Способ дифференциальной диагностики эритродермической формы т-клеточной злокачественной лимфомы кожи и других эритродермий

Изобретение относится к медицине, а именно к дерматологии, и касается способа дифференциальной диагностики эритродермической формы Т-клеточной злокачественной лимфомы кожи и эритродермий при доброкачественных дерматозах. Способ заключается в исследовании количественных показателей периферической крови и клинико-анамнестических признаков заболевания, таких как синдром интоксикации, зуб кожи, ладонно-подошвенный гиперкератоз, поредение волос, полилимфоаденопатия, белый дермографизм, затем проводят расчет показателей с помощью линейного дискриминантного анализа по формулам, позволяющим определить значения переменных, характеризующих различные типы эритродермий (F1 и F2; F3, F4, F5), которые затем сравнивают между собой и диагностируют тот или иной тип заболевания. Способ обеспечивает повышение эффективности дифференциальной диагностики эритродермической формы Т-клеточной злокачественной лимфомы кожи и других эритродермий и тем самым способствует сокращению преддиагностического периода для больных с Т-клеточной злокачественной лимфомой кожи. 6 ил. 5 табл.

 

Изобретение относится к медицине, а именно к дерматологии, и может быть использовано для дифференциальной диагностики состояния эритродермий при доброкачественных дерматозах и Т-клеточной злокачественной лимфоме кожи (Т-ЗЛК; грибовидный микоз).

Эритродермия (Э) - это состояние, которое характеризуется универсальным поражением кожных покровов, выраженной воспалительной инфильтрацией кожи, лихорадкой, лимфоаденопатией и эндогенной интоксикацией. Развитие эритродермического варианта течения дерматоза, независимо от его нозологической принадлежности, свидетельствует об осложненном состоянии больного (Дифференциальная диагностика кожных болезней. Под ред. Студницина А.А. - М.: Медицина, 1983. - с.108).

Такое состояние может развиваются при осложненном или тяжелом течении многих дерматозов (вторичная эритродермия), но основными причинами эритродермий являются псориаз, экзема, токсидермии, атопический дерматит, болезнь Девержи и др. (Каламкарян А.А., Авербах Е.В., Забанова Е.В., Персина И.С. Клинические особенности злокачественных лимфом кожи. // Вестн., дерматологии и венерологии. - 1989. - №12. - С.8-12.; Родионов А.Н. Эритродермическая лимфома кожи: Учебное пособие. - Л., 1989, - 67 с.; Лезвинская Е.М. Метод телевизионной компьютерной морфоденситометрии лимфоцитов в диагностике злокачественных лимфом кожи, протекающих по типу эритродермий. // Российский журнал кожн. и вен. болезней. - 1998. - №2. - С.23-27; Лезвинская Е.М. Цитологическая диагностика злокачественных лимфом кожи, протекающих по типу эритродермий: Дис.... докт. мед. наук. М., 1997. - 239 с.). Эритродермия также может носить первичный характер, без предшествующих типичных проявлений дерматоза, или быть манифестацией злокачественного лимфопролиферативного заболевания кожи (Т-клеточной злокачественной лимфомы кожи - грибовидного микоза).

Определение (уточнение, верификация) диагноза эритродермии при хроническом доброкачественном дерматозе (вторичная) или эритродермической формы Т-ЗЛК (первичная) необходимо проводить в наиболее ранние сроки развития заболевания для определения стратегии и тактики терапии, которая при указанных заболеваниях значительно различается; причем наиболее важным является раннее выявление именно эритродермии при злокачественной лимфоме коже (ЭФТЗЛК), поскольку этот диагноз свидетельствует о наличии онколимфопролиферативного поражания и имеет прогрессирующее течение, грозящее летальным исходом.

Установленным фактом является значительная сложность постановки диагноза ЭФТЗЛК, при этом возможности клинической диагностики признаются ограниченными в связи с отсутствием специфичности эритродермии и полиморфизмом клинической картины, в значительной степени имитирующей другие хронические заболевания кожи (Вавилов A.M., Лезвинская Е.М. Первичные лимфомы кожи: фенотипическая характеристика основных клинических форм, классификации. // Архив патологиии. - 1998. - №2. - С.3-7; Лезвинская Е.М., Молочков В.А., Ларина Н.К. Заболеваемость злокачественными лимфомами кожи в Московской области и пути совершенствования лечебно-диагностической помощи больным. // Российск. журнал кожн. и венер. болезней. - 2000. - №4. - С.12-17.; Zackheim H.S., Koh Н.К., Weinstock M.A. Assessing clinical outcomes in cutaneous T-cell lymphoma, // Hematol. Oncol. Clin. North. Am. - 1995. - Vol. 9(5). - P.1021-1029; Burg G., Kempf W., Haeffher A., Nestle F., Dummer R. Cutaneous Lymphomas. // Current Probl. Dermatol. - 1997. - Vol.9(5). - P.137-204).

