Производные 2,3,4,5-тетрагидро-1н-1,5-бензодиазепинона-2, проявляющие противовоспалительную активность

 

Производные 2,3,4,5-тетрагидро -1Н-1,5-бензодиазепинона-2 общей формулы где R₁ - CH₃ и R₂ = R₃ - СОСН₂СН₃ или R₂ - СОСН₂СН₃ и R₃ - Н; R₁ - СН₃ или Н и R₂ = R₃ - СОСН₃, проявляющие противовоспалительную активность.

Предлагаются новые гетероциклические соединения, содержащие семичленные ядра только с двумя атомами азота в качестве гетероатомов, конкретно производные 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепинона-2, обладающие противовоспалительной активностью. Известными аналогами по структуре являются производные 4-фенил-2,3-дигидро-1Н-1,5-бензодиазепинона-2 и 4-фенилтетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепинона-2, содержащие в положении 1 гетерокольца диалкиламиноалкильные группы, общих формул Однако они обладают транквилизирующей и анальгетической активностью. Наиболее близким аналогом по структуре, обладающим также противовоспалительной активностью, является 5-фуроил-2,2,4-триметил-1,4-дигидро-1Н-1,5-бензодиазепин формулы Однако он активен лишь в больших дозах, т.е. воспалительный отек лап крыс подавляет на 47% только в течение 3 ч после применения в дозе 200 мг/мл. Данные о его токсичности отсутствуют. Целью изобретения является новое производное 1,5-бензодиазепинона-2, обладающее улучшенными свойствами. Поставленная цель достигается свойствами новых производных 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепинона-2 общей формулы CH-R₁ где R₁ CH₃ и R₂ R₃ COCH₂CH₃ или R₂ -COCH₂CH₃ и R₃ H; R₁ CH₃или H и R₂R₃ COCH₃. Способ получения указанных соединений основан на известных реакциях и заключается в конденсации ароматических диаминов с ненасыщенными кислотами, реакции ацилирования циклических вторичных аминов и последующей реакции ацилирования амидного азота гетерокольца через соответствующее натриевое производное. Способ обычно осуществляют следующим образом. о-Фенилендиамин конденсируют с акриловой или метакриловой кислотами при нагревании на водяной бане в присутствии концентрированного HCl или при нагревании до 200^оС. Выделяют промежуточные 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепиноны-2 с выходами 23-25% которые ацилируют ангидридами уксусной или пропионовой кислот в абсолютном хлороформе при кипячении. Выделяют моноацильные производные: 5-ацетил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепинон-2 (выход 75%), 3-метил-5-ацетил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепинон-2 (выход 80%) и целевой продукт 3-метил-5-пропионил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепинон-2 (выход 60%). Последние подвергают взаимодействию с хлорангидридом уксусной или пропионовой кислот в абсолютном бензоле в присутствии гидрида натрия (в виде суспензии) при кипячении. Выделяют 1,5-диацетил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазе-пинон-2; 3-метил-1,5-диацетил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепинон-2 и 3-метил-1,5-дипропионил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н--1,5-бензодиазепинон-2. Выход целевых продуктов составляет соответственно 35; 30 и 27%
Синтез осуществляют по следующей схеме:
+ CH₂= COOH CH-R₁__→
CH-RCH-R₁
ПМР-спектры сняты на приборе Hitachi R-22 (90^o MHz), внутренний стандарт ТМС, растворитель дейтерохлороформ. П р и м е р 1. Получение 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепинона-2. Смесь 53 г (0,5 моль) о-фенилендиамина, 90 г (0,75 моль) 60%-ной акриловой кислоты и 40 мл концентрированной HCl нагревают 7 ч на кипящей водяной бане. Остывшую массу разбавляют водой и нейтрализуют углекислым натрием. Выделяют кристаллическое вещество 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепинон-2, выход 20,3 г (25%), т.