Замещенные производные миндальной кислоты и способ их получения

 

Использование: в качестве лекарственного средства. Сущность изобретения: замещенные производные миндальной кислоты ф-лы (I), и способ их получения взаимодействием соединения ф-лы (II) с соединением Гриньяра или металлоорганическим соединением ф-лы R¹-V. Структура соединения ф-л I,II или соответствующих значениях радикалов представлена ниже. 3 табл.

Изобретение относится к новым химическим соединениям и касается новых земещенных производных миндальной кислоты, способа их получения, а также лекарственного средства, содержащего эти соединения.

Замещенные производные миндальной кислоты по изобретению имеет следующую формулу в которой A, B, D, E, G, L и V одинаковые или различные, означают водород, гидроксил, галоген, трифторметил, трифторметокси иди карбоксил, линейный или разветвленный алкил с 1-10 атомами углерода, который может быть замещен гидроксилом или галогеном, линейный или разветвленный алкоксил или алкоксикарбонил с 1-10 атомами углерода или арил с 1-10 атомами углерода, который может быть замещен галогеном, нитро-, цианогруппой или линейным или разветвленным алкилом или алкоксилом, каждый из которых содержит 1-8 атомов углерода, R¹ означает группу формулы где n и m одинаковые или различные, равные 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀ и R₁₁ одинаковые или различные, означают водород, галоген, нитро-, цианогруппу, гидроксил, карбонил, трифторметил, трифторметоксил или линейный или разветвленный алкил, алкоксил или алкоксикарбонил, каждый из которых содержит 1-8 атомов углерода, R₂ означает водород или линейный или разветвленный алкил, содержащий 1-8 атомов углерода, R₃ водород или линейный или разветвленный алкил, содержащий 1-8 атомов углерода.

Данное изобретение охватывает также смеси изомеров, отдельные изомеры и соли охарактеризованных выше соединений.

В рамках данного изобретения предпочтительны физиологически переносимые соли. Такими физиологически переносимыми солями замещенных производных миндальной кислоты могут быть соли соединений общей формулы (I) с неорганическими кислотами, карбоновыми кислотами или сульфокислотами. Особенно предпочтительны, например, соли соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, фосфорной кислоты, метансульфокислоты, этансульфокислоты, толуолсульфокислоты, бензолсульфокислоты, нафталиндисульфокислоты, уксусной кислоты, пропионовой кислоты, молочной кислоты, винной кислоты, лимонной кислоты, фумаровой кислоты, малеиновой кислоты или бензойной кислоты.

Кроме того, в объем данного изобретения входят соли металлов, предпочтительно одновалентных металлов, и соли аммония. Предпочтительны соли щелочных металлов, например, соли натрия, калия и аммония.

Соединения по изобретению существуют в стереоизомерных формах, которые представляют собой прямую и обратную фоpмы (энантиометры), или не имеют прямой и обратной формы (диастереомеры). Изобретение касается также антиподов, рацематных форм, а также смесей диастереомеров. Рацематные формы, как и диастереомеры, можно разделять известным образом на отдельные изомеры.

Предпочтительны соединения общей формулы (I), в которой A, B, D, E, G, L и M, одинаковые или различные, означают водород, фтор, хлор, бром, трифторметоксил или карбоксил, линейный или разветвленный алкил, содержащий 1-8 атомов углерода, который может быть замещен гидроксилом, фтором, хлором или бромом, линейный или разветвленный алкоксил или алкоксикарбонил, каждый из которых содержит 1-8 атомов углерода, или фенил, который может быть замещен фтором, хлором, бромом, нитро-, цианогруппой или линейным или разветвленным алкилом или алкоксилом, содержащим 1-6 атомов углерода,
R₁ группу формулы

в которой n и m, одинаковые или различные, означают число 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7,
R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀ и R₁₁, одинаковые или различные означают водород, фтор, хлор, бром, трифторметил, трифторметоксил или линейный или разветвленный алкил или алкоксил, каждый из которых содержит 1-6 атомов углерода.

R₂ водород или линейный или разветвленный алкил, содержащий 1-6 атомов углерода,
R₃ водород, линейный или разветвленный алкил, содержащий 1-6 атомов углерода,
а также их соли, смеси изомеров и отдельные изомеры.