Лабораторные исследования (гисто-морфологические, иммуноморфологические, иммунологические) на ранних этапах развития заболевания могут быть малоинформативными и недостаточными для окончательной верификации диагноза (Кутасевич Я.Ф. Особенности патогенеза, методы ранней диагностики и рациональной терапии грибовидного микоза: Дис. докт. мед. наук. М., 1989. - 320 с.; Трофимова И.Б. Современные представления о диагностике, классификации и лечении лимфом кожи // Русский медицинский журнал. -1997.- Т.5, - №11. - С.704-708). Высокотехнологичные методы диагностики Т-ЗЛК (в том числе и эритродермической формы), такие как электронная микроскопия кожи, молекулярно-генетичские исследования (ПЦР), остаются малодоступными в условиях отечественных дерматологических учреждений (Вавилов A.M., Лезвинская Е.М. Иммунокомпетентные структуры кожи и их роль в развитии первичных кожных лимфом. // Архив патологии. - 1996. - №6, - C.7-11; Савватеева М.В. и соавт., 2003).

Наиболее взвешенным и воспроизводимым подходом к диагностике ЭФТЗЛК является комплексная (проводимая врачом) оценка всех имеющихся данных анамнеза, клинических проявлений и параклинических исследований, на основании чего формулируется предварительный диагноз заболевания. Необходимый учет всех указанных разделов подчеркивают наиболее авторитетные исследователи в отрасли лимфологии (Каламкарян А.А., Беренбейн Б.А., Потекаев Н.С. Современные проблемы клиники, диагностики, патогенеза, лечения злокачественных лимфом кожи и саркомы Капоши. // Вестн., дерматологии и венерологии. - 1991. - №7. - С.18-26; Кожные и венерические болезни / Руководство для врачей в 4-х томах/ под ред. акад. Ю.К.Скрипкина. - М.: Медицина, 1995. - 453 с.; Ястребов В.В., Разнатовский И.М. Лимфомы кожи. Урогенитальная герпесвирусная инфекция. - Под ред. Е.В.Соколовского, Сотис, Санкт-Петербург, 2000; Burg G., Dummer R., Haefflier A., Kempf W., Kadin М. From inflammation to Neoplasia // Arch. Dermatol. - 2001. - Vol.137. - P.949-952).

В последние годы активное внедрение в медицину методов математического моделирования и создание автоматизированных, в том числе компьютерных, систем существенно расширило возможности диагностики и терапии заболеваний. Одной из разновидностей медицинских компьютерных диагностических систем является нозологическая диагностика с постановкой (обоснованием) конкретного диагноза на основе имеющейся информации (клинической и параклинической) (Кобринский Б.А. Системы искусственного интеллекта в медицине: Состояние, проблемы и перспективы // Новости искусств. интеллекта 1995; 2:65-79). В отрасли дерматологии такие разработки немногочисленны.

Известны разработки, где авторы предложили автоматизированную экспертную диагностическую систему для оценки гистологической картины кожного биоптата, позволяющую на основе математического анализа наличия максимально возможного числа морфологических признаков и их комбинаций установить диагноз грибовидного микоза и дифференцировать его от бляшечного парапсориаза (Родионов А.Н., Барбинов В.В., Казаков Д.В. Гистологическая диагностика лимфом кожи (достижения и проблемы) // Журнал дерматовенерологии и косметологии. - 1997. №1. - С.5-14; Самцов А.В., Барбинов В.В., Казаков Д.В. Гистологические дифференциально-диагностические признаки раннего грибовидного микоза и мелкобляшечного парапсориаза, установленные с помощью экспертной системы // Журнал дерматовенерологии и косметологии. - 1998. - №1. - С.12-24; Казаков Д.В. Новые критерии дифференциальной диагностики ранних форм лимфом кожи и бляшечного парапсориаза. Автореф. Дисс. канд. мед. наук, Санкт-Петербург, 1999, - 23 с.).

По определению данная система имеет ограниченный диапазон применения (дифференциальная диагностика только 2 заболеваний), по подходу к диагностике не учитывает анамнеза, клиники и других проявлений заболевания.

Более близким по рассматриваемой нозологической тематике является метод компьютеризированной (математической) оценки количественных характеристик структуры хроматина лимфоцитов периферической крови, применяемый для диагностики Т-ЗЛК и дифференциальной диагностики эритродермий (Лезвинская Е.М. Цитологическая диагностика злокачественных лимфом кожи, протекающих по типу эритродермий: Дис.... докт. мед. наук. М., 1997. - 239 с.; Лезвинская Е.М. Метод телевизионной компьютерной морфоденситометрии лимфоцитов в диагностике злокачественных лимфом кожи, протекающих по типу эритродермий. // Российский журнал кожн. и вен. болезней. - 1998. - №2. - С.23-27.). Указанный способ разработан с использованием математического аппарата, по сути аналогичного заявляемому, однако ограничивается автоматизированной оценкой данных только одного из диагностических методов (цитоморфология), не принимая во внимание возможность математизированной оценки различий в анамнестических, клинических и параклинических данных.

