Водорастворимый, содержащий мелоксикам гранулят
Изобретение относится к области лекарственных средств, в частности к водорастворимому грануляту и его применению для лечения боли, воспалений, лихорадки и респираторных заболеваний у животных, содержащему мелоксикам, связующее, сахар либо подслащивающее вещество, носитель, солеобразующий компонент, который образует меглуминовую, натриевую, калиевую или аммониевую соль мелоксикама, необязательно ароматизатор, а также необязательно другие вспомогательные вещества. Изобретение также относится к способу получения указанного гранулята. Технический результат заключается в полной растворимости гранулята в воде, что обеспечивает возможность оптического контроля полностью растворенного действующего вещества. 5 н. и 11 з.п. ф-лы.
Настоящее изобретение относится к быстрорастворимым в воде, содержащим мелоксикам гранулятам, которые наряду с мелоксикамом содержат солеобразующий компонент, который образует меглуминовую, натриевую, калиевую или аммониевую соль мелоксикама, связующее, сахар или подслащивающее вещество, носитель, необязательно ароматизатор и необязательно другие вспомогательные вещества, к способам их получения, а также к их применению для лечения респираторных или воспалительных заболеваний у млекопитающих.
Предпосылки создания изобретения
Мелоксикам (1,1-диоксид 4-гидрокси-2-метил-N-(5-метил-2-тиазолил)-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксамида) представляет собой действующее вещество, которое относится к группе НСПВС (нестероидных противовоспалительных средств). Мелоксикам, а также его натриевая и меглуминовая соль (N-метил-D-глюкаминовая соль) описаны в ЕР-А 0002482. В ЕР-А 0945134 представлены зависящие от значения pH характеристики растворимости мелоксикама и его солей, а именно: натриевой соли, аммониевой соли и меглуминовой соли, в водном растворе. Согласно приведенным в этой публикации данным мелоксикам является действующим веществом, труднорастворимым в воде. Соли мелоксикама, прежде всего меглуминовая соль, обладают, как показано в таблице 1 в ЕР 0945134, более высокой растворимостью, возрастающей по мере увеличения значения pH от 4 до 10.
Известно, что вводить лекарственные средства заболевшим животным, прежде всего при повышенной температуре, можно особенно просто и успешно с помощью питьевой воды. Другая возможность, также облегчающая попадание лекарственного средства в организм животного, - его введение в составе корма или добавки к корму. Из ЕР 0945134 известно, что простое прессование мелоксикама и меглумина невозможно.
Исходя из вышеизложенного в основу настоящего изобретения была положена задача - разработать содержащий мелоксикам гранулят, который можно было бы вводить в организм животных с питьем или кормом путем примешивания к нему.
Описание изобретения
Согласно изобретению неожиданно удалось получить содержащие мелоксикам грануляты, которые можно формировать простым путем методом псевдоожиженного слоя и которые после быстрого растворения в воде через по меньшей мере 48 часов образуют стабильный раствор питьевой воды. Одновременно было установлено, что эти грануляты в равной мере можно вводить в организм животных в виде задаваемого им корма, соответственно добавки к корму.
Объектом изобретения в соответствии с этим являются водорастворимые грануляты, содержащие мелоксикам, солеобразующий компонент, который образует меглуминовую, натриевую, калиевую или аммониевую соль мелоксикама, связующие, сахар либо подслащивающее вещество, носитель, необязательно ароматизатор, а также необязательно другие вспомогательные вещества.
Предлагаемые в изобретении содержащие мелоксикам грануляты обладают целым рядом преимуществ, выгодно отличающих их от существующих готовых лекарственных форм.
Как было установлено, у животных, получающих содержащее мелоксикам пойло, наблюдается повышенное потребление питьевой воды. Любое разбавление растворенного гранулята позволяет варьировать требуемую точную дозировку действующего вещества - мелоксикама. Благодаря хорошей водорастворимости предлагаемых в изобретении содержащих мелоксикам гранулятов удается исключительно быстро достичь проявления их действия в организме заболевшего животного. Приятный вкус содержащих мелоксикам гранулятов позволяет вводить их в организм в виде задаваемого животным корма, соответственно в виде добавки к корму.
Кроме того, предлагаемые в изобретении грануляты обладают исключительно высокой сыпучестью (подвижностью), однородностью содержания мелоксикама, практически полным отсутствием пыли и узким разбросом гранулометрического состава в пределах от 125 до 500 мкм.
Полная растворимость гранулята в воде обеспечивает возможность оптического контроля полностью растворенного действующего вещества, которое только в таком виде пригодно для применения в терапевтических целях в качестве питьевой воды.
