Способ получения производных 4-циклоалкилзамещенных пиридина или их гидрохлоридов

 

Изобретение касается получения производных 4-циклоалкилзамещенных пиридина, в частности соединений общей ф-лы N R Ф СН1Ш3)-А-В-Ы-СН j-iCHzV где R - Н или С4-С4 алкил; А -СН 2 -NH-, -0-, -ГНа-; п 3 или 4, или их гидрохлоридов, являющихся ингибиторами биосинтеза эстрогенов , например ароматаэы, что может быть использовано при лечении и профилактике опухолевых заболеваний. Цель - создание новых активных веществ указанного класса. Синтез ведут алкилированием соединения ф-лы ч IT R CHz-C(o)-B-CH-CH2-(CHfc)n с помощью йодистого метила в среде безводного тетрагидрофурана в присутствии диизопропилата лития с получением соединения с . При необ- $ ходимости последнее восстанавливают (карбонильную группу при В -NH- или -0-) или преобразовывают карбонил в дитиоэтаналь с последующим восстановлением на никеле Ренея (при В -CHg-) с получением соединения с А -СК2, Целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде гидрохлорида . Новые соединения, например N-циклогексил-.- (4-пирйдил) пропанамид в сравнении с 4-гидроксиандрогтендионом превосходят его по активности ингибирования ароматазы (86% против 11%). 1 табл. (Л

428 A (!% ()!) (51)5 С 07 П 213/24

ЩИИЙИ

@ЩЛУ";.. T ; ..:<;: ЯЯ!!

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

1ОСУдАРСТВЕННЫй НОМИТЕт

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ П4НТ CMP

1 (21) 4203026/04 (22) !7;07.87 (31) 8617596; 8628029 (32) 18.07.86; 24.1!.86 (33) Gtl! (46) 30.03 ° 91. Бюл, Ф 12 (71} Фармиталиа Карло Эрба С.P Ë, (IT) (72) Анджело Кругнола, Энрико Ди Салле и Паоло Ломбарди (IT) (53} 547,821.07(088.8) (56). Патент Великобритании Ф 2050360, кл. С 07 Э 2!3/38, !981. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

4-11ИКЛОАЛКИЛЭАИЕШЕНН1!Х ПИРИДИНА ИЛИ

ИХ ГИДРОХЛОРИДОВ .(57) Изобретение касается получения производных 4-циклоалкип з амещенных .пиридина., в частности соединений обенсы,1-А-в-се-al,-(cad. где R — Н или Г1-С 1-алкил; A = С=О;

-ГН В = -NH- -0- -СН - п = 3

Ф ф ° 1 ф ° ф или 4, или их гидрохлорндов, являющихся ингибиторами биосинтеза эстроИзобретение относится к химии-производных пирндина, в частности к способам получения новых 4-цнклоалкилзамещенных пиридина общей формулы I, генов, например ароматаэы, что может быть использовано прн лечении и профилактике опухолевых заболеваний, Цель — создание новых активных веществ указанного класса. Синтез ведут алкилированием соединения ф-лы

cn;c(oj-в-сн-сн,-(сн,!„ с помощью йодистого метила в среде безводного тетрагидрофурана в присутствии диизопропилата лития с получением соединения с А= СО. При необ- Я ходимости последнее восстанавливают (карбонильную группу при В -ЯНили -О-) или преобразовывают карбонил в днтиоэтаналь с последующим восстановлением на никеле Ренея (при Я

В = -СН -) с получением соединения

2. с А = -СН вЂ, Целевой продукт выпеляют в свободном виде или в.виде гидрохлорида, Новые соединения, например

N-циклогексил-2-(4-пирнднл)пропанамип в сравнении с 4-гидроксиаидростендионом превосходят его по активности ингибнрования ароматазы (86K 4Ь против 11Х), табл. 163 натной температуры, Растворитель упа-. ривают в вакууме, а остаток распределяют между водой (25 мл) и этил ацетатом (50 мл), Органическую фазу т- отделяют, а водную фазу экстрагируют этилацетатом {2x25 мл}, Объединенные органические экстракты (100 мл) промывают водой, солевым раствором, сущат над сульфатом натрия и унаривают в вакууме, Полученный в результате остаток очищают с помощью мгновенной хроматографии на колонке из силикагеля при элюировании смесью хлороформ — этанол 95:5. Получают 550 мг м, (выход 69%) целевого соединения в виде желтого твердого вещества, т.пл.