Цель изобретения - повышение эффективности дифференциальной диагностики эритродермической формы Т-клеточной злокачественной лимфомы кожи и других эритродермий путем стандартизованной оценки комплекса клинических и параклинических данных и математического моделирования.

Поставленная цель реализуется проведением исчисления стандартизованной формулы, позволяющей определить значения переменных, характеризующих различные типы эритродермий (F1 и F2; F3, F4, F5), которые затем сравнивают между собой и с высокой достоверностью диагностируют тот или иной тип заболевания.

Способ диагностики применяется в условиях специализированного дерматологического отделения или в условиях стационара дневного пребывания соответствующего профиля.

Этапность разработки стандартизованных формул диагностики.

1. Ранжирование референтных клинико-анамнестических и лабораторных признаков на основе построения математической модели дифференциальной диагностики ЭФТЗЛК.

Исходными данными являются жалобы, клинико-анамнестические и лабораторно-инструментальные результаты обследования больных. Фактические данные, структурированные в ответах стандартизованных карт, были внесены в электронную базу данных в формате таблиц программы Microsoft Excel 97.

2. Методом кластерного анализа (пакет программ по распознаванию образов "КВАЗАР") было проведено выявление нетипичных представителей ("выбросов") для каждой из групп исследуемых больных, присутствие которых в выборке могло существенным образом исказить результаты анализа (фиг.1, 2). Как следует из представленных чертежей, среди больных ЭФТЗЛК нетипичных представителей или "выбросов", искажающих результаты анализа, не было выявлено, что свидетельствовало об однородности группы. В то же время среди представителей группы больных эритродермиями при доброкачественных дерматозах (с помощью применения критерия минимума расстояния в пространстве 138 изучаемых показателей) была выделена область нетипичных "выбросов", которая была исключена из дальнейших расчетов.

3. Проведен расчет коэффициентов корреляций между больными эритродермиями для выявления разнонаправленных векторов пациентов, входящих в одну группу. Указанных разнонаправленных векторов у больных выявлено не было.

4. Проведено выявление дифференциально-диагностических признаков методами дисперсионного анализа с использованием непараметрических критериев сравнения средних и множественного сравнения средних, t-критерия для нормальных признаков и сравнения долей признаков различных совокупностей больных.

Для оценки степени информативности параметров был использован однофакторный дисперсионный анализ, позволяющий оценить степень влияния отдельно взятого признака на результат диагностики, для чего выдвигалась и оценивалась нулевая гипотеза об отсутствии такого влияния. Одновременно с этим выдвигалась альтернативная гипотеза, утверждающая, что такое влияние изучаемого признака есть. С целью проверки гипотезы рассчитывался критерий Фишера (F), который зависел от двух параметров (N - число больных в выборке, n - число градаций признака).

Наблюдаемое значение критерия Фишера (Fн) сравнивалось с критическим значением этого критерия (Fкр), которое зависело от уровня значимости р (≤0,05). Если Fн>Fкр, то принималась альтернативная гипотеза, что позволяло утверждать с вероятностью не менее 0,95 влияние исследуемого признака на результат диагностики. Таким образом, наблюдаемое значение критерия Фишера (Fн) служило мерой степени влияния признака на результат диагностики: чем значение было больше, тем выше оценивалась степень его влияния. Однако следует отметить, что даже слабоинформативные признаки по критерию Фишера могли оказывать достаточно сильное влияние, взаимодействуя с другими признаками. Поэтому слабоинформативные признаки исключались из дальнейшего рассмотрения с большой осторожностью, только после построения модели множественной линейной регрессии.

5. Выработаны решающие правила диагностики с учетом и участием всех отобранных информативных признаков. При помощи процедуры пошагового отбора переменных удалось снизить размерность решающего правила при сохранении максимальной правильности распознавания образов.

6. В результате дискриминантного анализа выявлено 11 статистически достоверных и некоррелирующих между собой признаков, позволяющих проводить дифференциальную диагностику ЭФТЗЛК и эритродермий при доброкачественных дерматозах (таблица 1). Для ЭФТЗЛК таковыми явились синдром интоксикации, нестерпимый и интенсивный зуд кожи, ладонно-подошвенный гиперкератоз, поредение волос, полилимфоаденопатия, белый дермографизм, лейкоцитоз, эозинофилия, гиперIgE, снижение концентрации гамма-интерферона и повышение ИЛ-4 крови. Данные признаки в дальнейшем были использованы в качестве основополагающих при построении "решающего правила" математической модели постановки диагноза.

Для доброкачественных дерматозов с помощью дискриминантного анализа нам удалось выявить 5 статистически достоверных признаков, отличающих эритродермии между собой, которые были использованы для построения "решающего правила" математической модели постановки диагноза (таблица 2).

