Способ получения 4-метил2,3-дигидро1н-1,5-бензодиазепинонов- 2

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

It АВТ©ВСКОМУ СВИ ТИЛЬСТВУ

Союз Севетскик

Социалистических

Республик

„„749836 (6t) Домлнительное к авт. свид-ву(22) Заявлено 130278 (21) 2580199/23-04

15!)М. Кл.з с присоединением заявим Но

С 07 0 243/12 ("осударствеииый комитет

СССР ио делам изобретеиий и открытий (23) Приоритет

Опубликовано 210780.Бюллетень Но 27 (5З) УДК 547 ° 892..07(088.6) Дате опубликования описания 230780

З..Ф. Соломко, 8. Л. Пика. лов, В. И. Авраменко, И.. П. Хмель и Л. В. Прибега (12) Авторы изобретения

Днепропетровский ордена Трудового Красного Знамени государственный университет им. 300-летия воссоединения украины с Россией (11) Заявитель (54(CIIOCOB ПОЛУЧЕНИЯ 4-МЕТИЛ-2,3-ДИРИДРО-1Н-1,5-БЕНЗОДИАЗЕПИНОНОВ-2, ;,4

/ .-- : -:, ;-.-. l

4;.

al Н О

a . к — с г к 6. и(3

25

Данное изобретение относится к усовершенствованиому способу получения производных 1,5-бензодиазепина, обладающих ценными Формакологическимик свойствами общей формулы ф:

3 где и й В н; й„й н," нвснз, а -к н; й5 -осн, II, -к,н; вв-с 1; И и -й -н ;- и -в(-; й„-й, йа-в,,-сн ; о .у

Известен способ получейия 1,5-бейэоднаэепино2нов-2, заключакидийся".ь, конденсации о-фенилендиаминов с ф-ке-30 тозфйрами (ацетоуксусный эфир) по cge55e .

О СН и О.

Э(S 5

С

СН+

ЕЕ I tN -

В=С

0 5СН

® 5.Процесс осуществляется кипячением диаминов с р-кетоэфирами в ксилоле в .течение 1,5-3 ч 1), Недостатком данного способа является то, что.реакция протекает в нескольких направлениях, н наряду с целевым продуктоМ образуются изопро:пенилбензимидазолоны. (IV) и произ:водные 2-метилбензимидазола (V), что в значительной мере снижает выход целевого продукта. Использование о: -фенилендиаминов в.качестве исходнЫх веществ приводит к образованию изомеров 1,5-бензодиазепинонов, от :лнчаиицихся различным положением заместителей в ароматическом ядре. Об разование иэомерных пар обусловлено участием в первоначальном акте процесса конденсации .обоих аминогрупп о-.фенилендиамйнов, Разделение такой смеси сопряжено со значительными

749836 щем растворителе, обеспечивающего повышение выхода целевого продукта, исключающего образование побочных веществ и изомерных бензодиазепинонов и использование неустойчивых и высо1 котоксичных реагентов.

Поставленная цель достигается использованием о-нитроанилинов, являющихся йсходными веществами дл получения о-фенилендиаминов, вместо последних в реакции конденсации с дикетеном в ацетоне с последующей восстано. вительной циклизацией промежуточных о-нитроацетоацетанилидов.

Описывается, согласно изобретению, !

5 способ получения 4-метил-2,3-дигидро-1Н-1,5-бензодиаэепинонов-2 общей формулы(Т), заключающийся в конденсации о-нитроанилина, общей формулы (1 О, где й(- Rg имеют укаэанные щ значения, с дикетеном в ацетоне, причем о-нитроанилин и дикетен смеши- вают при 20 С, а затем доводят темО пературу до кипения реакционной массы и выдерживают 30-50 мин, после чего отгоняют ацетон и полученный продукт подвергают восстановительной циклизации в кипящем 4%-ном этанольном растворе соляной кислоты над железными стружками. Целевой продукт выделяют известными приемами. Схема процесса:

ЗН вЂ” С . !

М3 г снг=c — enã

+ ! —:в

0 — С=О

МН С О Г /Н 1 Н2

1=0

НЭ ! Е3

>3 Н® г (f!) Данный способ отличается от прототипа тем, что в качестве исходных аминов в реакции конденсации с дикетеном используются, о-нитроанилины, которые являются продуктами промышлен ного синтеза, достаточно устойчивы и не требуют дополнительной очистки.