Особенно предпочтительны замещенные производные миндальной кислоты общей формулы (I), в которой A, B, D, E, G, L, M одинаковые или различные, означают водород, фтор, хлор, линейный или разветвленный алкил или алкоксил, каждый из которых содержит 1-6 атомов углерода,
R₁ означает группу формулы

в которой n и m, одинаковые или различные, равны 1, 2, 3, 4, 5 или 6,
R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀ и R₁₁, одинаковые или различные, означают водород, фтор, хлор, бром, трифторметил, трифторметоксил, линейные или разветвленный алкил или алкоксил, каждый из которых содержит 1-4 атомов углерода,
R₂ водород или линейный или разветвленный алкил, содержащий 1-4 атомов углерода,
R₃ водород или линейный или разветвленный алкил, содержащий 1-4 атомов углерода,
а также их соли, смеси изомеров и отдельные изомеры.

Наиболее предпочтительны соединения общей формулы (I), в которой A, B, D, E, G, L и M означают водород.

Кроме того, наиболее предпочтительными соединениями являются также соединения, в которых остаток формулы -C(R¹(OR²)(CO₂R³) находятся в 4-ом положении относительно хинолил-метокси-остатка, а также их соли, смеси изомеров и отдельные изомеры.

Далее изобретение касается способа получения соединений по изобретению общей формулы (I),
их солей, смесей изомеров и отдельных изомеров, отличающегося тем, что сложный глиоксиловый эфир общей формулы (II)

в которой A, B, D, E, G, L и М имеют вышеуказанные значения, и
R₁₂ имеет значение, указанное для R₃ за исключением водорода, восстанавливают путем обработки соединением Гриньяра или металлоорганическим соединением общей формулы (III),
R¹ V (III),
в которой R¹ имеет вышеуказанное значение и
V является типичным остатком соединения Гриньяра общей формулы
W Z,
в которой W магний, кадмий или цинк и Z- хлор, бром, или йод,
или V означает литий, натрий, магний, алюминий, кадмий или цинк, в среде инертного растворителя с отщеплением группы V и полученный продукт в случае, когда R₂ не означает водород, этерифицируют, в случае получения кислоты (R₃ водород) сложный эфир омыляют, в случае получения энантиомеров соответствующие энантиомерные кислоты (R₃ водород) разделяют, причем заместители A, B, D, E, G, L и М при необходимости могут варьироваться.

Способ согласно изобретению может быть представлен следующей схемой реакции, приведенной в конце описания.

В качестве растворителя для реакции восстановления пригодны обычные органические растворители, которые в реакционной среде остаются неизменными. К таким веществам относятся простые эфиры, например, диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, гликольдиметиловый эфир, или углеводороды, например, бензол, толуол, ксилол, гексан, циклогексан, а также нефтяные фракции или диметилформамид. Точно также можно применять смеси таких растворителей. Предпочтительными являются тетрагидрофуран и диэтиловый эфир.

Восстановление в общем осуществляют при температуре в области от -80 до +30^oC, предпочтительно при температуре от -40 до +25^oC. В основном восстановление осуществляют при нормальном давлении. Однако возможно проводить реакцию при повышенном или пониженном давлении (например, в интервале от 0,5 до 5 бар).

Отщепление группы V осуществляется обычным для реакций Гриньяра образом с применением водного раствора хлорида аммония.

Соединения общей формулы III известны или их можно получить по обычным методам.

Соединения общей формулы II также общеизвестны и их можно получать по известным методам, например, переэтерификацией соответствующих простых эфиров с галогенметил-хинолинами в среде инертного растворителя, при необходимости в присутствии основания.

В общем случае берут от 1 до 3 ммоль, предпочтительно 1,1 моль соединения общей формулы II. Этерификацию можно осуществлять в инертных органических растворителях, при необходимости в присутствии основания. В качестве растворителя для этерификации можно применять инертные органические растворители, которые в условиях реакции остаются неизменными. К таким веществам относятся простые эфиры, например, диоксан, тетрагидрофуран или диэтиловый эфир, галогенуглеводороды, например, дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан, 1,2-дихлорэтан или трихлорэтилен, углеводороды, например, бензол, ксилол, толуол, гексан, циклогексан или нефтяные фракции, нитрометан, диметилформамид, ацетонитрил, ацетон или триамид гексаметилфосфорной кислоты. Можно также применять смеси растворителей.