7. Разработаны выражения линейных дискриминантных функций F1 и F2 в следующем виде:

где

X₁ - абсолютное значение эозинофилов в периферической крови,

Х₂ - концентрация гамма-интерферона сыворотки крови,

Х₃ - значение IgE сыворотки крови,

Х₄ - концентрация ИЛ-4 сыворотки крови,

Х₅ - кол-во лейкоцитов в периферической крови,

Х₆ - ладонно-подошвенный гиперкератоз,

Х₇ - поредение волос,

Х₈ - полилимфоаденопатия,

Х₉ - белый дермографизм,

Х₁₀ - синдром интоксикации,

Х₁₁ - нестерпимый и интенсивный зуд кожи.

Примечание: X₁-Х₅ являются информативными количественными признаками, а Х₆-Х₁₁ - информативными качественными признаками.

8. Разработаны выражения линейных дискриминантных функций F3, F4 и F5 в следующем виде:

где

X₁ - абсолютное значение эозинофилов в периферической крови,

Х₂ - концентрация гамма-интерферона сыворотки крови,

Х₃ - значение IgE сыворотки крови,

Х₄ - ладонно-подошвенный гиперкератоз,

Х₅ - белый дермографизм,

Реализация способа диагностики:

- Для проведения дифференциальной диагностики эритродермий в каждое уравнение необходимо подставить значение соответствующего признака, в случае X₁-X₅ - абсолютные (количественные) значения, в случае Х₆-Х₁₁ - значение, равное 1 (если признак имеется у больного) или 0 (если признак отсутствует).

Полученные значения переменных F1 и F2 сравнивают между собой и при F2>F1 результаты дифференциальной диагностики с 97,6% точностью можно трактовать в пользу ЭФТЗЛК, а при F1>F2 - в пользу доброкачественной эритродермии.

Для проведения дифференциальной диагностики эритродермий при доброкачественных дерматозах также необходимо в каждое уравнение подставить значение соответствующего признака, в случае X₁-Х₃ - абсолютные (количественные) значения, в случае Х₄ и Х₅ - значение, равное 1 (если признак имеется у больного) или 0 (если признак отсутствует). После этого, полученные значения переменных F3, F4 и F5 сравнивают между собой. При F3>F4>F5 результаты дифференциальной диагностики эритродермий можно трактовать в пользу эритродермий при атопическом дерматите, при F4>F3>F5 - в пользу псориатической эритродермий, а в случае если F5>F3>F4 - в пользу эритродермии при экземе.

Для облегчения исчисления переменных (F1, F2, F3, F4, F5) созданы формулы, функционирующие в системе электронных таблиц Microsoft Excel, где учтены коэффициенты с их знаками и возможность подстановки аргументов.

Клинико-диагностическая апробация модели дифференциальной диагностики ЭФТЗЛК

Описываемый способ был применен в клинике УрНИИДВиИ МЗ РФ для установления диагноза у 123 больных с различными видами эритродермий. В таблицах 3 и 4 приведено сопоставление правильности постановки диагноза у больных эритродермиями методом математического моделирования с клинико-лабораторной верификацией в УрНИИДВиИ. Как следует из представленных таблиц 3 и 4, совпадение результатов проведенных тестов на обучающей выборке с клинико-лабораторной верификацией диагноза у больных свидетельствует о специфичности разработанного нами способа диагностики ЭФТЗЛК. Достоверность подобного разделения больных ЭФТЗЛК и эритродермиями при доброкачественных дерматозах составила 97,6%, а при дифференцировании доброкачественных эритродермий по выделенным признакам на назологические формы составила в среднем 87,8%.

Эффективность метода

Для оценки общей эффективности заявляемого метода нами проведено сравнение длительности преддиагностического периода у больных с Т-ЗЛК (данная когорта включает ГМ в традиционной клинической форме и ЭФТЗЛК), к которым были использованы различные комплексы диагностических технологий (все исследования проведены в клинике УрНИИДВиИ МЗ РФ) в последовательные временные периоды. Данные таблицы 5 свидетельствуют о достоверном уменьшении преддиагностического периода у больных, которым в дополнение к рутинным методам был применен заявляемый способ дифференциальной диагностики, по сравнению с использованными в 1996-1999 гг. В то же время, заявляемый способ дифференциальной диагностики способствовал сокращению преддиагностического периода в среднем до 5,75±0,8 года, что достоверно не отличается от данных Кохан М.М. (2002), применявшей в диагностике Т-ЗЛК высокотехнологичные, дорогостоящие методики.

Применение способа иллюстрируется следующими клиническими примерами.