пл. 139,5-141,5^оС (бензол). По литературным данным [G.B. Backman и др. J. Am. Chem. Soc. 71, 1985, (1949)] т.пл. 140,5-141,5^оС (четыреххлористый углерод). П р и м е р 2. Получение 3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепинона-2. 40,5 г (0,375 моль) о-фенилендиамина и 32,2 г (0,375 моль) метакриловой кислоты нагревают до 200^оС и выдерживают при такой температуре 2 ч. После чего реакционную массу охлаждают и, не давая застыть, заливают 200 мл метанола. Раствор охлаждают. Выделяется розовое кристаллическое вещество 3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепинон-2, выход 15,3 г (23%), т.пл. 202-204^оС (из бензола). Найдено, C 68,52; H 6,58; N 15,81. C₁₀H₁₂N₂O
Вычислено, C 68,16; H 6,86; N 15,90. Спектр ПМР (Н, м.д. δ): 3-СН₃ 1,11 д; 3-СН 2,00 м; 5-NH 2,82; 4-СН₂3,42 м; Ar-4H 6,55-6,85; 1-NH 7,42. П р и м е р 3. Получение 5-ацетил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепино- на-2. 8,1 г (0,05 моль) 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепинона-2 кипятят 5 ч с 5,6 мл (0,06 моль) ангидрида уксусной кислоты в сухом хлороформе. Раствор охлаждают, промывают кислой водой, раствором углекислого натрия и водой. Растворитель упаривают, остаток перекристаллизовывают из этилацетата. Получают 7,7 г (75%) 5-ацетил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепино- на-2, т. пл. которого 158-160^оС (этилацетат). П р и м е р 4. Получение 3-метил-5-ацетил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазе-пинона-2. Аналогично примеру 3 из 8,8 г (0,05 моль) 3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепинона-2 и 5,6 мл (0,06 моль) уксусного ангидрида получают 9 г (82%) 3-метил-5-ацетил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,5 -бензодиазепинона-2, т. пл. которого 163-165^оС (этилацетат). Найдено, C 66,31; H 6,34; N 12,74. C₁₂H₁₄N₂O₂
Вычислено, C 66,04; H 6,47; N 12,83. Спектр ПМР (м. д.δ): 3-CH₃ 0,95 д; 5-COCH₃ 1,78 c; 3-CH 2,76 м; 4-CH₂ 3,51 и 4,57 два м, Ar-4H 7,10-7,50; 1-NH 9,6. П р и м е р 5. Получение 3-метил-5-пропионил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,5-бензоди- азепинона-2. Аналогично примеру 3 из 8,8 г (0,05 моль) 3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепинона-2 и 8,16 г (0,06 моль) ангидрида пропионовой кислоты получают 7 г (60%) 3-метил-5-пропионил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепинона-2, т.пл. 135-137^оС (этилацетат). Найдено, C 67,17; H 7,12; N 12,16. C₁₃H₁₆N₂O₂
Вычислено, C 67,22; H 6,94; N 12,06. Спектр ПМР (м.д. δ): 3-CH₃ 0,93 д; 5-CH₃ 1,05; 5-COCH₂ 1,9 м; 3-CH 2,7 м; 4-CH₂ 3,4 и 5,2 два м; Ar-4H 7,0-7,5; 1-NH 8,8. П р и м е р 6. Получение 1,5-диацетил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепино- на-2. Суспензию 2,04 г (0,01 моль) 5-ацетил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепино- на-2 и 0,45 г (0,01 моль) 55%-ного NaH в сухом бензоле кипятят при перемешивании 1 ч. Добавляют 0,7 мл (0,01 моль) хлористого ацетила и продолжают кипячение еще 3 ч. Раствор охлаждают, промывают раствором углекислого натрия и водой. Растворитель упаривают, остаток перекристаллизовывают из смеси четыреххлористого углерода и эфира (3:1). Получают 0,86 г (35%) 1,5-диацетил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазе-пинона-2, т. пл. 119-121^оС (CCl₄-эфир, 3:1). Найдено, C 63,51; H 5,56; N 11,53. C₁₃H₁₄N₂O₃
Вычислено, C 63,4; H 5,73; N 11,38. Спектр ПМР (м.д.δ): 5-COCH₃ 1,75 c; 3-CH₂ 2,35 м; 1-COCH₃ 2,53 c; 4-CH₂ 3,3 и 4,8 два м; Ar-4H 7,1-7,45. П р и м е р 7. Получение 3-метил-1,5-диацетил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,5-бензодиа- зепинона-2. Аналогично примеру 6 из 2,18 г (0,01 моль) 3-метил-5-ацетил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепинона-2, 0,45 г (0,01 моль) 55%-ного NaH и 0,7 мл (0,01 моль) хлористого ацетила получают 0,8 г (30%) 3-метил-1,5-диацетил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н--1,5-бензодиазепинона-2, т.пл. 104-106^оС (четыреххлористый углерод). Найдено, C 64,74; H 6,33; N 10,50. C₁₄H₁₆N₂O₃