125-126 С.

Вычислено (найдено), 7.; С 72,37

20 (72,16); Н 8,68 (8,74); N 12,06 (1.1,98).

ЯМР (CDCI g ) 3 1 50 (ÇH, д ° ) 345 (1Н, кв ); 375 (1Н, м); 520

" (1Н, щнр.с.}; 7,25 (2Н, двойной д.);

25 8,57 (2Н,. двойной д.) .

ИК (СЬС1 » см ): 3430, 3320, 3070,, 3020, 2920, 2840, 1660, 1595

1505.

Аналогичным образом исходя из со30 ответствующих соединений формулы II получают следующие соединения, 1-Циклогексил-З-(4-пирндил)-2-, бутанон, Вычислено (найдено), 7,: С 77 88. (77»65); Н 9,1 5 (9,20); N 6,15 (6,01).

ЯМР (СПС1, 0 ): 0,5-1,8 (1H, м.);

1»42 (ЗН» д )»ý 2»15 2»30 (2Н» м,);

3,77 (1Н, кв,); 7,?3 (2Н, м.); 8,59 . (2Н, м,), ИК (СНС1 » см ): 3060, 2970, 29?О, ?840, 1710, 1590, 1555.

1-Циклопентил-3-(4-пиридил)-2-бутанон.

Вычислено (найдено), X: С 77»38

45 (76,95); Н 8,81 (8,80)i И 6,45 (6,85).

ЯМР (CDCly, Ю ): 1,40 (ЗН, д.);

2,10-2,30 (2Н, м.); 3,80 (1Н, кв,);

7»20 (2Н» и )» 8»58 (2Н» M ° )

ИК (СПС1, см }: 2975, 2925, 5Р 2840, 1710, 1590, 1550.

П р и и е р 2, Бис-гидрохлорид

N-циклогексил-2-(4-пиридил)пропилами. на (Х, К = Н, А = -СН ", В = -ИН-, n = 4).

К перемещиваемой суспензии литийалюминийгидрида (0,4 r) в безводном диглиме (10 мл) добавляют

N-циклогекснл-2-(4-пиридил)пропанамид (0,464 r 2 ммоль), полученный, R (сн2)й сн,-с - —

II

О где В и п соответствуют указанным значениям, подвергают алкилированию йодистым метилом в среде безводного тетрагидрофурана в присутствии диизопропиламида лития с получением соединения общей формулы I где А — С=О, с последующим, если необходимо, восстановлением карбонильной группы при

 — -NH- или -0- или преобразова-. нием карбонильной группы в дитиоэтаноль и восстановлением в присутствии никеля Ренея при В - -СН вЂ” с получе2 нием соединения общей формулы I где

А — СН вЂ” и выделяют целевой продукт

2- » в свободном виде или в виде гидрохлорида. Пример 1. И-Риклогексил.2(4-пиридил)пропанамид fg» R=H, А = С=0 В = -NH- п=4), «« » »

К перемеливаемому раствору динзопропиламида лития (7,6 ммоль) в безводном тетрагидрофуране {10 мл) до° бавляют И-циклогексил-4-пиридилацетамид (?50 мг, 8,45 ммоль), растворенный в безводном тетрагндрофуране (25 мл), по каплям при -70 С в атмосфере азота, После 1 ч. дополнительного перемешивания при -7Q C добавляют метилйодид (0,24 мл, 3,8 ммоль), растворенный в безводном тетрагидрофуране (3 мл),.Реакционную смесь пе ремешивают. при -70 С в течение 30 мин, затем ее оставляют до достижения ком3