В одном из также предпочтительных вариантов осуществления изобретения солеобразующим компонентом служит меглумин.
В другом также предпочтительном варианте осуществления изобретения связующее может быть выбрано из группы, включающей гидроксипропилметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, желатин, крахмал и полиэтиленгликолевый эфир, предпочтительно гидроксипропилметилцеллюлозу, поливинилпирролидон и полиэтиленгликолевый эфир, особенно предпочтительно гидроксипропилметилцеллюлозу и поливинилпирролидон.
Еще в одном из предпочтительных вариантов осуществления изобретения сахар или подслащивающее вещество может быть выбрано из группы, включающей сахарин в виде Na-соли, аспартам и Sunett®, предпочтительно сахарин в виде Na-соли и аспартам.
Особенно предпочтительными являются предлагаемые в изобретении содержащие мелоксикам грануляты, ароматизатор в которых выбран из группы, включающей ваниль, медовый ароматизатор, яблочный ароматизатор и Contramarum, предпочтительно медовый ароматизатор и яблочный ароматизатор.
К особенно предпочтительным относятся далее содержащие мелоксикам грануляты, носитель в которых выбран из группы, включающей лактозу, глюкозу, маннит, ксилит, сахарозу и сорбит, предпочтительно глюкозу, лактозу и сорбит, наиболее предпочтительно глюкозу и лактозу, прежде всего глюкозу.
К наиболее предпочтительным относятся такие содержащие мелоксикам грануляты, на долю мелоксикама в которых приходится от 0,05 до 4%, предпочтительно от 0,1 до 2%, более предпочтительно от 0,3 до 1,5%, особенно предпочтительно от 0,4 до 1%, прежде всего 0,6%.
Предпочтительными далее являются прежде всего содержащие мелоксикам грануляты, молярные соотношения между меглумином и мелоксикамом в которых составляют от порядка 9:8 до 12:8, предпочтительно 10:8.
Еще одним объектом изобретения являются способы получения предлагаемых в нем содержащих мелоксикам гранулятов, заключающиеся в том, что последовательно осуществляют следующие стадии а)-в):
а) получают водную гранулируемую жидкость, содержащую связующее, необязательно сахар либо подслащивающее вещество, мелоксикам, меглумин и/или ароматизатор,
б) гранулируемую жидкость наносят на носитель методом ее распыления сверху в псевдоожиженном слое при поддержании температуры приточного воздуха на постоянном уровне в интервале от 50 до 80°С, предпочтительно при температуре 65°С,
в) в завершение водную гранулируемую жидкость, содержащую связующее, сахар либо подслащивающее вещество и/или ароматизатор, наносят в качестве покрытия методом ее распыления сверху в псевдоожиженном слое.
Согласно изобретению предпочтителен способ, с помощью которого гранулируемую жидкость получают перемешиванием и нагреванием компонентов до 70-100°С, предпочтительно до температуры порядка 90°С.
Одной из отличительных особенностей предлагаемых в изобретении содержащих мелоксикам гранулятов является их способность долговременно сохранять при комнатной температуре в оригинальной упаковке стабильность в течение 24 месяцев или более.
Наиболее предпочтительный предлагаемый в изобретении содержащий мелоксикам гранулят содержит наряду с мелоксикамом меглумин, гидроксипропилметилцеллюлозу, повидон и моногидрат глюкозы.
Еще одним объектом настоящего изобретения является применение предлагаемого в нем содержащего мелоксикам гранулята для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения боли, воспалений, лихорадки, острого мастита, диареи, хромоты, нарушений функции двигательного аппарата и респираторных заболеваний у животных, предпочтительно острого мастита, диареи, хромоты, нарушений функций двигательного аппарата и респираторных заболеваний, наиболее предпочтительно для лечения нарушений двигательного аппарата или респираторных заболеваний. Такое лечение может проводиться в сочетании с терапией антибиотиками.
Предлагаемая в изобретении композиция пригодна для лечения животных, предпочтительно млекопитающих, прежде всего домашних животных или сельскохозяйственных животных, например свиней, лошадей, крупного рогатого скота, собак или кошек, предпочтительно свиней или лошадей.
Предпочтительно предлагаемый в изобретении содержащий мелоксикам гранулят применять в дозировке от 0,2 до 1,0 мг действующего вещества/кг веса тела, более предпочтительно от 0,4 до 0,8 мг/кг, особенно предпочтительно от 0,5 до 0,7 мг/кг, прежде всего в дозировке 0,6 мг/кг.
Равным образом предпочтительно применять предлагаемый в изобретении содержащий мелоксикам гранулят для получения лекарственного средства, которое можно вводить в организм животных как в составе питья, так и в составе задаваемого им корма.