Пример 1. Больная Л., 1935 года рождения, поступила в дерматологическое отделение УрНИИДВиИ с жалобами на покраснение кожных покровов, сопровождающееся интенсивным зудом, стягиванием и шелушением кожи, усиленное выпадение волос на волосистой части головы, общую слабость, ознобы и повышение температуры тела, похудание на 7 кг за предыдущие 12 месяцев. Считает себя больной в течение 3 лет, когда без видимой причины на коже спины появились зудящие элементы, которые в течение 1-2 месяцев распространились на другие участки туловища, появилась гиперемия кожи. При значительном увеличении очагов поражения кожи и усилении интенсивности кожного зуда обратилась к дерматологу по месту жительства. Проведено стационарное лечение в дерматологическом отделении с DS: Острая экзема, вторичная эритродермия (антигистаминные и десенсибилизирующие препараты, дипроспан 1,0 В/М №1, наружная мазевая терапия ГКС мазями), выписана в состоянии клинического улучшения. В течение 2 месяцев с момента выписки из стационара состояние резко ухудшилось и в мае 2001 г. в связи с обострением вновь была госпитализирована в дерматологическое отделение с DS: Эритродермия неясного генеза (хр. экзема?, токсидермия?, Т-клеточная злокачественная лимфома кожи?). При гистологическом исследовании кожи данных за Т-ЗЛК не было выявлено, изменения кожи носили неспецифический характер. Консультирована гематологом - данных за системное заболевание крови не выявлено. На фоне проводимого лечения (антигистаминные и десенсибилизирующие препараты, наружная мазевая терапия глюкокортикостероидами) отмечено улучшение состояния (снижение интенсивности гиперемии и кожного зуда). За предыдущие 2-3 месяца отметила резкое ухудшение течения заболевания - тотальное поражение кожи, усиление кожного зуда, в связи с чем была госпитализирована в дерматологическое отделение УрНИИДВиИ для уточнения диагноза.

Анамнез жизни, аллергоанамнез, профессиональный маршрут - без особенностей. Наследственность по кожным заболеваниям и онкопатологии не отягощена. Перенесенные заболевания - скарлатина, корь, ОРВИ.

Объективно: больная среднего роста, правильного телосложения, удовлетворительного питания. В легких дыхание везикулярное, хрипов не выслушивается. Тоны сердца приглушены, ритмичные, АД 150/90 мм рт. ст., ЧСС 74 в минуту. Живот мягкий, безболезненный при пальпации, печень, селезенка не увеличены. Пальпируются паховые лимфоузлы, диаметром до 2 см, плотные, безболезненные и подвижные при исследовании. Физиологические отправления в норме.

Локальный статус: кожный процесс носит генерализованный характер, занимающий 85-90% кожных покровов. Кожа в состоянии эритродермии, кирпично-красного цвета, с выраженной инфильтрацией, с мелко и крупнопластинчатым шелушением, повышенной сухости, тургор снижен. В области предплечий линейные экскориации, геморрагические чешуйко-корочки. Выраженный гиперкератоз ладоней и подошв, глубокие геморрагические трещины с крупнопластинчатыми чешуйками. Ногтевые пластинки отполированы. Волосы ломкие, тусклые, с диффузным поредением на коже волосистой части головы. Дермографизм белый. (фиг.3).

На основании клинико-анамнестических данных, на первом этапе диагностики клинический диагноз не был установлен.

Лабораторные данные. Общий анализ крови: Нb150 г/л, эр. 4,3×10¹²/л, цв. пок. 1,04, лейк. 14,0×10⁹/л, пал. 1%, сегм. 23%, эоз. 1%, лимф. 71%, мон. 4%, СОЭ 5 мм/ч. В общем анализе мочи и биохимической гепатограмме отклонений не выявлено. Комплекс серологических реакций на сифилис отрицательный

В иммунограмме: выраженный лимфоцитоз за счет повышения содержания Т- и В-лимфоцитов. Умеренное повышение содержания моноцитов и эозинофилов. Повышение содержания сывороточных IgM и IgE (836,7 МЕ/мл). ИНФ-гамма - 4,9 (пкг/мл), ИЛ-4 - 151,0 (пкг/мл).

По данным рентгенологического исследования грудной клетки патологических изменений не выявлено, по УЗИ органов брюшной полости - диффузные изменения паренхимы поджелудочной железы, по УЗИ органов малого таза - объемных образований не выявлено.

На фоне проводимого лечения (дезинтоксикационная, антибактериальная терапия, антигистаминные препараты, глюкокортикостероиды per os 40 мг/сут, наружная мазевая терапия) отмечалось улучшение состояния (снижение интенсивности кожного зуда и количества геморрагических экскориаций).

Для проведения дифференциальной диагностики указанным способом в каждое уравнение были подставлены значения соответствующих признаков:

F₁=-36,26+4,54*0,14+0,79*4,9+0,0009*836,7-0,06*151,0+0,52*14,0-8,1*1-4,36*1+1,58*1+5,94*1+8,94*1+11,21*1

F₂=-75,27+7,31*0,14-0,55*4,9+0,0011*836,7+0,1*151,0+0,5*14,0+12*1+5,96*1+1,74*1+7,54*1+11,72*1+19,15*1

Сравнив между собой значения переменных F1 (-17,5) и F2 (4,05), при F2>F1 результаты дифференциальной диагностики означали высокую вероятность наличия у больной ЭФТЗЛК.