I где R - водород или Са-С -алкил; . А - С О илМ -СН—

« g, В - -NH -О- или -СНЭ 3 и * 3 или 4. или их гидрохлоридов, которые являю ся ингибиторами биосинтеза эстрогенов, в частности ингибиторами аро- матазы, и могут быть использованы при лечении и профилактике различных опухолевых заболеваний, Цель изобретения — создание на основе известных методов новых производных пиридина, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Поставленная цель достигается те что соединение общей формулы II

9428 4

5 163 как описано в примере 1, растворенный в безводном диглиме (5 мл), по каплям в атмосфере азота, Реакционную смесь затем нагревают при 85-95 С о в течение 6 ч, После охлаждения избыток литийалюминийгидрида разлагают путем осторожного добавления смеси метанола, трет-бутилметилового эАира и воды, Органическую фазу отделяют, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и фильтруют, Фильтрат насыщают безводным хлористым водородом и получающийся в результате осадок отфильтровывают и перекристаллизовнвают на смеси метанол-иэопропанол

1:3. Получают 0,48 г (выход 827) целевого соединения в виде бис-гидрохлорида.

Вычислено (найдено), 7: С 57,73 (57,81); Н 8,?4 (8,19); N 9,62 (9,55);

Cl 24,05 (23,91).

ИК (КВх, см ): 3100-2300, 2840, 1595, 1505.

Пример 3 ° 2-(4-Пиридил)пропилциклогексиловый эфир (I, R = Н, А = -CHg-, В = -О-; n = 4).

К перемешиваемой суспенэии литийалюминийгидрида (2,5 г) в безводном тетрагидрофуране (50 мл) добавляют смесь циклогексил 2-(4-пиридил)пропионата (3,50 г, 15 ммоль), полученного, как описано в примере 1, и эфирата трехфтористого бора (30 мл) в безводном тетрагидрофуране (50 мл) по каплям при внешнем охлаждении.

После вндерживания в течение 3 ч при 4500 реакционную смесь осторожно разлагают путем добавления воды с последующим добавлением ?ЗХ-ного раствора соляной кислоты, Большую часть органического растворителя упаривают в вакууме, водный раствор доводят до рН 9 добавлением концентрированного раствора гидроокиси нат.рия и экстрагируют диэтиловым эфиром (3 раза). Объединенные экстракты промывают водой до нейтральной реакции, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме, Полученный в результате остаток очищают с. помощью хроматографии на колонке из силикагеля при элюировании смесью бензол— этилацетат 95:5 и с помощью фракционной перегонки, Получают 2,2 г (выход

65Х) целевого соединения, Вычислено (найдено), 7: С 76,71 (76,82); Н 9,58 (9,62); N 6,89 (6,31) ..

94? Я 6

ИК (СНС1, см 1): 1585, 1505, 11 75, 1130.

Пример 4, l-Циклогексил-3(4-пиридил)бутан (I R =- Н, А В

-СН -, " 4), К раствору 1-qHKsrqrexcmr-3-(4-пиридил)-?-бутанона (2,31 г, 10 ммоль) > полученного, как описано в примере 1, в метиленхлориде (50 мл) добавляют этандитиол (2 мл) и эфират трехфтористого бора (2 мл), Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, затем промывают водой

8Х-ным водным раствором бикарбоната натрия и водой, затем сушат над

СаС1.<, Фильтруют и выпаривают в вакууме. Полученный таким образом cbl рой тиокеталь (3,1 r) растворяют в

20 безводном тетрагидрофуране (30 мл) и перемешивают в присутствии никеля

Ренея (10 г) (приготовлен в соответствии с Org. Rynth. 3,181) в течение

2 ч при комнатной температуре. Ката25 лизатор отфильтровывают и промывают метиленхлоридом, Объединенный фильтрат и промывные воды BblIIBpBBRloT в вакууме и получают остаток, который очищают фрак3р ционной дистилляцией. Получают 1,3 г (выход 607) целевого соединения, Вычислено. (найдено), 7: С 82,94 (8?.,88); Н 10,59 (10,61); N 6,45 (6,44), 35

Пример 5 N-Пиклогексил-7(2-метилпиридил-4) пропанамид (I, R = ?-СН, A = С=О, В = -NH-, n= 4).