В качестве оснований при этерификации можно применять неорганические или органические основания. К ним относятся предпочтительно гидроокиси щелочных металлов, например гидроокиси натрия или калия, гидроокиси щелочноземельных металлов, например гидроокись бария, карбонаты щелочных металлов, например карбонат натрия или калия, карбонаты щелочно-земельных металлов, например карбонат кальция или органические амины (триалкил-(С₁-C₆)-амины), например триэтиламин или гетероцикл, например пиридин, метилпиридин, пиперидин или морфолин. Можно также применять в качестве оснований щелочные металлы, например натрий, и их гидриды, например гидрид натрия.

Этерификацию осуществляют в основном при температуре в интервале от 0 до +150^oC, предпочтительно от +10 до +100^oC. В основном при этерификации поддерживают нормальное давление. Однако эту реакцию можно проводить при пониженном или повышенном давлении (например, в интервале от 0,5 до 5 бар). В общем случае берут 1-2 моль галогенида в расчете на 1 моль другого реагента. Основание берут в основном в количестве от 0,5 до 5 моль, предпочтительно от 1 до 3 моль в расчете на галогенид.

Омыление сложного эфира карбоновой кислоты осуществляется по обычным методам, по которым сложные эфиры обрабатывают в среде инертного растворителя обычными основаниями. В качестве оснований для омыления применены обычные неорганические основания. К ним относятся предпочтительно гидроокиси щелочных или щелочно-земельных металлов, например гидроокиси натрия, калия и бария, или карбонаты щелочных металлов, например карбонат натрия или калия, или бикарбонат натрия. Особенно предпочтительно использовать гидроокись натрия или калия. В качестве растворителя при омылении пригодна вода или обычные для омыления органические растворители. К ним относятся предпочтительно спирты, например метанол, этанол, пропанол, изопропанол или бутанол, или простой эфир, например тетрагидрофуран или диоксан, или диметилформамид, или диметилсульфоксид. Особенно предпочтительны спирты, например метанол, этанол, пропанол или изопропанол. Можно также применять смесь указанных растворителей. Омыление осуществляют в основном при температурах в интервале от 0 до +100^oC, предпочтительно от +20 до +80^oС. В общем случае омыление осуществляют при нормальном давлении, но можно работать также при пониженном или при повышенном давлении (от 0,5 до 5 бар). При осуществлении омыления применяют основание в количестве 1-3 моль, предпочтительно 1-1,5 моль на 1 моль сложного эфира. Особенно предпочтительно эквимолярное соотношение реагентов.

Соединения общей формулы (I) обладают неожиданно высокой биологической активностью, в частности, как ингибиторы синтеза лейкотринов, особенно при оральном употреблении. Они могут применяться как активное начало в лекарственных средствах. Эти соединения, в частности, могут действовать как ингибиторы ферментативных реакций в рамках обмена веществ арахидоновой кислоты, например 5-липоксигеназы. Поэтому они могут с успехом применяться для лечения и профилактики заболеваний дыхательных путей, например аллергии/астмы, бронхита, элефиземы, шока легких, легочной гипертонии, воспаления/ревматизма или отеков, тромбозов и тромбоэмболии, ишемии/периферийных, кардиальных и церебральных нарушений кровообращения, инсультов и инфарктов, аритмии сердца, стенокардии, артериосклероза, при трансплантации тканей, дерматозах, например псормазе, воспалительных дерматозах, например экземах, дерматофитоинфекциях, микробных инфекциях кожи, метастазах и для цитозащиты в желудочно-кишечном тракте.

Заявляемые замещенные производные миндальной кислоты можно применять и в медицине и в ветеринарии. Объектом изобретения является также лекарственное средство, содержащее одно или несколько соединения общей формулы (I). Кроме того, это средство может содержать инертные, нетоксичные, фармацевтически приемлемые целевые добавки и носители. Концентрация активного вещества формулы (I) в лекарственном средстве составляет от 0,1 до 99,5 мас. предпочтительно от 0,5 до 95 мас. на массу всей смеси. Кроме активных соединений формулы (I) лекарственное средство может содержать и другие фармацевтически активные вещества. Такие лекарственные средства можно получать обычным образом по известным методикам, например, с одним или несколькими носителями и целевыми добавками, В общем случае оказалось предпочтительным для достижения необходимого эффекта употреблять одно или несколько активных веществ формулы (I) в целом в количестве 0,01-100 мг/кг, предпочтительно суммарно 1-50 мг/кг веса тела каждые 24 ч, при необходимости в вид нескольких отдельных дозировок.

Однако при необходимости может быть предпочтительно отказаться от указанных количеств, а именно в зависимости от состояния и веса тела пациента, от индивидуального восприятия медикаментов, вида и степени тяжести заболевания, рабочей формы лекарств и формы употребления, а также времени и интервалов употребления.

