропиламино-2-гидрокси- пропоксиимино)-циклогексан.

а) Процесс проводят по способу, описанному в примере 35а), с тем отличием, что вместо 2-(Е)-(2-метоксифенил-метилен)-циклогексан-1-он-(Е)-оксима используют 2-(Е)-(4-метоксифенил-метилен)-циклогексан-1-он-(Е)-оксим.

Выход: 30,1 г (98,7%).

б) Способ осуществляют по примеру 28б)
Выход: 30,1 г (83%).

(Е)-2-бутендиоат (2/1). Т.пл. 165-167^oC.

Результат анализа по брутто-формуле C₂₂H₃₀N₂O₅ (402,48):
рассчитано: С 65,64% Н 7,61% N 6,96%
найдено: С 64,97% Н 7,39% N 6,86%
Ультрафиолетовый спектр: l_макс 288 нм (ε 789).

Пример 39.

R, S-2-(Е)-(4-метоксифенил-метилен)-1-(Е)-[3-(3-диметиламино-1-пропиламино)-2-гидрокси-пропоксилимино]-циклогексан.

а) Процесс осуществляют по способу, описанному в примере 38, с тем отличием, что вместо циклопропиламина используется 11,24 г (0,11 мол) 3-диметиламино-1-пропиламина.

Выход: 30,4 г (78%).

(Е)-2-бутендиоат (1/2). Т.пл. 170-172^oC.

Результат анализа по брутто-формуле C₃₀H₄₃N₃O₁₁ (621,66):
рассчитано: C 57,96% Н 6,97% N 6,76%
найдено: C 58,07% Н 7,00% N 6,85%
Ультрафиолетовый спектр: l_макс 160 нм (ε 19 486).

Пример 40.

R, S-2-(Е)-(4-метоксифенил-метилен)-1-(Е)-(3-циклопропил-амино-2-гидрокси- пропоксиимино)-циклопентан.

а) Процесс осуществляют по способу, описанному в примере 1а), с тем отличием, что вместо 2-(Е)-фенилметилен-гексан-1-он-(Е)-оксима используется 24,53 г (0,1 мол)2-(Е)-(4-метоксифенил-метилен)-циклопентан-1-он-(Е)-оксима.

Выход: 30,5 г (96,1%).

б) Процесс осуществляют по способу, описанному в примере 27 б).

Выход: 30,8 г (86%).

(Е)-2-бутендиоат (2/1). Т.пл. 155-158^oC.

Результат анализа по брутто-формуле C₂₃H₃₂N₂O₅ (416,5):
рассчитано: C 66,32% Н 7,69% N 6,73%
найдено: С 66,09% Н 7,61% N 6,80%
Ультрафиолетовый спектр: l_макс 276 нм (ε 19 887).

Пример 41.

R, S-2-(Е)-(4'-метоксифенил-метилен)-1-(Е)-(3-(пропиламино-2-гидрокси- пропоксиимино)-циклогептан.

а) Процесс осуществляется по способу, описанному в примере 40а).

б) Процесс осуществляется по способу, описанному в примере 33б).

Выход: 29,6 г (82%).

(Е)-2-бутендиоат. Т.пл. 163-166^oC.

Результат анализа по брутто-формуле C₂₃H₃₄N₂O₅ (418,5):
рассчитано: C 66,0% Н 8,19% N 6,70%
найдено: С 65,76% Н 8,22% N 6,80%
Ультрафиолетовый спектр: l_макс 276 нм (ε 16 659).

Пример 42.

R, S-2-(Е)-(4-метоксифенил-метилен)-1-(Е)-(3-диэтиламино-2-гидрокси- пропоксиимино)-циклогептан.

а) Процесс осуществляют по способу, описанному в примере 40а).

б) Процесс осуществляют по способу, описанному в примере 1б), с тем отличием, что вместо диизопропиламина используют 8,05 г (0,11 мол) диэтиламина,
Выход: 27,0 г (72%).

(Е)-2-бутендиоат (2/1). Т.пл. 121-123^oС.

Результат анализа по брутто-формуле C₂₄H₃₆N₂O₅ (432,55):
рассчитано: C 66,64% Н 8,39% N 6,48%
найдено: C 66,78% Н 8,24% N 6,51%
Ультрафиолетовый спектр: l_макс 273 нм (ε 19 220).

Пример 43.

R, S-2-(Е)-(3-хлорфенил-метилен)-1-(Е)-[3'(N-метил-N-циклогексиламино)-2- гидрокси-пропоксиимино]-циклогексан.

а) Процесс осуществляют по способу, описанному в примере 27а).

б) Процесс осуществляют по способу, описанному в примеpе 27, с тем отличием, что вместо циклопропиламина используется 12,45 г (0,11 мол) N-метил-N-циклогексиламина.

Выход: 34,4 г (85%).

(Е)-2-бутендиоат (1/1). Т.пл. 155-160^oС.