К перемепиваемому раствору диизопропиламида лития (7,6 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (10.мл) добавляют по каплям при -70 С в атмосо фере азота N-циклогексил-(2-метилпиридил-4) ацетамид (800 мг,;

;1

45 3,45 ммоль), растворенный в беэвод ном тетрагидрофуране (25 мл). После

1 ч дополнительного перемешивания при -70 С добавляют метилйодид (0,24 мл. 3,8 ммоль), растворенный

50 в безводном тетрагидрофуране (3 мл).

Реакционную смесь перемешивают при

-70 С в течение 30 мин, затем ее осотавляют до достижения комнатной температуры. Растворитель упаривают в вакууме, а остаток распределяют между водой (?5 мл) и.этилацетатом (50 мл). Органическую фазу отделяют, а водную фазу экстрагируют этилацетатом (2x25 мл). Объединенные орга

7 1639428 8

30 нические экстракты (100 мл) промыва-. ют водой, солевым раствором, сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме, Полученный остаток очищают с помощьв мгновенной хроматографии на колонке иэ силикагеля при элюировании смесьв хлороформ этанол 95;5.

Получают 640 мг (выход 75K) целевого соединения в виде желтого твердого вещества.

Вычислено (найдено), Х: С 73,13 (73,27.); Н 9.00 (9,08); И 11,37 (11,23).

ИК (СНС1, см ): 3430, 3320, 3070 ° 3020 2920, 2840, 1660, 1595, 1505.

Аналогичным образом исходя из соответствующих соединений формулы II могут быть получены следующие соединения.

1-Циклогексил-3-(3-метилпиридил-4)2-бутанон, Вычислено (найдено) 7: С 38,32 (77,52}; Н 9,45 (9,48); N 5,71 . 25 (5, 65) .

5ФР (СОС1, t )): 1,38 (ЗН, д.) 1

2 1О-2i30 (?Й, м.); ?,38 (1Н, q.) i

3,92 (1Н кв.); 7,05 (1Н, м.);

8,30-8,50 (?H, м.) .

ИК (СНС1, см ): 2920, 2840, 1710, 1590, 1555, 1490, 1445, П р и м .е р 6. Бис-гидрохлорид

N-циклогексил-2-(2-метилпиридил-4) пропиламина (I R = 2-СН- А = -СНв .,рв е 35

В = -NH-> и = 4).

К перемешиваемой суспензии литийалюминийгидрида (0,4 г) в безводном диглиме (10 мл) добавляют N-цик.логексил 2-(?-метилпиридил-4)пропанамид (О 49? r, 2 ммоль), полученный, как описано в примере 5, растворенный в безводном диглиме (5 мл, по каплям в атмосфере азота. Реакционнув смесь затем нагревают при 85- 45

95 С в течение 6 ч. После охлаждения избыток литийлваминийгидрида раэлагавт с помощью осторожного добавления смеси метанола, трет-бутилметилового эфира и воды. Органическую фазу отделяют, промывают водой, сушат над сульфатом. натрия и фильтруют, Фильтрат насыщают водным хлорис.тым водородом, получающийся в результате осадок отфильтровывают и пере- 55 кристаллизовывают иэ смеси метанол— иэопропанол 1 2. Получают 0,450 г (выход 74%) целевого соединения в виде бис-гидрохлорида.