Представленные ниже примеры поясняют получение соединений общей формулы (I).

Пример 1.

Сложный метиловый эфир 2-[4-(хинолин-2-ил-метокси)-фенил]-3-(4-фторфенил)-2-гидрокси-пропионовой кислоты.

К раствору 5 г (0,0158 моль) сложного метилового эфира 4-(хинолин-2-метокси)-фенил-глиоксиловой кислоты в 50 мл тетрагидрофурана в атмосфере защитного газа и без доступа влаги при 0^oC медленно прикапывают свежеприготовленный раствор Гриньяра из 4,86 г (0,0257 моль) 4-фторбензилбромида, 0,625 г (0,0257 моль) магниевых стружек в 50 мл диэтилового эфира. После нагревания до 25^oC реакционную смесь выливают в ледяную воду, подкисляют хлоридом аммония, дважды экстрагируют этилацетатом, органическую фазу высушивают над сульфатом натрия, выпаривают и остаток пропускают через хроматографическую колону с силикагелем (циклогексан/этилацетат 3:1). Выход: 2,17 г (31,8% от теории) Т.пл. 155^oC (H₃COH)
Аналогично примеру 1 получают приведенные в табл.1 соединения.

Пример 13. 2-[4-(хинолин-2-ил-метокси)-фенил] -3-(4-фторфенил)-2-гидроксипропионновая кислота (см. ф-лу в конце описания).

2,1 г (48, ммоль) соединения, полученного по примеру 1, в 50 мл метанола и 5 мл 2 н. натриевой щелочи нагревают с обратным холодильником в течение 15 ч. После охлаждения реакционную смесь нейтрализуют 5 мл 2 н. соляной кислоты, выпавший осадок отсасывают и перекристаллизовывают из метанола. Выход: 1,86 г (91,6% от теории) Т.пл. 203^oC (H₃COH).

Аналогично примеру 13 получают приведенные в табл.2 производные.

Примеры 25 и 26. (+)-2-[4-(хинолин-2-ил-метокси)-фенил]-2-(2-инданил)-2-гидрокси-уксусная кислота (25); (-)-2-[4-(хинолин-2-ил-метокси)-фенил]-2-(-инданил)-2-гидрокси-уксусная кислота (26) (см. ф-лу в конце описания).

5 г рацемата, полученного в примере 23, разделяют на хиральные фазы в стандартных условиях по обычным методикам.

Выход каждого энантиомера: 2 г
(+) Энантиомер: Степень чистоты > (ЖХВД)
(25) [α]²_D⁰ +18,5 (с 1, метанол) Т.пл. 181^oC (метанол)
(-) Энантиомер: Степень чистоты >99 (ЖХВД)
(26) [α]²_D⁰ -18,8 (с 1, метанол) Т.пл. 181^oC (метанол)
Биологические данные. Торможение высвобождения лейкотриена В₄, свидетельствующее о степени торможения 5-дипоксигеназы, определялась на полиморфно-ядерных лейкоцитах человека при помощи обратно-фазной жидкостной хроматографии под давлением после предварительного добавления исследуемых соединений и кальциевого ионофора. Результаты опыта, в котором определялась концентрация исследуемых соединений в моль/л, при котором наблюдалось 50%-ное торможение высвобождения лейкотриена В₄, приведены в табл.3, где концентрация торможения обозначена условным сокращением КТ₅₀.

Формула изобретения

1. Замещенные производные миндальной кислоты общей формулы

где A, B, D, E, G, L и М, одинаковые или различные, водород, гидроксил, галоген, трифторметил, трифторметокси, карбоксил, линейный или разветвленный алкил с 1 10 атомами углерода, который может быть замещен гидроксилом или галогеном, линейный или разветвленный алкоксил или алкоксикарбонил с 1 10 атомами углерода или арил с 6 10 атомами углерода, который может быть замещен галогеном, нитро, циано или линейным или разветвленным алкилом или алкоксилом, каждый из которых содержит 1 8 атомов углерода;
R₁ группа формулы


где R₄ R₁₁, одинаковые или различные, водород, галоген, нитро, циано, гидроксил, карбоксил, трифторметил, трифторметокси или линейный или разветвленный алкил, алкоксил или алкоксикарбонил, каждый из которых содержит 1 8 атомов углерода;
n и m 1 8, одинаковые или различные, целое число;
R₂ водород или линейный или разветвленный алкил, содержащий 1 8 атомов углерода;
R₃ водород или линейный или разветвленный алкил, содержащий 1 8 атомов углерода,
их соли, смеси их изомеров или их индивидуальные изомеры.