Результат анализа по брутто-формуле C₂₇H₃₇СlN₂O₆ (521,05):
рассчитано: C 62,23% Н 7,16% N 5,38% Сl 6,80%
найдено: С 62,57% Н 7,02% N 5,47% Сl 6,83%
Ультрафиолетовый спектр: l_макс 276 нм (ε 18 423).

Пример 44.

R, S-2-(Е)-(4-хлорфенил-метилен)-1-(Е)-[3-пропиламино-2-гидрокси-пропоксиимино] циклогексан.

а) Процесс осуществляют по способу, описанному в примере 27а).

б) Процесс осуществляют по способу, описанному в примере 1б), с тем отличием, что вместо диизопропиламина используют 6,28 г (0,11 мол) Н-пропиламина.

Выход: 28,3 г (81%).

(Е)-2-бутендиоат (2/1). Т.пл. 145-147^oC.

Результат анализа по брутто-формуле C₂₁H₂₇СlN₂O₄ (409,91):
рассчитано: С 61,98% Н 6,69% N 6,89% Сl 8,71%
найдено: С 61,95% Н 6,75% N 6,91% Сl 8,61%
Ультрафиолетовый спектр: l_макс 276 нм (ε 18 669).

Пример 45.

R, S-(2-(Е)-(4-хлорфенил-метил)-1-(Е)-[3-(1-метил-этиламино)-2-гидрокси- пропоксиимино]циклогексан.

а) Процесс осуществляют по способу, описанному в примере 1а), с тем отличием, что вместо 2-(Е)-фенилметилен-циклогексан-1-он-(Е)-оксима используют 23,77 г (0,1 мол) 2-(Е)-(4-хлорфенил-метил)циклогексан-1-он-(Е)-оксима.

Выход: 29,5 г (94,2%).

б) Процесс осуществляют по способу, описанному в примере 26б).

Выход: 29,3 г (82%).

(Е)-2-бутендиоат (2/1). Т.пл. 140-145^oС.

Результат анализа по брутто-формуле C₂₁H₃₁СlN₂O₄ (410,94):
рассчитано: C 61,37% Н 7,60% N 6,82% Сl 8,63%
найдено: С 61,73% Н 7,59% N 6,87% Сl 8,79%
Ультрафиолетовый спектр: l_макс 266 нм (ε 6030).

Ультрафиолетовый спектр: l_макс 272 нм (ε 5072).

Пример 46.

R, S-2-(Е)-фенилметилен-1-(Е)-[3-метил-этиламино)-2-гидрокси-пропоксиимино] циклооктан.

а) Процесс осуществляют по способу, описанному в примере 18а).

б) Процесс осуществляют по способу, описанному в примере 26б).

Выход: 29,9 г (86%).

(Е)-2-бутендиоат (1/1). Т.пл. 158-160^oC.

Результат анализа по брутто-формуле C₂₅H₃₆N₂O₆ (418,52):
рассчитано: C 65,19% Н 7,88% N 6,08%
найдено: С 64,79% Н 7,77% N 5,98%
Ультрафиолетовый спектр: l_макс 270 нм (ε 13 535).

Пример 47.

R, S-(2-(Е)-фенилметилен-1-(Е)-(3-бутиламино-2-гидрокси-пропоксиимино)-циклооктан.

а) Процесс осуществляется по способу, описанному в примере 18а).

б) Процесс осуществляется по способу, описанному в примере 29б).

Выход: 29,1 г (81%).

(Е)-2-бутендиоат (2/1). Т.пл. 161-162^oC.

Результат анализа по брутто-формуле C₂₄H₃₆N₂O₄ (416,55):
рассчитано: С 69,20% Н 8,71% N 6,73%
найдено: C 68,45% Н 8,51% N 6,81%
Ультрафиолетовый спектр: l_макс 272 нм (ε 13 744).

Пример 48.

R, S-2-(Е)-(4-метоксифенил-метилен)-1(Е)-[3-(1-метил-этиламино)-2-гидрокси- пропоксиимино]-циклогептан.

а) Процесс осуществляют согласно способу, описанному в примере 40 а).

б) Процесс осуществляют по способу, описанному в примере 26б).

Выход: 29,4 г (82%).

(Е)-2-бутендиоат (2/1). Т.пл. 181-183^oC.

Результат анализа по брутто-формуле C₂₃H₃₄N₂O₅ (418,5):
рассчитано: C 66,00% Н 8,19% N 6,69%
найдено: С 65,55% Н 8,08% N 6,76%
Ультрафиолетовый спектр: l_макс 274 нм (ε 18 044).

Пример 49.

R, S-2-(Е)-(4-метоксифенил-метилен)-1-(Е)-(3-дипропиламино-2-гидрокси- пропоксиимино)-циклогептан.

а) Процесс осуществляют по способу, описанному в примере 40а).

б) Процесс осуществляют по способу, описанному в примере 32б).

Выход: 34,0 (85%).

(Е)-2-бутендиоат (2/1). Т.пл. 84-87^oС.

Результат анализа по брутто-формуле C₂₆H₄₀N₂O₅ (460,6):
рассчитано: С 67,79% Н 8,75% N 6,08.