Метод исключает, таким образом, стадию получения лабильных о-фенилендиа минов,, . ()

Пример 1. 6,8-Дихлор-4-метил-2,3-дигидро-iH-1,5-бензодиазепинон-2. Растворяют 0,2 моля 4,6-дихлор-о-нитроанилина в 30 мл ацетона, прибавляют 1-2 мл пиридина, поддерживая температуру 20 С, приливают

0,2 моля дикетена„ Температуру реак:ционной смеси медленно доводят"до кипения, и выдерживают 30 мин. Ацетон отгоняют, к выпавшему осадку 4,6-дихлор -о -нитроацетоацетанилида при-:,, 40 ливают 125 мл этайола, содефжwеro

20 мл 4В- ного раствора соляной кис- . лоты и 20 r железйых оййлок. Раствор кипятят 4 ч с обратным холодильником, раствор Фильтруют, упаривают 65 трудностями и в большинстве случаев не дает желаемых результатов. Используемые о-фенилендиамины не являются промышленными продуктами и получаются в лабораторных условиях восстановлением ортонитроанилинов. Восстановление последних осуществляют гидразин гидратом в спиртовом растворе над никелеМ Ренея или оловом в растворе соляной кислоты. При этом выход о-фенйлендиаминов не превышает 45%.

Кроме того, к недостаткам способа следует отнести проявление о-фенилендиаминами и ксилолом токсического действия на организм.

Известен также способ получения

1,5-бенэодиазепинонов-2 общей формулы Щ, заключающийся в кипячении эквимолекулярных количеств о-фенилендиаминов c дикетеном в течение 3-4 ч в среде бенэола. Выход эамещенных

1,5-бензодиазепинонов-2 по этому способу составляет 20-42% !2) .

Этот способ исключает образование в качестве побочных продуктов иэопропенилбензимидазолонов и производных 2-метил-бенэимидазолов, однако все остальные недостатки первого способа присуши и ему.

Целью данного изобретения является разработка способа получения

1,5-бензодиаэепинонов-2 конденсацией аминосоединений с дикетеном в кипяи разбавляют водой. Выпавший осадок кристаллиэуют из бензола. Выход 70%, т. пл. 213-214 С.

Найдено,%: С 49,18; Н 3,43; N 11,27.

С,!@НзС! г И О

Вычислено,%: С 49,40; Н 3,43, и 11,52.

Спектр ПМР (растворитель — трифторуксусная кислота}. М.Д.: 3,18 (CH),"

4,00 (СН<); 7,38 - 7,55 (H - ароматические).

Пример 2. 6,8-Дибром-4-метил-2,3-дигидро-1Н-1,5-бейзодиазепинон-2 °

Растворяют 0,02 моля 4,6 дибром-о-нитроанилина в 30 мл ацетона, прибавляют 2 мл пиридина, поддерживая температуру 20@С, приливают

0,02 моля дикетена. Температуру смесй медленнб доводят до кипения и выдерживают 30 мин; Отгоняют ацетон, выпавший осадок 4,6-дибром-о-нитроацетоацетанилида кристаллизуют из этанола. Выход 84%, т. пл. 127-128ОС.

749836

Формула изобретения

ЦНИИПИ Эакаэ 4972/50 Тираж 495 Подписное

Филиал ППП Патент, г, Ужгород, ул ° Проектная, 4

Найдено,%: С 31,60, Н 2,26; и 7,43.

С1®Н В г и 0 4

Вычислено,%: С 31,16, Н 2,10, N 7,37.

К раствору 0,02 моля 4,6-дибром- 5

-о-нитроацетоацетанилида в 25 мл этанола, содержащего 3 мл 4%-його раствора соляной кислоты, прибавляют ,8 г железных опилок. Раствор кипятят

3 ч с обратным холодильником, фильтру-10 ют, упаривают и остаток разбавляют водой. Выпавший осадок сушат и кристаллизуют иэ. бензола. Выход 6,8-дибром-4-метил-2,3-дигидро-1Н-1,5-бензодиазепинона-2 80%, т. пл. 203 С.

Найдено,%: С 36,15; H 2,52; и 8,37.

Свн, В.й.,О

Вычислено,%: С 36,10; Н 2,41; и 8,45.