В целях дальнейшего уточнения диагноза (2 этап) было проведено повторное гистологическое исследование биоптата кожи, иммунофенотипирование образца кожи. При гистологическом исследовании: во всех отделах дермы обнаружен плотный диффузный эпидермотропный полиморфный инфильтрат, представленный опухолевыми лимфоидными клетками преимущественно крупного размера с хорошо выраженной цитоплазмой, ядрами разной формы и структуры. Иммуноморфологически: инфильтрат представлен Т-лимоцитами с фенотипом CD4+; высокая позитивность МКА Кi67 и умеренная CD95+.

После проведения иммуноморфологических исследований (2 этапа диагностики) с учетом клинических и иммуноморфологических данных пациентке был установлен окончательный нозологический диагноз ЭФТЗЛК, после чего была госпитализирована в областной научно-практический центр "Онкология" для проведения специфической терапии.

Пример 2. Больной М., 1955 года рождения, в октябре 2000 г. поступил в дерматологическое отделение УрНИИДВиИ с жалобами на интенсивный зуд, сухость, стягивание и шелушение кожи, покраснение кожных покровов; боли в мышцах верхних и нижних конечностей, повышение температуры до 37,0-37,2°С; общую слабость, плохой сон; боли в области сердца давящего характера, возникающие при физических и эмоциональных перегрузках и купирующиеся приемом нитроглицерина.

Считает себя больным с детского возраста, когда без видимой причины в зимний период времени появлялись шелушение и зуд кожи в области сгибательных поверхностей локтевых и коленных суставов. До 18 летнего возраста лечился амбулаторно по месту жительства с DS: Нейродермит. После службы в рядах СА и до 1997 г. отмечал непродолжительные обострения в течении болезни, преимущественно весной и осенью. Лечение осуществлялось традиционными методами в районном КВД.

В 1997 г. после закрытой черепно-мозговой травмы и лечения в неврологическом отделении впервые развилась эритродермия, которая не разрешалась несмотря на проводимую терапию ГКС (30 мг/сутки преднизолона per os) в дерматологическом отделении КВД г. Первоуральска. За период с 1997 по 2000 гг. больной неоднократно находился на стационарном лечении, где назначались антигистаминные препараты, десенсибилизирующая терапия, дипроспан 1,0 в/м, наружно - топические стероиды, в результате чего достигалось кратковременное улучшение. Предыдущее стационарное лечение без существенного улучшения по кожному процессу, выписан на дозе преднизолона 15 мг/сутки. С предварительным диагнозом эритродермии неясного генеза (атопический дерматит?, злокачественная лимфома кожи?) больной был госпитализирован в дерматологическое отделение УрНИИДВиИ.

Анамнез жизни и профессиональный маршрут - без особенностей. Аллергоанамнез - в 1998 г. эпизод развития отека Квинке на применение неустановленного лекарства. Наследственность по кожным заболеваниям и онкопатологии не отягощена. Перенесенных заболеваний в детстве не помнит. В анамнезе: 1999 г. - инфаркт миокарда, III группа инвалидности; ИБС, постинфарктный кардиосклероз, стенокардия II ф. класса.

Объективно при поступлении: общее состояние удовлетворительное. Больной правильного телосложения, среднего роста, обычного питания. В легких везикулярное дыхание, хрипов не выслушивается. Тоны сердца ритмичные, приглушены, АД 120/80 мм рт.ст., ЧСС 66 в минуту. Живот мягкий и безболезненный при пальпации, печень, селезенка не увеличены. Пальпируются паховые лимфоузлы, диаметром до 1 см, плотноэластической консистенции, безболезненные и подвижные при исследовании. Физиологические отправления в норме.

Локальный статус: кожный процесс носит универсальный характер. Кожный рисунок подчеркнут, тургор снижен. Кожные покровы в состоянии эритродермии, повышенной сухости, ярко-красного цвета, с инфильтрацией, покрыты мелкопластинчатыми чешуйками на лице и среднепластинчатыми на конечностях. Шелушение особенно выражено на верхних и нижних конечностях, где имеются многочисленные линейные экскориации и геморрагические корочки. Лихенификация кожи неравномерная: от умеренной на туловище до выраженной на конечностях. Ногтевые пластинки отполированы, физиологического цвета, обычной формы. Волосы тонкие, тусклые. Рост волос на волосистой части головы, лобке и в подмышечных впадинах сохранен. Гиперкератоза ладоней и подошв нет. Дермографизм белый, быстрый (фиг.4).

Лабораторные данные. Общий анализ крови: Нb140 г/л, эр. 4,2×10¹²/л, цв. пок. 1,0, лейк. 8,9×10⁹/л, пал. 5%, сегм. 56%, эоз. 6%, лимф. 24%, мон. 9%, СОЭ 19 мм/ч. В общем анализе мочи и биохимической гепатограмме отклонений не выявлено. Комплекс серологических реакций на сифилис отрицательный

В иммунограмме: умеренный дисбаланс Т-звена лимфоцитов. Повышение содержания сывороточного IgE (267,3 МЕ/мл). ИНФ-гамма - 5,0 (пкг/мл), ИЛ-4 - 27,0 (пкг/мл).