найдено: С 67,34% Н 8,77% N 6,02%
Ультрафиолетовый спектр: l_макс 272 нм (ε 18 458).

Пример 50.

R, S-2-(Е)-фенилметилен-1-(Е)-{ 3-[4-(3-хлорфенил)-1-пиперазинил] -2-гидрокси- пропоксиимино}-циклогексан.

а) Процесс осуществляют по способу, описанному в примере 1, с тем отличием, что вместо диизопропиламина используют 21,63 г (0,11 мол) 1-(3-хлорфенил)-пиперазина.

Выход: 41,3 г (91%).

Гидрохлорид (1/1). Т.пл. 164-168^oС.

Результат анализа по брутто-формуле C₂₆H₃₃СlN₃O₂ (490,45):
рассчитано: С 63,67% Н 6,78% N 8,57% Cl 14,46%
найдено: C 62,45% Н 6,90% N 8,43% Cl 14,74%
Ультрафиолетовый спектр: l_макс 249 нм (ε 20 874).

Ультрафиолетовый спектр: l_макс 272 нм (ε 16 797).

Пример 51.

R, S-(2-(Е)-фенилметилен-1-(Е)-{ 3-[4-(3-трифторметил)-фенил-1-пиперазинил]-2- гидрокси-пропоксиимино}-циклогексан.

Процесс осуществляют по способу, описанному в примере 1, с тем отличием, что вместо диизопропиламина используют 25,3 г (0,11 мол) 1-(3-трифторметил)-фенилпиперазина.

Выход: 46,3 г (95%).

(Е)-2-бутендиоат (2/1). Т.пл. 162-165^oC.

Результат анализа по брутто-формуле C₂₉H₃₄F₃N₃O₄ (545,58):
Рассчитано: С 63,84% Н 6,28% N 7,07% F 10,45%
найдено: С 63,71% Н 6,23% N 7,62% F 10,33%
Ультрафиолетовый спектр: l_макс 257 нм (ε 23 003).

Пример 52.

R, D-2-(Е)-фенилметилен-1-(Е)-[3-(4-фенилметил)-1-пиперидинил-2-гидрокси- пропоксиимино]циклогексан.

Процесс осуществляют по способу, описанному в примере 1, с тем отличием, что вместо диизопропиламина используют 19,3 г (0,11 мол) 1-фенилметил-пиперидина.

Выход: 38,0 г (88%).

(Е)-2-бутендиоат (1/1). Т.пл. 157-161^oC.

Результат анализа по брутто-формуле C₃₀H₃₈N₂O₄ (490,63):
рассчитано: C 73,44% Н 7,81% N 5,71%
найдено: С 72,92% Н 7,93% N 5,62%
Ультрафиолетовый спектр: l_макс 272 нм (ε 15 210).

Пример 53.

R, S-2-(Е)-фенилметилен-1-(Е)-{3-[4-(3-фенил-1,2,3,6-тетра-гидро)-1-пиридинил]-2 -гидрокси-пропоксиимино}-циклогексан.

Процесс осуществляют по способу, описанному в примере 1, с тем отличием, что вместо диизопропиламина используют 17,7 г (0,11 мол) 4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридина.

Выход: 32,4 г (77,0%).

(Е)-2-бутендиоат (2/1). Т.пл. 149-150^oC.

Результат анализа по брутто-формуле C₂₉H₃₄N₃O₄ (474,61):
рассчитано: C 73,23% Н 7,22% N 5,89%
найдено: С 73,64% Н 7,44% N 5,78%
Ультрафиолетовый спектр: l_макс 248 нм (ε 20 582).

Формула изобретения

Способ получения производных аминопропанола общей формулы
где R и R₁ независимо друг от друга водород, галоген, C₁ - C₄ -алкоксигруппа;
R₂ и R₃ каждый водород или вместе образуют валентную связь;
R₄ и R₅ независимо друг от друга линейная или разветвленная насыщенная С₁ С₆ алкильная группа, или один из R₄ и R₅ водород, а другой С₁ C₆-насыщенный алкилдиметоксифенил, циклопропил, или один из них C₁ - C₄-алкильная группа, а другой циклогексил, или R₄ и R₅ вместе с атомом азота образуют морфолин, 4-фенил-1,2,3,6 -тетрагидропиридинил, незамещенное или замещенное фенильным остатком пиперидиновое кольцо, или образуют пиперазинил, замещенный С₁ С₃-алкильной группой, бензильной группой, фенильной группой, которая может быть замещена метокси-, галогеном-, трифторметилом;
n 3 5;
их рацематов и их оптически активных форм, отличающийся тем, что производное циклоалкана общей формулы

где R и R₁ имеют указанное значение;
A группаN-ОН,
подвергают взаимодействию с галоидным соединением общей формулы

где L галоген,
с получением соединения общей формулы

где R₁ R₃ и n имеет указанные значения,
и взаимодействием его с амином общей формулы

где R₄ и R₅ имеют указанные значения,
с последующим, в случае необходимости, разделением полученных рацематов на оптически активные формы.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9