Спектр ПМР (растворитель — трифторуксуснач кислота). M.Ä.: 3,09 (СН1); 3,97 (Сн ); 7,80 — 8,10 (Н-ароматические)..

Выход на исходный 4,б-дибром-о-нитроанилин составляет 67%.

Пример 3. 4-Метил-7-бром-2,3-дигидро-1Н-1,5- бензодиазепинон-2.

Растворяют 0,2 моля 4-бром-2-нитроанилина в 30 мл ацетона, прибавляют ЗО

1-2 мл пиридина, поддерживая температуру 20оС, прибавляют 0,2 моля дикетена. Температуру реакционной смеси медленно доводят до кипения и выдерживают 35 мин. Ацетон отгоняют, 35 к выпавшему осадку 4-бром-2-нитроацетоацетанилида приливают 125 мл этанола, содержащего 20 мл 4%-ного раст- вора соляной кислоты и 20 г железных опилок. Раствор кипятят 3,5 ч с об- 4п ратным холодильником, затем фильтруют, упаривают и разбавляют водой.

Выпавший осадок сушат и кристаллизуют из бензола. Выход 72%; т. пл.

186ОС. 45

Найдено.%: С 47,39, Н 3,50," и 11,37.

С@Н9В й%0

Вычислено,% ° С 47,43; Н 3,55, и 11 06 ° . 5()

Спектр ПМР (растворитель - три-. фторуксусная кислота). М.Д.: 2,87 (СН9); 3,82 (Сн ) 7,51 - 7,60 (Н-ароматйческие); 10,00 (йН) .

Пример 4. 4,7,8-триметил-2, З-дигидро-1Н-1, 5-бензодиаэепинон-2 Л

Растворяют 0,2 моля 4,5-диметил-2-нитроанилина а 30 мл ацетона прибавляют 1-2,мл пиридина, поддерживая температуру 20оС, приливают 0,2 моля дикетена.. Медленно доводят темпе- Ж ратуру реакционной смеси до кипения раствора и выдерживают 30 мин. Ацетон отгоняют, к выпавшему осадку 4,5-диметил-2-нитроацетоацетанилина приливают 125 мл этанола, содержащего

20 мл 4%-раствора соляиой кислоты и

20 r железных опилок. Раствор кипятят

3 ч с обратным холодильником, затем фильтруют, упаривают и разбавляют водой. Выпавший осадок сушат и кристаллизуют из бензола. Выход 70,5%, т. пл. 187-188оС.

Найдено,%: С 71,20; Н 7,21; и 13,60.

С„,н„,й О.

Вычислено,%: С 71,40; Н 6,94

N 13,88..

Спектр ПМР (растворитель - трифторуксусная кислота), M.Ä.: 2,28 (Сн ); 2,82 (2СН -ароматические), 3,75 (CH ); 7,00-7,22 (H- ароматические); 10,28 (NH).

Способ получения 4-метил-2,3дигидро-1Н-1,5-бензодиаэепинонов-2, общей формулы п1 Н а2

3 м —

СН1 где Я(R RgH; R< Я н; R>CHg, R) Я Н; R® ÎCH, Rg Я " RS C 1 >

Я„-Я -Н; Rs-Br; Я1-Н; Я -Яз-СНЗ, Яз8", R< H;

Ъ I Ф конденсацией.аминосоединения с дикетеном в кипящем растворителе, о тл и ч а ю шийся тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта и упрощения процесса, в качестве аминосоединения используют о-нитроанилин, а в качестве растворителя ацетон, при этом о-нитроанилин и дикетен смешивают при

20 С, а затем доводят температуру до кипения реакционной массы и выдерживают 30-50 мин, после чего отгоняют ацетон и полученный продукт подвергают восстановительной циклизации в кипящем 4%-нем этанольном растворе соляной кислоты над железными стружками»

Источники информацни, принятые во внимание при экспертизе

1. R. И. Acheson, W.R. Tullу, "Synthesys oF вове 1,5-benzodlaze

pine-2-ones" С,Chem. Soc. 1970, 1117 °

2. S. Natoki, С. Urakawo, А. Капо, Y. Fushlnl, Т. Й1.rana, Syntesls ben,zobiazeplne dezlvates, Bull. Chem.

Soc, Jap. 43, 809, 1970 (прототип),