Предлагаемая в изобретении композиция может содержать в качестве соли мелоксикама его меглуминовую, натриевую, калиевую или аммониевую соль, предпочтительна меглуминовая соль мелоксикама.
На долю меглумина в содержащем мелоксикам грануляте приходится от 0,035 до 2,8%, предпочтительно от 0,07 до 1,4%, более предпочтительно от 0,21 до 1,05%, особенно предпочтительно от 0,28 до 0,7%, прежде всего порядка 0,42%. В случае использования натриевой, калиевой или аммониевой соли их соответствующую концентрацию можно рассчитать несложным путем.
Концентрация связующих может составлять от 20 до 80 мг/г, предпочтительно от 30 до 70 мг/г, более предпочтительно от 40 до 60 мг/г, особенно предпочтительно 50 мг/г гранулята.
Концентрация сахара может составлять от 50 до 150 мг/г, предпочтительно от 75 до 125 мг/г, особенно предпочтительно порядка 100 мг/г гранулята.
Концентрация подслащивающего вещества может составлять от 1 до 10 мг/г, предпочтительно от 2 до 5 мг/г, особенно предпочтительно порядка 3 мг/г гранулята.
Концентрация носителя может составлять от 800 до 985 мг/г, предпочтительно от 900 до 960 мг/г, особенно предпочтительно порядка 930 мг/г гранулята.
Концентрация ароматизатора может составлять от 0,1 до 10 мг/г, предпочтительно от 0,2 до 1,0 мг/г, особенно предпочтительно порядка 0,5 мг/г гранулята.
В качестве упаковочного материала для предлагаемой в изобретении композиции пригодны различные имеющиеся в продаже материалы для гранулированных продуктов. К ним относятся, например, пластиковые емкости, в частности из ПЭВП (полиэтилена высокой плотности), алюминиевые пакеты или бумажные мешки с алюминиевым покрытием.
Как указывалось выше, содержащий мелоксикам гранулят получают методом распыления гранулируемой жидкости сверху в псевдоожиженном слое. С этой целью сначала из примерно 50-70 г/кг связующего, например поливинилпирролидона ПВП 25000, гидроксипропилметилцеллюлозы или макрогола 6000, предпочтительно гидроксипропилметилцеллюлозы, и/или примерно 1-5 г/кг подслащивающего вещества, например Sunett® или сахарина в виде Na-соли, предпочтительно Sunett®, и/или примерно 0,5-2,5 г ароматизатора, например ванильного ароматизатора, медового ароматизатора, ароматизатора Aroma 203180 или ароматизатора Contramarum, предпочтительно медового ароматизатора, примерно 10-15 г мелоксикама (измельченного) и примерно 7-11 г меглумина при перемешивании и нагревании до температуры в интервале от 70 до 100°С приготавливают водный раствор гранулируемой жидкости. Затем гранулируемую жидкость в противотоке (метод распыления сверху) наносят на носитель, например лактозу, глюкозу или сорбит, предпочтительно глюкозу. Эту операцию проводят, например, с помощью предназначенной для распыления двух компонентов форсунки при постоянном давлении воздуха при температуре в интервале от 50 до 80°С, предпочтительно при температуре порядка 65°С. После этого можно осуществлять процесс нанесения покрытия с использованием второй водной гранулируемой жидкости. Для получения предназначенного для такой операции раствора исходный раствор предполагается полностью растворить в воде. Затем путем примешивания воды концентрацию исходного раствора можно довести до требуемого для применения уровня.
Для повышения надежности при применении гранулятов на практике можно использовать для них цветную маркировку с помощью водорастворимой краски.
Ниже предлагаемые в изобретении содержащие мелоксикам грануляты более подробно поясняются на следующих примерах. Для специалиста очевидно, что эти примеры служат лишь иллюстрацией изобретения, не ограничивая его объем.
Пример 1
Гранулят с 0,6%-ным содержанием мелоксикама
Состав в г из расчета на 100 г:
| мелоксикам | 0,6 |
| меглумин | 0,42 |
| гидроксипропилметилцеллюлоза | 3,00 |
| повидон | 2,00 |
| глюкозы моногидрат | 93,98 |
Пример 2
Гранулят с 1,2%-ным содержанием мелоксикама
Состав в г из расчета на 100 г:
| мелоксикам | 1,2 |
| меглумин | 0,84 |
| гидроксипропилметилцеллюлоза | 3,00 |
| колидон 25 | 2,0 |
| глюкозы моногидрат | 92,96 |
Пример 3
Гранулят с 0,6%-ным содержанием мелоксикама
Состав в г из расчета на 100 г:
| мелоксикам | 0,6 |
| меглумин | 0,42 |
| фармакоат 606 | 4,0 |
| макрогол 6000 | 1,0 |
| ацесульфам К | 0,3 |
| лактоза | 93,68 |
Пример 4
Гранулят с 0,6%-ным содержанием мелоксикама
Состав в г из расчета на 100 г:
| мелоксикам | 0,6 |
| меглумин | 0,42 |
| фармакоат 606 | 4,75 |
| макрогол 6000 | 0,25 |
| ацесульфам К | 0,3 |
| ваниль, жидкий ароматизатор | 0,05 |
| лактоза | 93,63 |
Сыпучие содержащие мелоксикам грануляты светложелтого цвета из примеров 1-4 можно получать следующим образом.