По данным рентгенологического исследования грудной клетки патологических изменений не выявлено, по УЗИ органов брюшной полости - диффузные изменения паренхимы поджелудочной железы.

При гистологическом исследовании изменения кожи носили неспецифический характер, не позволяющие установить окончательный диагноз. С учетом анамнестических данных и клинико-гистологической картины на первом этапе дифференциальной диагностики был определен предварительный диагноз: Т-клеточная злокачественная лимфома кожи (грибовидный микоз), эритродермическая форма? Атопический дерматит, эритродермия?

Для проведения II этапа дифференциальной диагностики был применен разработанный нами способ, где в каждое уравнение были подставлены значения соответствующих клинико-анамнестических признаков и лабораторных данных:

F₁=-36,26+4,54*0,53+0,79*5,0+0,0009*267,3-0,06*27,0+0,52*8,9-8,1*0-4,36*0+1,58*0+5,94*1+8,94*0+11,21*1

F₂=-75,27+7,31*0,53-0,55*5,0+0,0011*267,3+0,1*27,0+0,5*8,9+12*0+5,96*0+1,74*0+7,54*1+11,72*0+19,15*1

Сравнив между собой полученные значения переменных F1 (-9,512) и F2 (-37,37), при F1>F2 результаты дифференциальной диагностики с высокой долей вероятности свидетельствовали об отсутствии у больного ЭФТЗЛК.

На фоне проводимого лечения (дезинтоксикационная, антибактериальная терапия, антигистаминные препараты, гепаринотерапия п/к по схеме, преднизолон per os 15 мг/сутки с постепенным снижением, наружная мазевая терапия) отмечалось улучшение состояния: снижение интенсивности кожного зуда и инфильтрации кожи, разрешение эритродермии. Пациент был выписан в удовлетворительном состоянии, с улучшением, с диагнозом атопический дерматит, эритродермия.

Через 5 месяцев в УрНИИДВиИ при проведении повторной биопсии кожи у пациента диагноз атопического дерматита был гистологически верифицирован.

Таким образом, заявляемый способ дифференциальной диагностики эритродермий, позволяющий с высокой долей вероятности выявить у больных ЭФТЗЛК или другие формы эритродермий при доброкачественных дерматозах, является воспроизводимым инструментом в арсенале специалиста дерматолога.

Его основной целью является обеспечение при минимально достаточной полноте обследования пациента (анамнез, клинические проявления, рутинные параклинические методы) с высокой степенью достоверности предположить наличие у больного ЭФТЗЛК и/или эритродермий иного генеза, в соответствии с этим научно обосновать применение высокотехнологичных диагностических исследований, необходимых для окончательной верификации диагноза.

Таблица 1 Коэффициенты линейных дискриминантных функций для дифференциальной диагностики ЭФТЗЛК и эритродермий при доброкачественных дерматозах.
Переменные	Коэффициенты дискриминантных функций
Эритродермии при доброкачественных дерматозах	ЭФТЗЛК
Свободный коэффициент	-36,26	-75,27
X1	4,54	7,01
X2	0,79	-0,55
X3	0,0009	0,0011
X4	-0,06	0,1
X5	0,52	0,5
X6	-8,1	12,54
X7	-4,36	5,96
X8	1,58	1,74
X9	5,94	7,54
Х10	8,94	11,72
X11	11,21	19,15

Таблица 2 Коэффициенты линейных дискриминантных функций для дифференциальной диагностики эритродермий при доброкачественных дерматозах.
Переменные	Коэффициенты дискриминантных функций
АДЭ	ПЭ	ЭЭ
Свободный коэффициент	-17,87	-10,94	-13,51
X1	0,68	-0,63	0,14
X2	0,63	0,57	0,37
X3	0,003	0,001	0,002
X4	4,38	5,91	7,53
X5	10,14	6,12	6,75

Таблица 3 Сопоставление правильности постановки диагноза у больных эритродермиями методом математического моделирования с клинико-лабораторной верификацией в УрНИИДВиИ
Группы больных	№ гр-пы	Отнесены к группе I	Отнесены к группе II	% правильной диагностики	% диагностических ошибок
Обучающая выборка больных	I	47	1	97,92	2,08
II	2	73	97,3	2,7
Контрольная оценка	I	48	0	100	0
II	0	75	100	0
Примечание: Группа I - больные ЭФТЗЛК, группа II - больные эритродермиями при атопическом дерматите, экземе и псориазе.