Вычислено (найдено) _#_: С 59, O l (59в 25); Н 8е58 (9е07) е N 9в 18 (9 1 07); С1 ?3 е ?8 (?.3 е 02)

ИК (КВт, см ): 3100-2300, 2840, 1595, )505.

Н р и м е р 7. 2-(2-Метилпиридил-4)пропилциклогексиловый эфир (Х R = --2-СН А = -СН - В = -0-е ° ps g в е

n=4)..

К перемешнваемоф суспенэии литийалвминийгидрида (2,5 г) в безводном тетрагидрофуране .(50 мл) добавляют по каплям при наружном охлаждении смесь циклогексил 2-(2-метилпири" дил-4)пропионата (3,70 г, 15 ммоль), полученного, как описано в примере 10, и эфирата трехфтористого бора (30 мл) в безводном тетрагидрофура,не (50 мл).После охлаждения в течение 3 ч при 45оС реакционную смесь осторожно разлагают с помощью добавления воды с последующим добавлением

23_#_-ного раствора соляной кислоты, Наибольшую часть растворителя упаривавт в вакууме, водный раствор доводят до рУ 9 с помощью добавления концентрированного раствора гидроокиси натрия и экстрагирувт диэтиловым эфиром (3 раза), Объединенные экстракты промывают -водой до нейтрального состояния, сушат над сульфатом натрия и упаривавт в вакууме.

Получающийся остаток очищают с помощью хроматографии на колонке из силикагеля с элюированием бензолом и зтилацетатом (95:5) и фракционной перегонки. Получают ?,25 г (выход 657) целевого соединения.

Вычислено (найдено), Я: С 77,20, (77,35)„ H 9,94 (9,85); Я 6,00 (S,91}

ИК (СНС1, см ): 1585, !505, 1175,. 1130, Пример 8, 1-11иклогексил-3(?-метилпиридил-4)бутан (I, R= 2-СН, А = В = -СН -, n=4).

К раствору 1-циклогексил-3-(2-метилпиридил-4)-2-бутанона (2,45 r

10 ммоль), полученного, как описано в примере 5, в метиленхлориде (50 мл) добавляют этандитиол (2 мл) и эфират трехфтористого бора (2 мл).

Смесь перемешивавт при комнатной температуре в течение 2 ч, затем промывают водой, 8_#_,-иым водным раствором бикарбоната натрия и водой затем сушат над хлористым кальцием и упаривавт в вакууме, Получвнный

) 6394?8

)О таким образом сырой (неочищенный)

1 тиокеталь (?,80 г) растворяют в безводном тетрагидрофуране (30 мл) и перемешивают в присутствии никеля

Ренея (10 г) (получен согласно

Ог8. &ynth, 3, 181) в течение 2 ч п) и комнатной температуре, Катализатор отфильтровывают и промывают метиленхлоридом.

Объединенный фильтрат и промывные воды упаривают в вакуум, остаток очищают с помощью фракционной перегонки, Получают 1,15 r (выход

50%) целевого соединения.

Вычислено (найдено), %: С 83,05 (83,38); Н 10,89 ()О, 96); N 6,05 (5,85), Пример 9, Таблетки, каждая весом 0,150 г, содержащие 25 мг активного вещества, могут быть получены следующим образом, Состав (для 10000 таблеток):

N-Пиклагексил2-(4-пиридил)пропанамид 250 г

Лактоэа 800 г

Кукурузный крахмал 415 r

Порошок талька 30 г

Стеарат магния 5 г

N-1)иклогексил-2- (4-пиридил) пропенамид, лактоэу и половину кукурузного крахмала смешивают; смесь затем пропускают через сито размером 0,5 мм меш.

Кукурузный крахмал (10 г) суспендируют в теплой воде (90 мл) и получающуюся пасту используют для гранулирования порошка. Гранулят сушат, измельчают на сите размером ),4 мм меш, затем добавляют остальное количество крахмала, тальк и стеарат магния, осторожно смешивают и перерабатывают в таблетки.