2. Производные по п.1, где A, B,D, Е, G, L и М, одинаковые или различные, водород, фтор, хлор, бром, трифторметоксил, карбоксил, линейный или разветвленный алкил, содержащий 1 8 атомов углерода, который может быть замещен гидроксилом, фтором, хлором или бромом, линейный или разветвленный алкоксил или алкоксикарбонил, каждый из которых содержит 1 8 атомов углерода, или фенил, который может быть замещен фтором, хлором, бромом, нитро, циано или линейным или разветвленным алкилом или алкоксилом, содержащим 1 6 атомов углерода,
R₁ группа общей формулы


где R₄ R₁₁, одинаковые или различные, водород, фтор, хлор, бром, трифторметил, трифторметокси или линейный или разветвленный алкил или алкоксил, каждый из которых содержит 1 6 атомов углерода, n и m 1 7, одинаковые или различные, целое число,
R₂ водород или линейный или разветвленный алкил, содержащий 1 6 атомов углерода,
R₃ водород, линейный или разветвленный алкил, содержащий 1 6 атомов углерода, их соли, смеси их изомеров или их индивидуальные изомеры.

3. Производные по п.1, где A, B, D, Е, G, L, М, одинаковые или различные, водород, фтор, хлор, линейный или разветвленный алкил или алкоксил, каждый из которых содержит 1 6 атомов углерода, R₁ группа общей формулы


где R₄ R₁₁, одинаковые или различные, водород, фтор, хлор, бром, трифторметил, трифторметокси, линейный или разветвленный алкил или алкоксил, каждый из которых содержит 1 4 атомов углерода, n и m 1 6, одинаковые или различные, целое число,
R₂ водород или линейный или разветвленный алкил, содержащий 1 4 атомов углерода,
R₃ водород, линейный или разветвленный алкил, содержащий 1 4 атомов углерода, их соли, смеси их изомеров или их индивидуальные изомеры.

4. Производные по п.1, где остаток формулы - C(R₁)(OR₂)(CO₂R₃) находится в положении 4 относительно хинолил-метоксиостатка, их соли, смеси их изомеров или их индивидуальные изомеры.

5. Производные по п.1, их соли, смеси их изомеров или их индивидуальные изомеры для лечения болезней.

6. Способ получения замещенных производных миндальной кислоты общей формулы

где A, B, D, Е, G, L и M, одинаковые или различные, водород, гидроксил, галоген, трифторметил, трифторметокси, карбоксил, линейный или разветвленный алкил с 1 10 атомами углерода, который может быть замещен гидроксилом или галогеном, линейный или разветвленный алкоксил или алкоксикарбонил с 1 10 атомами углерода или арил с 6 10 атомами углерода, который может быть замещен галогеном, нитро, циано или линейным или разветвленным алкилом или алкоксилом, каждый из которых содержит 1 8 атомов углерода;
R₁ группа общей формулы


где R₄ R₁₁, одинаковые или различные, водород, галоген, нитро, циано, гидроксил, карбоксил, трифторметил, трифторметоксил или линейный или разветвленный алкил, алкоксил или алкоксикарбонил, каждый из которых содержит 1 8 атомов углерода;
n и m 1 8, одинаковые или различные, целое число;
R₂ водород или линейный или разветвленный алкил, содержащий 1 8 атомов углерода;
R₃ водород или линейный или разветвленный алкил, содержащий 1 8 атомов углерода,
или их солей, отличающийся тем, что сложный глиоксиловый эфир общей формулы

где A, B, D, Е, G, L и М имеют указанные значения;
R₁₂ имеет значение, указанное для R₃, за исключением водорода,
подвергают восстановлению соединением Гриньяра или металлоорганическим соединением общей формулы
R₁-V,
где R₁ имеет указанное значение;
V типичный остаток соединения Гриньяра общей формулы
W-Z,
где W магний, кадмий или цинк;
Z хлор, бром или йод,
или литий, натрий, магний, алюминий, кадмий или цинк,
в среде инертного растворителя с отщеплением группы W-Z с последующей, в случае необходимости, этерификацией или омылением и выделением целевого продукта в свободном виде, или в виде соли, или индивидуальных изомеров.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9