Таблица 4 Сопоставление правильности постановки диагноза у больных доброкачественными эритродермиями методом математического моделирования с клинико-лабораторной верификацией в УрНИИДВиИ
Группы больных	№ группы	Отнесены к группе I	Отнесены к группе II	Отнесены к группе III	% правильной диагностики	% диагностических ошибок
Обучающая выборка больных эритродермиями	I	22	0	2	91,66	8,33
	II	1	25	2	89,28	10,72
III	2	2	19	82,6	17,4
Контрольная оценка	I	24	0	0	100	0
	II	0	28	0	100	0
III	0	0	23	100	0
Примечание: Группа I - больные АДЭ, группа II - больные псориатической эритродермией, группа III - больные экзематозной эритродермией.

Таблица 5 Сравнительная длительность преддиагностического периода с применением различных технологий (общая эффективность нового способа)
Анализи руемый период	Применяемые подходы к диагностике	Длительность преддиагностического периода	Источник данных
1996-1999 гг.	Рутинная комплексная диагностика Т-ЗЛК	8,4±1,0 года	Кунгуров Н.В., Кохан М.М., Сазонов С.В., Куклин И.А. Принципы и алгоритмы клинико-лабораторной диагностики злокачественных лимфом кожи. Пособие для врачей. - Екатеринбург. - 2000. - 24 С.
2000-2002 гг.	Комплексная диагностики Т-ЗЛК, дополненная морфометрией, изучением иммунного статуса, иммуноморфологией кожи	6,15±0,8 года	Кохан М.М. Т-клеточные злокачественные лимфомы кожи: клинические и иммунологические аспекты диагностики, стадийного течения и терапии. Дисс.... докт. мед. наук., 2002
2002-2004 гг.	Комплексная диагностики ЭФТЗЛК, проведенная с применением заявляемого способа	5,75±0,8* года	Описание и фактические данные о полученных результатах будут представлены в диссертационной работе
* - достоверность различий показателя р<0,05

Способ дифференциальной диагностики эритродермической формы Т-клеточной злокачественной лимфомы кожи и эритродермий при доброкачественных дерматозах, заключающийся в исследовании показателей периферической крови с последующим расчетом показателей с помощью линейного дискриминантного анализа, отличающийся тем, что в исследование включены клинико-анамнестические признаки заболевания, для расчета линейного дискриминантного анализа определяют синдром интоксикации, нестерпимый и интенсивный зуд кожи, ладонно-подошвенный гиперкератоз, поредение волос, полилимфоаденопатию, белый дермографизм, содержание лейкоцитов, эозинофилов, IgE, гамма-интерферона и интерлейкина-4 по формулам:

F₁=-36,26+4,54·X₁+0,79·Х₂+0,0009·Х₃-0,06·Х₄+0,52·Х₅-8,1·Х₆-4,36·Х₇+1,58·Х₈+5,94·Х₉+8,94·Х₁₀+11,21·Х₁₁;

F₂=-75,27+7,31·X₁-0,55·X₂+0,0011·Х₃+0,1·Х₄+0,5·X₅+12·Х₆+5,96·Х₇+1,74·X₈+7,54·X₉+11,72·Х₁₀+19,15·Х₁₁,

где X₁ - абсолютное значение эозинофилов в периодической крови, Х₂ - концентрация гамма-интерферона в сыворотке крови, Х₃ - значение IgE в сыворотке крови, Х₄ - концентрация ИЛ-4 в сыворотки крови, X₅ - количество лейкоцитов в периферической крови, Х₆ - ладонно-подошвенный гиперкератоз, Х₇ - поредение волос, Х₈ - полилимфоаденопатия, Х₉ - белый дермографизм, Х₁₀ - синдром интоксикации, Х₁₁ - нестерпимый и интенсивный зуд кожи, при этом в X₁-X₅ подставляют количественные значения, а в Х₆-Х₁₁ - значение, равное 1, если признак имеется у больного, или 0, если признак отсутствует;

по формулам:

F₃=-17,87+0,68·Х₁+0,63·Х₂+0,003·Х₃+4,38·Х₄+10,14·Х₅;

F₄=-10,94+0,63·Х₁+0,57·Х₂+0,001·Х₃+5,91·Х₄+6,12·Х₅;

F₅=-13,51+0,14·Х₁+0,37·Х₂+0,002·Х₃+7,53·Х₄+6,75·Х₅,

где X₁ - абсолютное значение эозинофилов в периферической крови, Х₂ - концентрация гамма-интерферона в сыворотке крови, Х₃ - значение IgE в сыворотке крови, Х₄ - ладонно-подошвенный гиперкератоз, X₅ - белый дермографизм, при этом в X₁-Х₃ подставляют количественные значения, в Х₄-Х₅ - значение, равное 1, если признак присутствует у больного, или 0, если признак отсутствует; полученные значения F₁, F₂, F₃, F₄ и F₅ сравнивают между собой, при F₂>F₁ диагностируют эритродермическую форму Т-клеточной злокачественной лимфомы кожи, при F₃>F₄>F₅ диагностируют эритродермию при атопическом дерматите, при F₄>F₃>F₅ - диагностируют псориатическую эритродермию, а в случае F₅>F₃>F₄ - диагностируют экзематозную эритродермию.