Ингибиравание ароматазной активности с пбмощью полученных соединений демонтируют с применением испытания in vivo на крысах (Brodie et а1, ЯйегоЫев, 38, 693, 1981), слегка видоизмененного, Взрослых самок крыс обрабатывают дважды подкожно )00 Y,F., гонадотропина сыворотки беременных кобыл (ГСБК } с интервалом 4 сут, для увеличения активности ароматазы яич,ников.и, соответственно, уровней эстрадиола сыворотки, Через четыре дня после второй обработки ГСБК группам из 6 животных каждая дают но5

55 с итель (О 5% метоцел) или ингибитор ароматаэы в дозе 30 мг/кг орально, Спустя 6 ч животных убивают обезглавливанием, полученные сыворотки

d хранят при -20 С для эстрадиольного анализа, Эстрадиол анализируФт с помощью наборов для радиоиммуноаналиэа в соответствии с инструкциями производителя реагента. Так, например, когда соединение N-циклогексил2-(4-пиридил)пропанамид испытывают согласно описанной процедуре, обнаруживают в высокой степени статистически значимое (р (0,01) понижение. уровней эстрогена, как показано в таблице. В качестве сравнения исследуют активность 4-гидроксиандростендиона (4-ОН А), Благодаря способности ингибировать ароматазу и, соответственно, снижать уровни эстрагена соединения общей формулы Т могут быть полезными при лечении и профилактике различных заболеваний,. зависящих от эстрогена, таких как, например, опухоли, paKoBEJe опухоли грудной железы, слизистой оболочки матки, яичников и поджелудочной железы, гинекомастия, доброкачественное заболевание молочной железы, эндометриоэ, полицистическая болезнь яичников, ранняя половая зрелость, Кроме того, соединения по изобретению могут быть использованы при терапевтической и/или профилактической обработке гиперплаэии простаты, заболевания стромальной ткани, зависящего от эстрогена, Соединения общей формулы I могут быть также применены. для лечения бесплодия самцов, связанного с олигоспермией, и для регулирования плодовитости самок вследствие их способности ингибировать овуляцию и нидацию яйца (укрепление оплодотворенного яйца на стенке матки).

Соединения общей формулы I могут быть также полезными в ветеринарии для снижения синтеза эстрогена, Соединения общей формулы I можно считать относящимися к категории малотоксичных соединений.

Соединения общей формулы I назначают в виде разнообразных доэировочных форм, например орально в виде таблеток, капсул, таблеток с сахарным или пленочным покрытием, жидких растворов или суспенэий, ректально

39428 12 вать глюкозу в очень небольшом количестве, например сорбиг.

Суспензия и эмульсии могут содержать в качестве носителя, например, природную смолу, агар, альгинат нат рия, пектин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу или поливиниловый спирт, Сусненэии или растворы для внутримышечных инъекций могут содержать вместе с активным соединением фармацевтически приемлемый носитель, например стерильную воду, оливковое масло, этилолеат, гликоли, например пропиленгликоль, и, если требуется,.подходящее количество хлоргидрата лидокаина, Растворы для внутренних инъекций или вливаний могут содержать в ка20 честве носйтеля, например, стерильную воду или, предпочтительно, они могут иметь вид стерильных, водных, изотонических физиологических растворов.

25 Иедицинские свечи могут содержать вместе с активным соединением фармацевтически приемлемый носитель, например масло какао, полиэтиленгликоль, поверхностно-актив30 ный агент типа сложных эфиров полиоксиэтилен-сорбитан-жирных кислот или лецитин, Таким образом, предлагаемый способ позволяет получить новые

З5 производные 4-циклоалкилзамещенных пиридина или их гидрохлорида, которые обладают ценными фармакологическими свойствами.

i6 в виде медицинских свечей, парэнтерщ ьно, например внутримышечно, или с помощью внутренних инъекций или . вливания, Доза зависит от возраста, веса, состояния пациента и способа назначения .для приема, Например, доза, применимая для орального назначения взрослым людям, может изменяться в пределах 10-400 мг 1-5 pas в день.