Вычислено, C 64,60; H 6,19; N 10,76. Спектр ПМР (м. д.δ): 3-CH₃ 1,05 д; 5-COCH₃ 1,8 c; 3-CH 2,55 м; 1-COCH₃ 2,6 c; 4-CH₂ 3,2 и 4,4 два м, Ar-4H 7,0-7,5. П р и м е р 8. Получение 3-метил-1,5-дипропионил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,5- бензодиазепинона-2. Аналогично примеру 6 из 2,32 г (0,01 моль) 3-метил-5-пропионил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепинона-2, 0,45 г (0,01 моль) 55%-ного NaH и 0,02 г (0,01 моль) хлорангидрида пропионовой кислоты получают 0,77 г (27% ) 3-метил-1,5-дипропионил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазе- пинона-2, т.пл. 126-127^оС (четыреххлористый углерод). Найдено, C 66,42; H 7,00; N 9,63. C₁₆H₂₀N₂O₃
Вычислено, C 66,63; H 7,01; N 9,71. Спектр ПМР (м.д.δ): три группы СН₃ 0,9-1,1; 5-COCH₂ 2,0 м; 3-СН 2,6 м; 1-COCH₂ 3,0 м; 4-СН₂ 3,2 и 4,4 два м; Ar-4H 7,1-7,4. Противовоспалительную активность изучали на крысах с помощью модели агарового воспаления, вызванного субплантарным введением в заднюю лампу 0,15 мл 1%-ного раствора агара ДИФКО. Об интенсивности воспаления судили по изменению объема лапы, измеряемого онкометрически в динамике. Предлагаемые вещества вводили внутрибрюшинно в постоянном объеме 1%-ной крахмальной слизи за 1 ч до введения агара. Острая токсичность изучена в опытах на белых мышах с определением ДЛ₅₀. Соединения вводили внутрибрюшинно в 1%-ной крахмальной слизи. Состояние координационных механизмов исследовали на мышах по тесту горизонтальной проволоки. В тесте учитывали способность мышей ухватываться всеми 4 лапками за проволоку в течение 5 с от начала подвешивания. Вещества вводили внутрибрюшинно в 1%-ной крахмальной слизи. Сравнительные данные описываемых веществ с ближайшим аналогом по токсичности, противовоспалительной активности и изучению влияния на координационные механизмы животных приведены в таблице. Из таблицы следует, что новые соединения обладают противовоспалительным действием, так как в условиях эксперимента подавляют отек лап крыс в дозах от 10 до 45 мг/кг, что составляет только 0,1 их ДЛ₅₀. В то же время эффективная доза структурного аналога 200 мг/кг. Данные по токсичности соединения-прототипа не приведены, потому что нет возможности вычислить, какую часть от ДЛ₅₀ составляет эффективная доза. Торможение воспаления для всех новых соединений не уменьшается на протяжении всего периода наблюдения (5 ч) и составляет 31-49% Эффективное действие аналога наблюдалось 3 ч. Новые соединения превосходят аналог по противовоспалительной активности, поскольку эффект достигается с применением более низких доз и торможение воспаления наблюдается более длительное время. По противовоспалительной активности новые соединения превосходят препарат амидопирин, который эффективен лишь в дозе 100 мг/кг, что составляет 0,3 от его ДЛ₅₀ и действует короче новых соединений (3 ч). В действующих дозах соединения не дают побочных явлений со стороны центральной нервной системы, что подтверждает тест горизонтальной проволоки, характеризующий состояние координационных механизмов животных. Таким образом, производные 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепинона-2 обладают выраженным противовоспалительным действием.

Формула изобретения

Производные 2,3,4,5-тетрагидро -1Н-1,5-бензодиазепинона-2 общей формулы

где R₁ CH₃ и R₂ R₃ СОСН₂СН₃ или R₂ СОСН₂СН₃ и R₃ Н;
R₁ СН₃ или Н и R₂ R₃ СОСН₃,
проявляющие противовоспалительную активность.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2

MM4A Досрочное прекращение действия патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Номер и год публикации бюллетеня: 36-2000

Извещение опубликовано: 27.12.2000        

---