Гранулят в течение 3 месяцев хранили при 25°С и 60%-ной относительной влажности воздуха. По истечении указанного срока в отношении содержания действующего вещества, содержания воды (определение по Карлу Фишеру), определенного визуально растворения, значения pH в деминерализованной воде и определенной визуально смачиваемости не наблюдалось никаких заметных изменений.
Для визуального определения растворимости 5 г гранулята растворяли при комнатной температуре в 100 мл деминерализованной воды. Через примерно 1 минуту образовывался прозрачный раствор желтоватого цвета.
1. Водорастворимый гранулят для лечения боли, воспалений, лихорадки и респираторных заболеваний у животных, содержащий мелоксикам, связующее, сахар либо подслащивающее вещество, носитель, солеобразующий компонент, который образует меглуминовую, натриевую, калиевую или аммониевую соль мелоксикама, необязательно ароматизатор, а также необязательно другие вспомогательные вещества.
2. Гранулят по п.1, отличающийся тем, что солеобразующим компонентом служит меглумин.
3. Гранулят по п.1 или 2, отличающийся тем, что связующее выбрано из группы, включающей гидроксипропилметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, желатин, крахмал и полиэтиленгликолевый эфир.
4. Гранулят по п.1 или 2, отличающийся тем, что подслащивающее вещество выбрано из группы, включающей сахарин в виде Na-соли, аспартам и Sunett®.
5. Гранулят по п.1 или 2, отличающийся тем, что ароматизатор выбран из группы, включающей ваниль, медовый ароматизатор, яблочный ароматизатор и ароматизатор Contramarum.
6. Гранулят по п.1 или 2, отличающийся тем, что носитель выбран из группы, включающей лактозу, глюкозу, маннит, ксилит, сахарозу и сорбит.
7. Гранулят по п.1 или 2, отличающийся тем, что на долю мелоксикама приходится от 0,05 до 4%.
8. Гранулят по п.1 или 2, отличающийся тем, что содержит меглумин и мелоксикам в молярном соотношении от 9:8 до 12:8.
9. Гранулят по п.1 или 2, отличающийся тем, что содержит меглумин и мелоксикам в молярном соотношении 10:8.
10. Гранулят по одному из п.1 или 2, отличающийся тем, что при комнатной температуре и в оригинальной упаковке он способен долговременно сохранять стабильность в течение 24 мес или более.
11. Гранулят по одному из п.1 или 2, содержащий мелоксикам, меглумин, гидроксипропилметилцеллюлозу, поливинилпирролидон и моногидрат глюкозы.
12. Способ получения гранулята по одному из пп.1-11, отличающийся тем, что последовательно осуществляют следующие стадии а)-в):
а) получают водную гранулируемую жидкость, содержащую связующее, сахар либо подслащивающее вещество, мелоксикам, меглумин и, необязательно, ароматизатор,
б) гранулируемую жидкость наносят на носитель методом ее распыления сверху в псевдоожиженном слое при поддержании температуры приточного воздуха на постоянном уровне в интервале от 50 до 80°С,
в) в завершение водную гранулируемую жидкость, содержащую связующее, сахар либо подслащивающее вещество и, необязательно, ароматизатор, наносят в качестве покрытия методом ее распыления сверху в псевдоожиженном слое.
13. Способ по п.12, отличающийся тем, что гранулируемую жидкость получают путем перемешивания и нагревания компонентов до температуры в интервале от 70 до 100°С.
14. Применение содержащего мелоксикам гранулята по одному из пп.1-10 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения боли, воспалений, лихорадки и респираторных заболеваний у животных.
15. Применение содержащего мелоксикам гранулята по п.11 в дозировке, составляющей от 0,2 до 1,0 мг действующего вещества на кг веса тела.
16. Применение содержащего мелоксикам гранулята по п.10 или 11 для получения лекарственного средства, которое можно вводить животным как в составе питья, так и в составе задаваемого им корма.