Фармацевтические композиции, содержащие соединения по изобретению, обычно приготавливают в соответствии с известными методами и назначают к применению в виде фармацевтически подходящей формы, Например, твердые оральные формы могут содержать вместе с активным соединением разбавители, например лактозу, декстрозу, сахароэу, целлюлозу, кукурузный крахмал или картофельный крахмал; смазочные вещества, например кремнезем, тальк, стеариновую кислоту, стеарат магния или кальция и/или полиэтнленгликоли; связывающие агенты, например крахмалы, арабскую камедь желатин, метилцел люлозу, карбоксиметилцеллюлоэу или поливинилпирролидон; дезагрегирующие агенты, например крахмал, альгиновая кислота, альгинаты или натрийкрахмальные гликоляты; бурно выделяющие гаэ .смеси; красители; подслащивающие агенты; смачивающие агенты, такие как лецитин, полисорбаты, лаурилсульфаты, а также в общем нетоксичные и фармакологически неактивные вещества, используемые в фармацевтических препаративных формах, Указаннь1е фар. мацевтические препараты могут быть произведены известным путем, например с помощью процессов смешения, гранулирования, таблетирования, покрытия сахаром или пленкой, 40Формулаизобретения

Способ получения производных

4-циклоалкилэамещенных пиридина общей формулы I

Жидкими дисперсиями при наэначе° нии для применения орально могут например, сиропы, эмульсии и суспензия,. Сиропы могут содержать в ка.честве носителя, например, сахарозу или сахарозу с глицерином и/или ман:, нитом, и/или сорбитом, в частности сироп для назначения пациентам, больным диабетом, может содержать в качестве носителей только продукты не способные метаболизировать глюкозу или способные метаболиэирог)н .СН -СН-Л вЂ” g

50 где R — водород или С -С -алкил;

А - " С=О или -СН - ° г 1

 — -КН- -О- и -СН— г I

"n = 3 или 4, или их гидрохлоридов, о т л и ч а юшийся тем, что соединение общей формулы ХТ

Эс т радиол сыворотки, мг/мл (- степень погрешности)

314+48

280+32 11

Соединение

Доза, мг/кг нгибироание, 7

Носитель

4-ОН А (для сравнения)

И-11иклогексил-2- (4-пиридил)пропанамид

1-Пиклогексил3-(4-пирадил)2-бутанон

1-Циклопентил3- (4-пиридил)—

2-бутанон

1-Циклогексил3-(3-метилпиридил-4)2-бутанон

45+?

28+3

91

25+?

92

135+18

Составитель Н.Нарыикова

Техред Л,Олийнйк Корректор Н.Король

Редактор А,Огар

Заказ 934 Тираж 240 Подписное

ВНИИПН Государственного комитета по изобретениям.и открытиям при ГКНТ СССР . 113035, Москва, Ж-35, Раувская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина, 101

13 1639428 14

Я щей формулы I ° где А - С=О, с пог следующим„ если необходимо, восста ° новлением карбонильной группы при

 — -NH-. или -О- или преобразованием карбонильной группы в дитиоэтаналь и восстановлением в присутствии никеля Ренея при В - -СН вЂ” с получе2 нием соединения общей формулы I где где R В и и имеют укаэанные зна- 10 А - -СН2-, и выделяют целевой прочения дукт в свободном виде или в виде подвергают алкилированию йодистым гидрохлорида, метилом в среде безводного тетрагид- П риор ит ет и о и ри эн ак ам: рофурана в присутствии дииэопропила- 18,07,86 при R — водород. та лития с получением соединения об- 15 ?4.11.86 при R - С,1-С -алкил, Ингибирование ароматазы яичников крыс у крыс, предварительно обработанных

ГСБК